A Comparative Study on the Establishment of Animal Models of Chronic Renal Failure by Two Methods
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摘要:
目的 分别使用2种方法建立慢性肾衰竭（chronic renal failure，CRF）大鼠模型，对比2种模型的稳定性，旨在为建立一种稳定性高的CRF动物模型提供依据。 方法 分别使用单侧肾切除+腺嘌呤灌胃+高磷饲料喂养法、高磷+腺嘌呤饲料喂养法建立CRF大鼠模型。造模结束及造模后6周检测模型动物的红细胞、血红蛋白，血清尿素、肌酐，并行肾脏、骨组织病理学检查，计算肾小管间质纤维化指数（tubulointerstitial fibrosis index，TBI）、肾组织胶原纤维面积百分比。 结果 模型一组（单侧肾切除+腺嘌呤灌胃+高磷饲料喂养法）造模结束时，与正常对照组比，红细胞、血红蛋白明显下降（P < 0.05），血清尿素、肌酐明显升高（P < 0.05），TBI、肾组织胶原纤维面积百分比轻度升高（P < 0.05），股骨病变明显。造模结束后6周，与正常对照组比，模型一组红细胞、血红蛋白轻度下降（P < 0.05），血清尿素、肌酐水平差异无统计学意义，TBI、肾组织胶原纤维面积百分比轻度升高（P < 0.05），股骨病变不明显。模型二组（高磷+腺嘌呤饲料喂养法）造模结束时，与正常组比，红细胞、血红蛋白明显下降（P < 0.05），血清尿素、肌酐、TBI、肾组织胶原纤维面积百分比明显升高（P < 0.05），股骨病变明显。造模后6周，与正常组比，模型二组红细胞、血红蛋白较正常组明显下降（P < 0.05），血清尿素、肌酐、TBI、肾组织胶原纤维面积百分比较正常组明显升高（P < 0.05），股骨病变明显。造模后6周，与模型一组比，模型二组大鼠红细胞、血红蛋白明显降低（P < 0.05），血清尿素、肌酐、TBI、肾组织胶原纤维面积百分比明显升高（P < 0.05），骨病变程度明显。 结论 高磷+腺嘌呤饲料喂养法可建立稳定性较高的CRF大鼠模型。 Abstract:Objective To investigate the stability of the two kinds of rat models of chronic renal failure, aiming to provide a basis for establishing a feasible and stable animal model of chronic renal failure. Methods The rat model of chronic renal failure was established by unilateral nephrectomy + adenine gavage + high-phosphorus diet and high-phosphorus + adenine diet, respectively. Erythrocyte and hemoglobin levels, serum urea and creatinine levels were detected at the end of modeling and 6 weeks after modeling, and histopathological examinations of kidney and bone were performed. The tubulointerstitial fibrosis index （TBI） and the percentage of collagen fiber area in renal tissue were calculated. Results At the end of modeling, compared with the normal group, the erythrocyte and hemoglobin in the model group 1（unilateral nephrectomy + adenine gavage + high-phosphorus） were significantly decreased（P < 0.05）, the serum urea and creatinine were significantly increased（P < 0.05）, TBI and the percentage of collagen fiber area in kidney tissue were slightly increased（P < 0.05）, and the femur lesions were significantly increased. 6 weeks after modeling, compared with the normal group, the erythrocyte and hemoglobin in model group 1 showed a slight decrease （P < 0.05）, while there was no significant difference in serum urea and creatinine levels. The TBI and collagen fiber area percentage in renal tissue showed a slight increase （P < 0.05）, and there was no obvious change in femoral lesions. At the end of the modeling, the erythrocyte and hemoglobin in the model group 2 （high-phosphorus + adenine diet） were significantly decreased compared with the normal group（P < 0.05）, serum urea, creatinine, TBI and the percentage of collagen fiber area in kidney tissue were significantly increased（P < 0.05）, and the lesions of femur were obvious. 6 weeks after the end of modeling, compared with the normal group, the erythrocyte and hemoglobin in the model group 2 were significantly decreased（P < 0.05）, serum urea, creatinine, TBI and the percentage of collagen fiber area in kidney tissue were significantly increased（P < 0.05）, and the lesions of femur were obvious. 6 weeks after the end of modeling, compared with the model group 1, the erythrocyte and hemoglobin in the model group 2 were significantly decreased（P < 0.05）, while the serum urea, creatinine, TBI, the collagen fiber area percentage of kidney tissue and femur lesions were significantly increased（P < 0.05）. Conclusions A stable rat model of chronic renal failure can be established by high phosphorus + adenine diet. -
Key words:
- Rat /
- Chronic renal failure /
- Adenine /
- Stability
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慢性肾衰竭（chronic renal failure，CRF）是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的终末阶段，它是1种以代谢废物潴留和全身各个系统受累为主要表现的临床综合征，其合并症主要包括肾性贫血、慢性肾脏病矿物质和骨异常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）、肾性高血压等[1−3]。据研究报道，2017年全球CKD的患病率已高达9.1%[4]，一旦肾脏损伤进入慢性进程，即使病因解除，损伤亦不可逆转，并通过一系列机制使肾功能持续恶化，最终进展至CRF，其合并症也会持续加重[5]。
目前，CRF大鼠模型的建立方法有物理法（如：5/6肾脏切除法、肾动脉分支部分结扎法、冷冻加切除法）及化学法（如腺嘌呤、阿霉素）等[6]。物理法建立模型动物死亡率高、操作难度大；化学法中以腺嘌呤最为常用，操作简单，可行性高，死亡率较低，但给药方式及剂量在不同的研究中差异较大[7−9]，停止造模后病变的稳定性尚不明确。在本研究中，笔者使用了2种方法建立大鼠CRF模型，对比2种模型的稳定性，旨在为建立1种稳定性高的CRF动物模型提供依据。
1. 材料与方法
1.1 实验动物
健康雄性SD大鼠80只，体重（220 ± 20） g，12周龄，SPF级，购自昆明医科大学实验动物学部，许可证号：SCXK（滇）K2020-0004。本研究的动物实验已获得昆明医科大学动物实验伦理审查委员会的批准（kmmu20221133）。
1.2 试剂与仪器
腺嘌呤，购自北京索莱宝科技有限公司；血清尿素、肌酐试剂盒，购自罗氏公司。高磷饲料（含1%磷）、高磷+腺嘌呤饲料（含1%磷 + 0.25%腺嘌呤）、普通饲料均购自江苏省协同医药生物工程有限责任公司。Cobas-c-311型罗氏全自动生化分析仪、BC-2800vet型迈瑞兽用全自动血细胞分析仪。
1.3 动物分组
80只雄性SD大鼠随机分为正常对照组20只、模型一组30只、模型二组30只。
1.4 模型制备方法
雄性SD大鼠普通饲料适应性喂养1周后开始造模。正常对照组：20只大鼠予普通饲料喂养。模型一组（单侧肾切除+腺嘌呤灌胃+高磷饲料喂养法）：30只大鼠使用0.5%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后，于剑突下沿腹中线做约1.5 cm切口，进入腹腔后缝线结扎左肾门、切除左肾，随后关闭腹腔；术前使用苄星青霉素肌肉注射1次预防术后感染；术后1周开始使用250 mg/kg/次腺嘌呤溶液灌胃，隔天灌胃1次，同时使用高磷饲料喂养，持续4周，造模结束；造模结束时处死模型一组大鼠10只进行病理学、血常规和血清生化学指标检测；造模结束后剩余大鼠使用普通饲料喂养，6周后全部处死取材。模型二组（高磷+腺嘌呤饲料喂养法）：30只大鼠使用高磷+腺嘌呤饲料喂养，持续16周，造模结束；造模结束时处死模型二组大鼠10只进行病理学、血常规和血清生化学指标检测；造模结束后剩余大鼠使用普通饲料喂养，6周后全部处死取材。
1.5 检测指标与方法
1.5.1 肾脏组织病理学检测
处死大鼠后取出肾脏，中性福尔马林溶液固定，石蜡包埋，切片，分别使用HE染色和Masson染色观察肾单位、集合管、肾间质和肾血管的病理变化。每只大鼠肾组织HE染色随机观察10个肾小管间质视野，观察肾小管上皮细胞变性、扩张、萎缩及肾间质纤维化，每个视野以半定量的方式进行肾小管间质纤维化指数（tubulointerstitial fibrosis index，TBI）评分（病变百分比 < 5%，0分；5～25%，1分；25～50%，2分；> 50%，3分），取10个视野的平均值作为该样本的TBI值[10]。每只大鼠肾组织Masson染色随机观察6个视野，使用Image J软件分析胶原纤维所占百分比，取6个视野的平均值作为该样本的胶原纤维面积百分比[11]。
1.5.2 股骨组织病理学检测
处死大鼠后取出股骨上段，中性福尔马林溶液固定，使用EDTA脱钙液、慢脱法脱钙，石蜡包埋后切片，使用HE染色观察股骨骨小梁、破骨细胞等情况。
1.5.3 血常规检测
使用全自动血细胞分析仪测定大鼠红细胞、血红蛋白水平。
1.5.4 生化学指标检测
使用全自动生化仪检测大鼠血清尿素、肌酐水平。
1.6 统计学处理
使用 SPSS 26.0 版统计软件包处理数据。计数资料采用百分比表示；计量资料采用均数±标准差 （$ \bar x \pm s $） 表示，各组间比较采用单因素方差分析（One-way ANOVA）， P < 0.05 为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 动物死亡情况
正常对照组大鼠未出现死亡。模型一组于造模过程中死亡10只，死亡率33.3%。模型二组于造模过程中死亡7只，死亡率23.3%。
2.2 动物表现
正常对照组大鼠精神良好、毛色光泽，活动正常、尿量正常、性格温顺。模型一组造模结束时可见大鼠精神萎靡、毛色枯槁，易激惹、呈弓背状，尿量明显增多，体型较正常对照组明显消瘦，行走无力；造模结束后6周大鼠精神良好，毛色光泽、尿量恢复正常。模型二组大鼠于造模结束时精神萎靡、毛色枯槁，较易激惹，尿量明显增多，体型较正常对照组消瘦，行走无力；造模结束后6周模大鼠精神萎靡、毛色枯槁、较易激惹、尿量增多。
2.3 肾脏组织病理学检测结果
2.3.1 正常对照组
造模结束时、造模结束后6周均未见肾脏结构异常。肉眼可见肾脏表面光滑，呈红褐色，大小正常（长径约为2 cm），见图1A。HE染色可见肾小球、肾小管、肾间质及肾血管结构正常，见图2A及图2B；使用Masson染色后观察，未见明显胶原纤维沉积，见图3A及图3B。
图 1 肾脏大体形态A：正常对照组；B：模型一组造模结束时；C：模型一组造模结束后6周；D：模型二组造模结束时；E：模型二组造模结束后6周。Figure 1. General morphology of kidneys
图 2 肾脏组织HE染色（100×）A：正常对照组造模结束时；B：正常对照组造模结束后6周；C：模型一组造模结束时；D：模型一组造模结束后6周；E：模型二组造模结束时；F：模型二组造模结束后6周（实心箭头所指为肾间质炎症细胞，空心箭头所指为扩张肾小管）。Figure 2. HE staining of renal tissue （100×）
图 3 肾脏组织Masson染色（100×）A：正常对照组造模结束时；B：正常对照组造模结束后6周；C：模型一组造模结束时；D：模型一组造模结束后6周；E：模型二组造模结束时；F：模型二组造模结束后6周（箭头所指为肾间质纤维化）。Figure 3. Masson staining of renal tissue （100×）2.3.2 模型一组
造模结束时，肉眼可见右侧肾脏表面欠光滑，呈灰黄色且有颗粒感，肾脏体积明显增大（长径约为4 cm），见图1B。HE染色可见肾小囊扩张；肾小管上皮细胞空泡变性，部分细胞脱落，刷状缘消失，肾小管管腔扩张，其内可见部分棕褐色结晶样物质，肾小管呈灶状萎缩；肾间质水肿，可见炎症细胞浸润，伴有少量纤维化，见图2C；Masson染色可见肾间质内少量胶原纤维，见图3C。造模结束后6周，肉眼可见剩余右侧肾脏表面欠光滑，呈灰黄色与暗红色相间，肾脏体积较正常对照组增大（长径约为3 cm），见图1C。HE染色可见部分肾小管管腔轻度扩张，部分上皮细胞脱落、刷状缘消失；肾间质轻度水肿，可见炎症细胞浸润，伴有少量纤维化，见图2D； Masson染色可见肾间质内有少量胶原纤维，见图3D。
2.3.3 模型二组
造模结束时，肉眼可见两侧肾脏表面欠光滑，呈灰黄色且有颗粒感，肾脏体积轻度增大（长径约为2.5 cm），见图1D。HE染色可见肾小囊扩张；肾小管上皮细胞空泡变性，部分细胞脱落，刷状缘消失，肾小管管腔扩张，其内可见部分棕褐色结晶样物质，肾小管呈灶状萎缩；肾间质轻度水肿，可见大量炎症细胞浸润，并伴有明显纤维化，见图2E；Masson染色可见肾间质内有明显胶原纤维，见图3E。造模结束后6周，肉眼可见两侧肾脏表面欠光滑，大部分呈灰黄色，少量暗红色组织相间其中，肾脏体积轻度增大（长径约为2.3 cm），见图1E。HE染色提示部分肾小管管腔轻度扩张，部分上皮细胞脱落、刷状缘消失；肾间质轻度水肿，可见大量炎症细胞浸润，伴有明显纤维化，见图2F；Masson染色可见肾间质内有明显胶原纤维，见图3F。
2.3.4 TBI及肾组织胶原纤维面积百分比
造模结束时，与正常对照组比较，模型一组大鼠TBI、肾组织胶原纤维面积百分比轻度升高，模型二组大鼠TBI、肾组织胶原纤维面积百分比明显升高（P < 0.05）。造模结束后6周，与正常对照组比较，模型一组TBI、肾组织胶原纤维面积百分比轻度升高，模型二组TBI、肾组织胶原纤维面积百分比明显升高（P < 0.05）；与模型一组比较，模型二组TBI、肾组织胶原纤维面积百分比明显升高（P < 0.05），见表1。
表 1 肾组织TBI评分和胶原纤维百分比（$ \bar x \pm s $）Table 1. TBI scores and percentage of collagen fibers of renal tissue （$ \bar x \pm s $）时间 正常对照组
（n = 10）模型一组
（n = 10）模型二组
（n = 13）F P TBI评分 造模结束时 0.00 ± 0.00 1.69 ± 0.12# 2.58 ± 0.06#* 2876.793 < 0.001 造模结束后6周 0.00 ± 0.00 0.39 ± 0.19#￥ 2.04 ± 0.14#*￥ 743.100 < 0.001 胶原纤维百分比（%） 造模结束时 0.53 ± 0.13 5.77 ± 1.03# 35.20 ± 4.49#* 492.517 < 0.001 造模结束后6周 0.85 ± 0.09 7.33 ± 0.94#￥ 37.21 ± 4.98#* 433.534 < 0.001 注：与正常对照组比较，#P < 0.05；与模型一组比较，*P< 0.05；与造模结束时比较，￥P < 0.05。 2.4 股骨组织病理学检测
HE染色可见正常对照组骨小梁排列规则，见图4A及图4B。模型一组可见造模结束时骨小梁排列紊乱、局部破骨细胞数目增多，见图4C；造模结束后6周可见骨小梁排列整齐、无明显破骨细胞，见图4D。模型二组造模结束时可见骨小梁排列紊乱、局部破骨细胞数目增多、溶骨改变明显，见图4E；造模结束后6周可见破骨细胞数目增多、有溶骨改变，见图4F。
图 4 股骨HE染色（200×）A：正常对照组造模结束时；B：正常对照组造模结束后6周；C：模型一组造模结束时；D：模型一组造模结束后6周；E：模型二组造模结束时；F：模型二组造模结束后6周（实心箭头所指为破骨细胞，空心箭头所指为排列紊乱的骨小梁）。Figure 4. HE staining of femur （200×）2.5 大鼠血常规检测结果
造模结束时，与正常对照组比较，模型一组大鼠红细胞、血红蛋白明显下降，模型二组大鼠红细胞、血红蛋白明显下降（P < 0.05）。造模结束后6周，与正常对照组比，模型一组大鼠红细胞、血红蛋白轻度下降，模型二组大鼠红细胞、血红蛋白显著下降（P < 0.05）；与模型一组比，模型二组红细胞、血红蛋白明显降低（P < 0.05）。见表2。
表 2 2种实验方法大鼠红细胞和血红蛋白水平比较（$ \bar x \pm s $）Table 2. Comparison of erythrocyte and hemoglobin levels between the two methods时间 正常对照组
（n = 10）模型一组
（n = 10）模型二组
（n = 13）F P 红细胞 （×1012/L） 造模结束时 7.55 ± 0.45 5.21 ± 1.27# 4.57 ± 0.71# 32.128 < 0.001 造模结束后6周 7.67 ± 0.29 6.34 ± 0.65#￥ 4.88 ± 1.11*# 34.416 < 0.001 血红蛋白 （g/L） 造模结束时 171.40 ± 9.51 109.90 ± 27.20# 83.40 ± 10.34*# 65.217 < 0.001 造模结束后6周 168.60 ± 9.25 144.60 ± 11.29#￥ 98.85 ± 16.50*#￥ 84.366 < 0.001 注：与正常对照组比较，#P < 0.05；与模型一组比较，*P < 0.05；与造模结束时比较，￥P < 0.05。 2.6 大鼠血生化检测结果
造模结束时，与正常对照组比，模型一组大鼠血清肌酐、尿素值明显升高，模型二组大鼠血清肌酐、尿素值明显升高（P < 0.05）。造模结束后6周，与正常对照组比，模型一组大鼠血清肌酐、尿素值差异无统计学意义，模型二组血清肌酐、尿素值明显升高（P < 0.05）；与模型一组比，模型二组血清肌酐、尿素值明显升高（P < 0.05），见表3。
表 3 2种实验方法大鼠血清肌酐和尿素值（$ \bar x \pm s $）Table 3. Comparison of serum creatinine and urea values between the two methods （$ \bar x \pm s $）时间 正常对照组
（n = 10）模型一组
（n = 10）模型二组
（n = 13）F P 肌酐（μmol/L） 造模结束时 53.95 ± 7.82 381.33 ± 112.45# 390.50 ± 40.30# 76.945 < 0.001 造模结束后6周 58.73 ± 4.05 71.55 ± 13.86￥ 213.53 ± 51.14*#￥ 78.604 < 0.001 尿素（mmol/L） 造模结束时 5.85 ± 1.52 58.33 ± 5.65# 45.23 ± 9.35*# 184.134 < 0.001 造模结束后6周 5.83 ± 1.34 8.35 ± 1.78￥ 35.25 ± 15.65*# 31.580 < 0.001 注：与正常对照组比较，#P < 0.05；与模型一组比较，*P < 0.05；与造模结束时比较，￥P < 0.05。 3. 讨论
3.1 CRF动物模型存在稳定性不足的情况
1986年，Yokozawa报道了应用腺嘌呤能够建立大鼠CRF动物模型[12]，机制为腺嘌呤的代谢产物2，8-二氧腺嘌呤在肾小管中形成结晶，反馈性的影响肾小球的滤过功能，该模型主要通过肾小管-间质损伤引起肾衰竭。腺嘌呤建立的肾衰竭模型由于成功率高、无手术并发症等使其应用较广[13]。但在不同研究中，可观察到使用腺嘌呤诱导CRF的时间差异较大[7−9]。CKD的定义强调肾脏的损伤应至少持续3月以上，时间是慢性与急性肾损伤区分的必要条件[14]，故模型动物暴露于腺嘌呤的时间不足可能造成肾衰竭模型逆转，使评价治疗效果变得困难。
3.2 充足的造模时间可促进CRF动物模型的稳定性
本研究的第1种造模方法，对大鼠进行了单侧肾脏切除，试图于更短的时间内建立严重的肾衰竭模型，随后使用腺嘌呤溶液间断灌胃1月。研究中观察到这种造模方法虽可于短时间内诱导明显的肾衰竭，但动物死亡率高，且停止给药后模型迅速逆转，在停止使用腺嘌呤后6周大鼠血肌酐水平较正常对照组无明显差异，说明该种方法建立的肾衰竭是一种急性损伤而非慢性，即模型稳定性较差，肾脏慢性病变指标[10，15]“TBI、肾组织纤维化程度” 的分析结果也支持这一结论。本研究中的第2种造模方法，仅使用高磷+腺嘌呤饲料喂养，未进行手术，造模方法简单，大鼠死亡率较第1种实验方法明显降低，也低于经典的5/6肾脏切除法[16]；造模结束时模型二组的血肌酐值与模型一组相当，说明该造模方法在保持较低死亡率的同时，仍能够造成严重的肾衰竭。尽管模型二组在造模结束后6周血肌酐值较造模结束时出现一定程度下降，但较正常对照组仍明显升高，且TBI及肾组织纤维化程度指标、贫血程度及骨病变仍明显异常，说明该造模方法可建立较稳定的CRF模型。
3.3 贫血、骨病变不能作为诊断CRF的依据
肾性贫血、CKD-MBD被认为是CRF的合并症[3，17]。在本研究中，笔者观察到贫血及骨病变随着肾功能的恶化迅速发生，并随着肾功能的好转迅速好转，提示这2种合并症不能作为急、慢性肾衰竭的鉴别诊断依据。
在本研究中，笔者使用2种方法分别建立CRF大鼠模型，并对2种模型的稳定性、死亡率进行了评价，结果提示高磷+腺嘌呤饲料喂养16周可建立稳定性高、死亡率较低的CRF模型。
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图 1 肾脏大体形态
A：正常对照组；B：模型一组造模结束时；C：模型一组造模结束后6周；D：模型二组造模结束时；E：模型二组造模结束后6周。
Figure 1. General morphology of kidneys
图 2 肾脏组织HE染色（100×）
A：正常对照组造模结束时；B：正常对照组造模结束后6周；C：模型一组造模结束时；D：模型一组造模结束后6周；E：模型二组造模结束时；F：模型二组造模结束后6周（实心箭头所指为肾间质炎症细胞，空心箭头所指为扩张肾小管）。
Figure 2. HE staining of renal tissue （100×）
图 3 肾脏组织Masson染色（100×）
A：正常对照组造模结束时；B：正常对照组造模结束后6周；C：模型一组造模结束时；D：模型一组造模结束后6周；E：模型二组造模结束时；F：模型二组造模结束后6周（箭头所指为肾间质纤维化）。
Figure 3. Masson staining of renal tissue （100×）
图 4 股骨HE染色（200×）
A：正常对照组造模结束时；B：正常对照组造模结束后6周；C：模型一组造模结束时；D：模型一组造模结束后6周；E：模型二组造模结束时；F：模型二组造模结束后6周（实心箭头所指为破骨细胞，空心箭头所指为排列紊乱的骨小梁）。
Figure 4. HE staining of femur （200×）
表 1 肾组织TBI评分和胶原纤维百分比（$ \bar x \pm s $）
Table 1. TBI scores and percentage of collagen fibers of renal tissue （$ \bar x \pm s $）
时间 正常对照组
（n = 10）模型一组
（n = 10）模型二组
（n = 13）F P TBI评分 造模结束时 0.00 ± 0.00 1.69 ± 0.12# 2.58 ± 0.06#* 2876.793 < 0.001 造模结束后6周 0.00 ± 0.00 0.39 ± 0.19#￥ 2.04 ± 0.14#*￥ 743.100 < 0.001 胶原纤维百分比（%） 造模结束时 0.53 ± 0.13 5.77 ± 1.03# 35.20 ± 4.49#* 492.517 < 0.001 造模结束后6周 0.85 ± 0.09 7.33 ± 0.94#￥ 37.21 ± 4.98#* 433.534 < 0.001 注：与正常对照组比较，#P < 0.05；与模型一组比较，*P< 0.05；与造模结束时比较，￥P < 0.05。 
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表 2 2种实验方法大鼠红细胞和血红蛋白水平比较（$ \bar x \pm s $）
Table 2. Comparison of erythrocyte and hemoglobin levels between the two methods
时间 正常对照组
（n = 10）模型一组
（n = 10）模型二组
（n = 13）F P 红细胞 （×1012/L） 造模结束时 7.55 ± 0.45 5.21 ± 1.27# 4.57 ± 0.71# 32.128 < 0.001 造模结束后6周 7.67 ± 0.29 6.34 ± 0.65#￥ 4.88 ± 1.11*# 34.416 < 0.001 血红蛋白 （g/L） 造模结束时 171.40 ± 9.51 109.90 ± 27.20# 83.40 ± 10.34*# 65.217 < 0.001 造模结束后6周 168.60 ± 9.25 144.60 ± 11.29#￥ 98.85 ± 16.50*#￥ 84.366 < 0.001 注：与正常对照组比较，#P < 0.05；与模型一组比较，*P < 0.05；与造模结束时比较，￥P < 0.05。
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表 3 2种实验方法大鼠血清肌酐和尿素值（$ \bar x \pm s $）
Table 3. Comparison of serum creatinine and urea values between the two methods （$ \bar x \pm s $）
时间 正常对照组
（n = 10）模型一组
（n = 10）模型二组
（n = 13）F P 肌酐（μmol/L） 造模结束时 53.95 ± 7.82 381.33 ± 112.45# 390.50 ± 40.30# 76.945 < 0.001 造模结束后6周 58.73 ± 4.05 71.55 ± 13.86￥ 213.53 ± 51.14*#￥ 78.604 < 0.001 尿素（mmol/L） 造模结束时 5.85 ± 1.52 58.33 ± 5.65# 45.23 ± 9.35*# 184.134 < 0.001 造模结束后6周 5.83 ± 1.34 8.35 ± 1.78￥ 35.25 ± 15.65*# 31.580 < 0.001 注：与正常对照组比较，#P < 0.05；与模型一组比较，*P < 0.05；与造模结束时比较，￥P < 0.05。
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