ORM1 Effect on Sphingolipid Metabolism in Dry Eye via SPTLC1
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摘要:
目的 研究人源血清类粘蛋白1（orosomucoid 1，ORM1）通过丝氨酸棕榈酰转移酶长链碱基亚基 1（serine palmitoyltransferase long chain base subunit 1，SPTLC1）对干眼症鞘脂代谢的影响，为干眼症的发病机制提供新的研究方向。 方法 通过皮下注射氢溴酸东莨菪碱构建干眼症模型，通过晶状体注射腺相关病毒过表达ORM1。行泪液分泌量检测，杯状细胞检测，角膜荧光素染色，泪膜破裂时间检测，HE检测评估角膜结膜损伤，泪液质量，以及组织病理变化。通过生化试剂盒检测神经酰胺和鞘磷脂含量，通过qPCR和WB检测ORM1和SPTLC1的表达。 结果 （1） ORM1 可增加干眼症模型的泪液分泌（P < 0.0001 ）；（2）ORM1 可增加干眼症模型的眼表泪膜稳定性（P < 0.001）；（3）ORM1 可改善干眼症模型的角膜上皮损伤（P <0.0001 ）；（4）ORM1 可增加干眼症模型的角膜组织中杯状细胞数量（P < 0.001）；（5）过表达ORM1后，角膜组织上皮层变厚，基底层细胞排列较为紧密，细胞层数变多，空泡减少；（6）ORM1 可抑制干眼症模型的炎症基因表达（P < 0.01）；（7）ORM1 可促进总神经酰胺和鞘磷脂含量（P < 0.01）；（8）ORM1 可促进SPTLC1的mRNA和蛋白表达（P < 0.001）。结论 ORM1可通过调控SPTLC1参与调控干眼症鞘脂代谢，为探讨干眼症的发生发展机制和寻找有效且安全的治疗方案提供新的视角。 Abstract:Objective To study the effect of ORM1 on sphingolipid metabolism in dry eye via SPTLC1 so as to provide a new research direction for the pathogenesis of dry eye. Methods By the subcutaneous injection of scopolamine hydrobromide （SCOP）, a dry eye model was constructed, and adeno-associated virus overexpressing ORM1 was injected through the lens. Tear secretion assay, goblet number, corneal fluorescein staining, lacrimal gland rupture time, and HE assay were performed to assess the corneal conjunctival damage, tear quality, and histopathological changes. Ceramide and sphingomyelin content were detected by biochemical kits, and the expression of ORM1 and SPTLC1 was detected by qPCR and WB. Results （1） ORM1 increased tear secretion in the dry eye model （P < 0.0001 ）; （2） ORM1 increased the stability of the lacrimal gland on the ocular surface in the dry eye model （P <0.0001 ）; （3） ORM1 improved the corneal epithelial damage in the dry eye model （P <0.0001 ）; （4） ORM1 increased the number of goblet in the corneal tissue in the dry eye model （P <0.0001 ）; （5） After the overexpression of ORM1, the epithelium of the corneal tissue became thicker and the cells of the basal lamina were more closely arranged. cell layers became more numerous and vacuoles were reduced; （6） ORM1 inhibited the inflammatory gene expression in a dry eye model （P < 0.01）; （7） ORM1 promoted the total ceramide and sphingomyelin content （P < 0.01）; （8） ORM1 promoted the rise of mRNA and protein expression of SPTLC1 （P < 0.001）.Conclusion ORM1 can participate in the regulation of sphingolipid metabolism in dry eye disease through the regulation of SPTLC1, which provides new perspectives for exploring the mechanism of the development of dry eye disease and searching for effective and safe therapeutic options. -
Key words:
- ORM1 /
- SPTLC1 /
- Sphingolipid metabolism /
- Dry eye disease
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有学者早在上个世纪末就提出了纤维桩（fiber post，FP）的概念[1]，把流动的环氧树脂基质注入到大量的纤维束中，形成一个纤维整体，缺损较大的残根残冠通常使用纤维桩来进行修复，纤维桩起到了余留牙体与复合树脂核（composite resin core，CRC）之间的桥梁作用，使得残根残冠发挥最大的利用价值。然而纤维桩也并不是那么完美，临床上存在一定数量的失败病例，统计常见的失败病例为纤维桩在牙体中松动或者脱落，原因为粘接失败所致[2-3]。目前对于临床上，经常使用于纤维桩表面处理的方法及其应用效果尚存在很多争议，也尚未形成统一标准，因此通过探讨各种纤维桩表面处理方法来增强纤维桩与树脂水门汀之间的粘结力问题具有重要的临床指导意义。
1. 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 离体牙的选择
选择近半年内因正畸需要拔除的完整下颌单根管前磨牙50颗。将所有离体牙浸泡在0.9%生理盐水中储存。纳入标准：牙体无楔缺，无龋坏，无隐裂纹，无牙内吸收，牙根长度差异在1 mm以内。
1.1.2 材料和仪器
（1）直径1.5 mm的玻璃纤维桩（康特威尔登特齿科有限公司，美国）；（2）DUO-LINK双固化复合树脂粘接材料（美国BISCO公司）；（3）硅烷偶联剂（义获嘉伟瓦登特公司，列支敦士登）；3%氢氟酸（美国BISCO公司）；3%过氧化氢溶液（昆明利健消毒制品有限公司，中国）；0.9%生理盐水（四川科伦药业股份有限公司）；（4）平行研磨仪（深圳瑞斯特仪器仪表有限公司，中国）石膏切割机（平阳瑞丰材料科技有限公司，中国）超声清洗仪（CP-104意大利）；万能试验机（长春试验仪器有限公司，中国）；扫描电子显微镜（蔡司，德国）；体视显微镜（蔡司，德国）；电热恒温水浴箱（邦西仪器科技有限公司，上海）。
1.2 方法
1.2.1 纤维桩的表面处理
将准备好的50根纤维桩分为5组，每组10根，使用超声清洁机对纤维桩进行清洗10 min，取出吹干，进行表面处理：A组（空白组）不做任何处理；B组（硅烷偶联剂处理组）硅烷偶联剂浸泡纤维桩下段4 mm 1 min，取出吹干后备用；C组（选择性酸蚀处理组）3%氢氟酸浸泡纤维桩下段4 mm 10 s，超声清洗用30 s，吹干；D组（过氧化氢溶液处理组）3%过氧化氢溶液浸泡纤维桩下段4 mm 10 min，超声清洗30 s，吹干；E组（喷砂处理组）笔式喷砂机在0.28 MPa压力下，以100目氧化铝砂粒垂直与纤维桩下段4 mm表面进行喷砂处理，喷砂头距离纤维桩30 mm，持续时间为15 s，处理后的纤维桩超声清洗30 s，吹干。
1.2.2 试件制作
将收集的离体牙用切割机垂直于牙体长轴，以颊舌侧釉牙骨质界最低点的连线为截断平面截去牙冠（图1），用水平研磨仪以平行截断平面下4 mm再次截断牙体组织（图2），保证截取的牙体组织上下两面保持平行，慢速手机1.5 mm的桩道成型钻以根管口为中心制备桩道，成型钻垂直于截断平面，桩道形成直径为1.5 mm、高4 mm的圆柱体（图3、4）。将处理好的纤维桩分别粘接于牙体组织内，完成带有纤维桩的牙体组织试件（图5）。试件浸泡于37℃恒温生理盐水中24 h。
1.2.3 力学测试
将试件取出，吹干试件表面的水分，夹具上部夹持纤维桩根外段，夹具下部固定牙体组织，试件固定在万能试验机上，选择符合的拉伸头，以0.5 mm/min的速度对试件进行拉伸（图6），并且保持拉力方向与纤维桩长轴平行，直到纤维桩从牙体组织中完全拉出停止施力。选取在应力与时间曲线图上急剧减弱的数值为最大破坏载荷F，粘结面积公式S = Πdh（图7），粘接强度P=最大应力值F/粘结面积S。
1.2.4 电子显微镜观察
20倍体式显微镜下观察拉出后的纤维桩表面，将粘接界面分为以下3种方式：I型为粘接剂与纤维桩分离，纤维桩表面无粘接剂覆盖；Ⅱ型为粘接剂与根管壁分离，纤维桩表面为粘接剂覆盖；Ⅲ型为混合型粘接破坏，纤维桩表面部分有粘接剂覆盖，部分无粘接剂覆盖。
1.3 统计学处理
统计学分析采用SPSS 22.0统计分析软件，本次试验所获得的数据组间的比较采用单因素方差分析（one-way anova），用
$\bar x \pm s $ 公式表示，以显著性（P值）作为判断标准，原假设为实验方法的变量之间不存在显著差异，当P > 0.05时，原假设成立，即变量之间不存在显著差异，当P < 0.05时，原假设不成立，即变量之间存在显著性差异，具有统计学意义，差异有统计学意义的组再进行LSD法两两比较，粘接界面的破坏频数用卡方法进行检验，以显著性（α值）作为判断标准。2. 结果
2.1 扫描电镜观察纤维桩结果
扫描电镜观察：不同的处理方法可导致纤维桩表面的相貌形态不同。图8～12，A组：纤维桩表面呈凹凸性，但表面几乎为树脂基质包绕，而纤维束暴露数量极少；B组：硅烷偶联剂处理后的纤维桩，表面粗糙度有所增加，暴露的纤维数目也增加，但与空白组比较，裸露的纤维束差别不明显；C组、D组、E组经过处理以后，可发现纤维桩表面形态发生了改变，表面的树脂基质发生了不同程度的溶解，纤维束的数目暴露明显增加，其中D组的纤维数目暴露最多，甚至在有些纤维之间形成了较深的间隙，E组暴露的纤维数目较C组略多。通过扫描电镜下观察，以上几种处理方法都没有使纤维束受到破坏。
2.2 力学测试结果
实验结果见表1，各试件纤维桩拉出时的粘接强度数值；5组纤维桩的粘接强度平均值经统计学分析见表2，显示过氧化氢溶液组>喷砂组>选择性酸蚀处理组>硅烷偶联剂处理组>空白组；各组样本中最大值与最小值进行比较，见表3，D组、E组内的样本最大值及最小值均比A组大，且是五组实验样本中最大的。
表 1 各试件粘接强度数值（MPa）Table 1. Bonding strength of each group （MPa）组别 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 A组 10.52 8.9 12.3 10.75 9.74 11.37 10.77 13.16 9.31 8.96 B组 12.58 13.42 9.46 10.37 10.26 8.94 12.31 11.68 10.47 9.36 C组 15.48 16.37 12.98 17.68 18.31 14.64 16.26 15.39 14.96 13.96 D组 19.84 22.67 19.79 18.39 22.05 20.38 17.69 19.47 22.48 17.72 E组 17.36 14.39 18.46 16.79 19.38 21.05 20.43 19.68 15.95 18.52 表 2 各试件粘接强度平均值[MPa，（$\bar x \pm s $ ）]Table 2. Average bond strength of each group [MPa，（$\bar x \pm s $ ）]组别 样本 数值 A组 10 10.58 ± 1.41 B组 10 10.89 ± 1.52 C组 10 15.60 ± 1.62 D组 10 20.04 ± 1.86 E组 10 18.20 ± 2.08 表 3 各试件粘接强度最大值与最小值（MPa）Table 3. Maximum and minimum values of bonding strength of each group （MPa）组别 样本 最大值 最小值 A组 10 13.16 8.9 B组 10 13.42 8.94 C组 10 18.31 12.98 D组 10 22.67 17.69 E组 10 21.05 14.39 2.3 粘接界面破坏模式结果
各试件粘接界面破坏模式结果见表4、图13，结果显示：多为粘接剂界面与纤维桩界面粘接界面破坏，50个试件中占了33个，占66%。经卡方检验结果示见表5，卡方值为25.938，α = 0.001 < 0.05，结果表明，不同的处理方法在粘接破坏界面上有差异显著性，其中过氧化氢溶液组和喷砂组以Ⅲ型破坏占主导地位，分别占60%和50%，对照组、硅烷偶联剂组和选择性酸蚀处理组是Ⅰ型破坏占主导地位，分别占100%、100%、70%。
表 4 试件粘接界面破坏模式Table 4. Damage modes of bonding interface of specimens组别 A组 B组 C组 D组 E组 Ⅰ 10 10 7 2 3 Ⅱ 0 0 0 2 2 Ⅲ 0 0 3 6 5 表 5 试件粘接界面破坏模式卡方检验Table 5. Chi-square test of damage mode of bonding interface of specimens方法 值 自由度 渐进显著性 皮尔逊卡方 25.938a 8 0.001 似然比（L） 32.595 8 0 线性关联 17.904 1 0 
图 13 试件粘接界面破坏模式柱状图注：I型：粘接剂与纤维桩分离，纤维桩表面无粘接剂覆盖；Ⅱ型：粘接剂与根管壁分离，纤维桩表面为粘接剂覆盖；Ⅲ型：混合型粘接破坏，纤维桩表面部分有粘接剂覆盖，部分无粘接剂覆盖。Figure 13. Histogram of damage modes of adhesive interface of group3. 讨论
纤维桩是由无数的同一方向拉伸的纤维束而组成，这些纤维主要起到加强纤维桩的抗折性能，纤维周围由环氧树脂基质包绕，起到保护纤维束且赋予一定的弹性。环氧树脂基质是一种密度较高的惰性高分子化学材料，而临床中常用的粘接剂树脂水门汀中含有大量的甲基丙烯酸酯类成分，这两者之间不能形成有效的化学结合[4]。方法之一就是对纤维桩表面进行处理后，使得纤维桩与粘接剂的粘接界面得到有效的化学结合。目前研究中，常见的对纤维桩表面进行处理的方法有喷砂粗化处理，化学酸蚀处理，低温等离子系统处理，硅酸盐涂层系统，硅烷化处理[5-6]。本实验通过阅读大量文献，选择了4种比较容易可行且临床中易获取的纤维桩处理方法。在力学测试方法中，实验选择了微拉伸测试法。微拉伸粘接强度测试法（microtensile bond strength，MTBS）[7]具有较多的优点，可减少被粘体内聚破坏的发生概率。本实验研究重点是纤维桩粘接面与树脂水门汀粘接面的之间的关系，选用微拉伸粘接强度测试法可以降低粘接剂内聚破坏而发生的纤维桩脱落。通过实验结果之间的比较，得出原因分析如下：B组与A组之间无统计学差异，分析硅烷偶联剂是与纤维束内的氧化硅分子发生化学结合，以及与粘接剂中的氢氧根结合，来发挥其作用的，但纤维桩表面包绕的环氧树脂基质内不含硅酸盐分子，硅烷偶联剂与环氧树脂基质之间得不到有效的化学结合[8]，不作任何处理的纤维桩，只单纯涂布硅烷偶联剂来处理，纤维桩粘接强度得不到保障。C组比A组的粘结强度高，但不是很显著的提高，虽然电镜中观察纤维没有发生破碎或变细的现象。这与Camillo等[7-8]结果有些不同，Camillo等学者的实验内容为3%、10%、30%的氢氟酸处理纤维桩表面10 s，但是电镜下观察发现纤维束出现断裂现象。本实验结果分析C组粘接强度未得到明显提高，分析使用氢氟酸的浓度低所造成的原因。D组获得最高的粘接强度，且扫描电镜观察，过氧化氢溶液处理没有对纤维造成破坏。过氧化氢溶液处理后的纤维桩表面出现孔隙，粘接剂通过渗入到孔隙中，增加了粘接面积和微机械固位力，同时，树脂水门汀渗入间隙后相互嵌合，增加了树脂牙本质交互渗透区（resin dentin interdiffusion zone，RDIZ），产生了很大的摩擦力，加之涂布硅烷偶联剂后，使得玻璃纤维中的二氧化硅成分与复合树脂材料中的甲基丙烯酸树脂产生化学结合作用，因而纤维桩的粘接力得到了显著提高。E组喷砂组实验中，也出现2个试件纤维桩拉断的现象。Balbosh等做了以下研究，实验组为喷砂后的纤维桩进行粘接，对照组为空白对照，在力学测试下显示，实验组的粘接强度明显高于对照组。
A组、B组和C组之间大部分为粘接剂界面与纤维桩界面破坏，E组和D组以混合破坏占主导地位。结果表明，E组、D组破坏模式从纤维桩-粘结剂界面转移到了粘接剂-牙本质界面或二者混合。证明了经过过氧化氢溶液处理和喷砂处理的纤维桩，粘接强度确实得到了显著的提高，值得临床推广。
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图 1 ORM1 过表达促进干眼症模型的泪液分泌量
A： qPCR检测ORM1的mRNA表达；B：Western blot 检测ORM1的蛋白表达；C：各组酚红棉线长度；D：泪液分泌量；**P < 0.01，****P < 0.0001，####P < 0.0001。
Figure 1. ORM1 overexpression promotes tear production in a dry eye model
图 3 ORM1 过表达能够降低小鼠角膜荧光素染色评分
A：角膜荧光素染色；B：角膜荧光素染色得分；****P < 0.0001。
Figure 3. ORM1 overexpression reduces mouse corneal fluorescein staining score
图 4 ORM1 过表达能够增多小鼠角膜组织中杯状细胞数量
A：通过PAS染色评估结膜杯状细胞数量 （×40）；B：角膜杯状细胞数量；***P < 0.001，***P < 0.0001。
Figure 4. ORM1 overexpression increases the number of cup cells in mouse corneal tissue
图 5 ORM1 过表达能够改善小鼠病理变化
Figure 5. ORM1 overexpression improves pathological changes in mice
图 6 通过qPCR检测角膜组织中炎症基因IL-1β，IL-6，TNF-α 和IFN- γ的表达
A：IL-1β的表达; B: IL-6的表达; C: TNF-α的表达; D: IFN- γ的表达；**P < 0.01，****P < 0.0001。
Figure 6. Expression of inflammatory genes IL-1β，IL-6，TNF-α and IFN- γ in corneal tissues detected by qPCR
图 7 ORM1 过表达促进总神经酰胺和鞘磷脂含量
A: 总神经酰胺含量;B:鞘磷脂含量; **P < 0.01，*** P < 0.001，****P < 0.0001。
Figure 7. ORM1 overexpression promotes total ceramide and sphingomyelin content
图 8 ORM1 过表达调控SPTLC1表达
A：通过string预测与ORM1互作的蛋白；B：通过Human protein atlas 对SPTLC1在眼单细胞的表达进行预测；C：通过Human protein atlas 对SPTLC3在眼单细胞的表达进行预测；D：qPCR检测小鼠的角膜组织中的SPTLC1的mRNA表达；E：小鼠的角膜组织中的SPTLC1的蛋白表达；F：各组小鼠角膜组织中SPLC1蛋白的相对表达量；*P < 0.05， ** P < 0.01，***P < 0.001，**** P < 0.0001。
Figure 8. ORM1 overexpression regulates SPTLC1 expression
表 1 荧光定量PCR扩增引物列表
Table 1. Nucleotide sequences of the primers used for real-time quantitative PCR
引物名称 引物序列 长度（bp） IL-1β forward 5′-GGGGCGTCCTTCATATGTGT-3′ 347 IL-1β reverse 5′-GGCAGCTCCTGTCTTGTAGG-3′ IL-6 forward 5′-GAGGTGAGTGCTTCCCCATC-3′ 477 IL-6 reverse 5′-TTGCATCTGGCTTTGTTCGC-3′ TNF-α forward 5′-ACTGATGAGAGGGAGGCCAT -3′ 179 TNF-α reverse 5′-CCGTGGGTTGGACAGATGAA-3′ IFN- γ forward 5′-ATCAAGCTGCCTCCCGTATG-3′ 942 IFN- γ reverse 5′-CTGTCTGCAGTGGGGAAACA-3′ ORM1 forward 5′-GGACACCTGTGGGCTATGTC-3′ 281 ORM1 reverse 5′-TGACCGCACCTATCCTGGAA-3′ SPTLC1 forward 5′-CAGTGCTGCACAGAAACCTC-3′ 603 SPTLC1 reverse 5′-TTGTCTTGCTCTTCTCCCTCAC-3′ β-actin forward 5′-CCTAAGGCCAACCGTGAAAAG -3′ 100 β-actin reverse 5′-AGGCATACAGGGACAGCACAG-3′ 
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表 2 Western blot中所用一抗
Table 2. Primary antibodies used in Western blot
一抗 公司 货号 稀释比 分子量 种属 ORM1 abcam ab200732 1∶ 1000 24 Rabbit SPTLC1 abcam Ab176706 1∶ 2000 53 Rabbit β-actin abcam Ab8226 1∶ 1000 42 Mouse
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