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摘要: 血栓性疾病是指因血液在血管内异常凝固形成血栓，从而引起一系列临床症状的疾病总称，包括下肢深静脉血栓形成、脑卒中、动脉粥样硬化、糖尿病等疾病。血栓形成是一个复杂的、循序渐进的过程，大致可概括为血管内皮损伤暴露、内源性凝血系统启动、血小板黏附聚集、纤维蛋白网生成、血细胞淤积等过程。在此过程中，巨噬细胞发挥了重要作用。它们通过参与局部的炎症反应，调控血栓的形成和消退。巨噬细胞极化是近年来的研究热点，它主要指巨噬细胞在不同环境刺激下发生形态和功能上的变化。巨噬细胞极化可分为经典型（M1型）、替代型（M2型）以及一些特殊的极化状态。巨噬细胞极化状态的转变在免疫应答、病原体感染、肿瘤免疫和自身免疫等过程中具有重要作用。综述巨噬细胞极化在血栓性疾病中的调控关系，为血栓性疾病的治疗提供新的方向。Abstract: Thrombotic diseases refer to a group of conditions characterized by abnormal blood coagulation within blood vessels, leading to the formation of blood clots and a series of clinical symptoms. This includes diseases such as deep vein thrombosis in the lower extremities, stroke, atherosclerosis, and diabetes. Thrombosis is a complex, progressive process that can be broadly summarized as the exposure of vascular endothelial damage, activation of the intrinsic coagulation system, platelet adhesion and aggregation, fibrin network formation, blood cell stasis. Macrophages play an important role in this process. They are involved in local inflammatory responses, regulating both the formation and resolution of thrombi. Macrophage polarization is a hot research topic in recent years, which mainly refers to the morphological and functional changes of macrophages in response different environmental stimuli. Macrophage polarization can be classified into classical （M1） and alternative （M2） types, as well as several specialized polarization states. The transition of macrophage polarization states plays an important role in immune responses, pathogen infections, tumor immunity, and autoimmune processes. This review discusses the regulatory relationship of macrophage polarization in thrombotic diseases, providing new directions for the treatment of these conditions.
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Key words:
- Thrombotic diseases /
- Deep vein thrombosis /
- Macrophages /
- Macrophage polarization
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血栓性疾病多见于创伤，骨科术后，饮食结构改变和先天等因素，其引起的后果给人们带来巨大的健康危害，如常见的脑卒中、深静脉血栓、冠状动脉粥样硬化等。近年来研究[1]表明，血栓性疾病每年可导致
1000 余万人死亡，占全年因各病因死亡人口的20%以上。血栓性疾病分类方法较多，常见的分类方法是根据血栓形成部位可分为：（1）动脉血栓性疾病：栓塞常见于冠状动脉（如心肌梗死）、脑动脉（如脑卒中）、肾动脉、肠系膜上动脉及下肢动脉等；（2）静脉血栓性疾病：如静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）、下肢深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞（pulmonary- thromboembolism，PTE）等；（3）毛细血管及微血栓性疾病：这些血栓通常发生在微循环的毛细血管中，也称透明血栓，主要由纤维蛋白构成，又称为纤维素性血栓。另外，也可根据疾病性质分为血栓栓塞性疾病和血栓性疾病并发症，前者主要强调血栓本身导致的病理生理改变，后者主要是因血栓生成后造成的并发症，如血栓后综合征、肺动脉高压等一系列后果。此外，还有如糖尿病周围血管病变、癌栓等病理状态也归为血栓性疾病的范畴。血栓性疾病的关键病理生理变化是炎症反应。以巨噬细胞主导的炎症反应常伴随其它炎性物质的变化。在特定不同刺激下，巨噬细胞可极化为不同分型（主要为M1型与M2型巨噬细胞），从而影响炎症的结局和其它炎性因子释放，发挥调控炎症的作用。M1型巨噬细胞主要表现为促炎，细胞毒性和促进血栓生成等作用。M2型巨噬细胞则在抗炎，组织修复，促血栓消退等方面发挥功能。因此，M1/2型巨噬细胞的平衡对血栓性疾病的发展至关重要。现将近年来有关巨噬细胞极化在部分血栓性疾病中的作用综述如下。1. 血栓性疾病与炎症免疫
典型的血栓性疾病如DVT、动脉粥样硬化、冠心病等，其病理过程实际上是一个复杂的慢性炎症过程，由各种炎症因子与免疫因子参与。在动脉粥样硬化的过程中，血小板被激活，中性粒细胞可分泌异二聚物髓系相关蛋白 8/14（myeloid-related protein 8/14，MRP8/14），通过Toll 样受体 4（toll-like receptor 4，TLR4）/NF-κB通路使中性粒细胞粘附至靶位。该过程中D-二聚体、IL-6、CRP等炎性因子的表达都增加，并在过程中发挥了重要作用[2−3]。内皮型一氧化氮合酶 （endothelial nitric oxide synthases，eNOS ）与一氧化氮构成的抗凝系统在血栓形成中也发挥重要作用。由eNOS介导的 NO 生成可抑制血小板活化与粘附，血管内皮细胞在静息和激活状态下表达NO，起到抗栓和溶栓的作用[4]。关节镜术后会使DVT易感性增加，可能与eNOS突变有关，T基因突变使eNOS蛋白功能降低，从而导致DVT的发生[5]。DVT中的血栓形成实际上是抗凝和促凝系统失衡的结果，炎症因子在这两个系统中都发挥作用。例如，内毒素、选择素家族、IL-6、TNF-α和IL-1β正向调节组织因子（tissue factor，TF）的表达，而IL-2，4，10则参与抗凝过程来调控血栓[6]。单核-巨噬细胞系统在炎症过程中发挥重要作用。在血栓初期，巨噬细胞分泌蛋白水解酶及金属基质蛋白酶 （matrix metalloproteinases，MMPs）等物质，促使细胞外基质溶解，从而促进内皮细胞增殖活化和血管化。该作用在缺血缺氧条件中尤其明显，在IL-1β、IL-8、TNF-α等因子作用下，对血管发生和组织修复具有重要意义[7]。此外，除了巨噬细胞，单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）以及巨噬细胞炎性蛋白1α（macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α）在血栓形成到消退的全程中都发挥功能。研究表明[8]，MCP-1和MIP-α在大鼠注射rh G-CSF后，表达增加且与血栓消退程度正相关。
1.1 巨噬细胞的生理功能概述
巨噬细胞是存在于人体各腔隙中的一组不同细胞的统称，根据发生起源（胚胎与成人骨髓来源的细胞）的不同可分为B淋巴细胞和T淋巴细胞。巨噬细胞因分布位置及具体功能的不同，存在不同的别名，如神经系统中的小胶质细胞、骨组织中的破骨细胞、肝脏组织中的枯否氏细胞等，亦可称为巨噬细胞的多样性[9]。巨噬细胞的经典适应性反应过程包括耐受、启动和广泛的激活状态。这个过程的起始阶段表现为某些刺激下巨噬细胞的抗性增强，部分实验[10]表明巨噬细胞经细菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）活化后可表现为对稍大剂量相同试剂的无反应，即出现耐受。但依然保留了IL-10和辅助型T细胞2（T helper 2 cell，Th2）或T淋巴细胞调节细胞（regulatory T cells，Treg）的产生。耐受性的价值在于限制了炎症引起的组织损伤并可以维持更长时间的微生物接触。巨噬细胞适应性是慢性炎症、深静脉血栓、动脉粥样硬化、肿瘤等多种疾病的重要组成部分。尤其在DVT中，巨噬细胞介导为主的炎症反应可促进血液高凝，血栓形成过程中起促炎作用的还包括一些静脉血栓形成的中间产物和生物活性因子。有研究通过放射性同位素标记血液中的白细胞，并检测静脉血栓有形成分时，发现血栓形成过程中可募集血液中的白细胞至血栓形成的部分并参与血栓的形成[11]，同样说明DVT形成过程中炎症反应是其中一个重要环节。
1.2 巨噬细胞极化相关部分主要通路
巨噬细胞根据在不同环境下接受特定刺激所体现出的不同功能分为经典型（M1型）、替代型（M2型）以及一些特殊的极化状态。M1型巨噬细胞主要促进炎症发生，通过介导Th1细胞以启动相关免疫应答，对血栓的形成具有正向调控作用。M2型则主要由Th2细胞参与，主要功能体现在抗纤维蛋白溶解、肿瘤生成发展、抗炎症反应的病理过程中[12]。不同信号通路可以刺激不同信号蛋白生成而影响巨噬细胞极化的不同结局，现主要有JAK/STAT通路、NF-κB相关通路、TGF-β/Smad3通路等通路与巨噬细胞极化结局相关。巨噬细胞极化的部分参与物质见图1。
图 1 参与巨噬细胞极化部分物质流程图Figure 1. Flowchart of the involvement of substances in macrophage polarization1.2.1 JAK/STAT通路
JAK/STAT通路主要由信号转导与转录激活蛋白（STAT蛋白）介导。Janus激酶（janus kinase，JAK）是一类非受体酪氨酸激酶家族，已发现4个成员，即Jak1、Jak2、Jak3和Tyk2。它们与细胞因子受体结合后，JAKs被激活并磷酸化受体上的酪氨酸残基。这些磷酸化的酪氨酸残基成为STAT蛋白或其他具有SH2结构域的蛋白质的锚定位点。磷酸化的STAT蛋白从受体上解离下来，并通过各自的SH2结构域结合形成同源或异源二聚体。这些二聚体随后转位到细胞核内，与特定基因的调控序列结合并调控巨噬细胞极化的过程。有学者[13]通过细胞因子信号抑制因子1（suppressor of cytokine signaling 1，SOCS1）RNA转染实验，验证了SOCS1表达的下降可通过JAK1/STAT1通路，使M1型巨噬细胞增加。
1.2.2 NF-κB相关通路
NF-κB是炎症反应中的关键调节因子，参与多种炎症介质（如TNF-α、IL-1β等）的产生和释放。它是一种由Rel蛋白家族成员组成的二聚体转录因子。Rel蛋白家族包括p50（也称为NF-κB1）、p52（也称为NF-κB2）、RelA（也称为p65）、RelB和c-Rel。这些蛋白通常以无活性的形式存在于细胞质中，与抑制蛋白IκB（inhibitor of κB）结合。TLR4/NF-κB是研究巨噬细胞极化调控过程的经典通路[14]。TLR是一类重要的识别受体，可在感染的过程中出现表达增加，可能与内毒素通过TLR4/NF-κB通路导致发热有关。此外，该通路还与急性肺损伤有关，研究验证下调TLR4后可降低LPS诱导的TLR4/NF-κB通路表达下降，从而延缓病理过程[15]。Krüppel样因子家族（krüppel-like factor，KLFs）中的KLF-6可通过该通路促进M1极化并抑制M2[16]。机体发生损伤时，M1型巨噬细胞分泌如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6等致炎因子，同时激活M2型巨噬细胞增殖转化，通过表达CD206起到抗炎与修复的作用。该信号通路亦作为抗炎过程中的经典通路，NF-κB可诱导相关细胞因子的表达，促使巨噬细胞向 M1 亚型极化。因此，巨噬细胞极化结局受到NF-κB信号通路激活态或抑制态的明显影响[17−19]。
1.2.3 TGF-β/Smad3通路
TGF-β/Smad3通路在炎症反应过程发挥着至关重要的作用，尤其是在抗炎、血管功能性调节、适应性免疫耐受加强、免疫清除等与巨噬细胞相关的生物学功能中[20]。转化生长因子β（transforming growth factor ，TGF-β）是一种多功能的细胞因子，参与调节细胞的生长、分化、凋亡以及免疫应答等多种生物学过程。TGF-β能够影响巨噬细胞的功能，如通过抑制促炎细胞因子的产生和增强抗炎细胞因子的表达，从而调节免疫应答的强度和方向。这种调节作用在维持免疫稳态、促进组织修复以及防止过度炎症反应等方面具有重要意义[21]。Smad3是TGF-β信号通路中的一个关键分子，属于Smad蛋白家族。Smad蛋白是TGF-β超家族成员在细胞内传递信号的重要介质。当TGF-β与细胞膜上的受体结合后，会激活Smad蛋白，进而将信号从细胞膜传递到细胞核内，影响靶基因的表达。在巨噬细胞中，Smad3是TGF-β信号通路的主要执行者之一，它参与调节巨噬细胞的功能和分化[22]。一些实验已验证该通路在抗炎方面的作用。血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）和细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）可作为血管内皮细胞的活化与否的观察指标[23]。在使用特异性Smad3磷酸化抑制剂SIS3抑制其磷酸化后[24]，血管内皮细胞中的VCAM-1、ICAM-1表达增加。其机制可能与激活的Smad3与核内转录因子c-Jun结合，抑制激活蛋白（activator protein 1，AP-1）的功能有关[25]。
此外，TGF-β/Smad3通路还与NF-κB、STAT等信号通路存在交叉作用，共同调节巨噬细胞的功能和分化，以此调节免疫应答和炎症反应。其具体机制与过程较为复杂，目前尚不明确。有关M1/M2型巨噬细胞的极化调控通路，研究较为深入的还有磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt信号通路、Notch 信号通路等分别促进了巨噬细胞向M2型、M1型极化[26]。不同通路导致的极化结局可影响疾病的发生发展趋势，因此探究出具体通路的过程对疾病防治具有重要意义。
2. 巨噬细胞极化与血栓
2.1 血栓形成过程中的炎症反应
以DVT为例，血栓形成的过程中涉及机体多个系统、内源性及外源性多种因素参与，与静脉内皮细胞活化、血小板聚集、炎症因子相互作用及凝血/抗凝系统的失平衡有关。总体而言，主流观点认为血栓形成离不开Virchow三要素，即血液高凝、血管内皮细胞破坏、血液流速减慢。对于血栓的研究已不局限于病理生理学阶段，而是深入至分子细胞学和遗传学层面。静脉内皮细胞活化是导致 DVT 形成的关键性因素之一，静息状态下的内皮细胞有抗血栓形成的功能，其可生成多种抗凝血物质如NO、前列环素（prostaglandin，PG）等，维持着血管内外的稳态。若发生应激或内皮损伤则可导致内皮细胞活化，进而导致一系列的瀑布反应，其中便包括血栓形成[27]。一些促炎因子如TNF-α可激活内皮细胞，活化后可刺激下游表达P-选择素、E-选择素、VCAM-1、ICAM-1等，前两者参与了白细胞的滚动，后两者则与内皮细胞迁移运动相关，这对血栓的稳定和移动有重要作用[28]。目前已知有血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）及内皮型蛋白 C 受体（endothelial protein C receptor，EPCR）等抗凝血蛋白表达[29]。白细胞可释放如IL-1β、TNF-α等因子通过NF-κB相关通路调控TM和EPCR，使之表达下降来促进血栓形成[30]。Thrombin、ERCP、TM 之间的相互作用可激活蛋白 C 抗凝途径，从而抑制凝血级联反应中重要的凝血因子Ⅴa和Ⅷa 发挥抗凝血作用。因此血栓形成微环境的改变可导致静脉内皮细胞的损伤及功能障碍，分泌促凝血物质入血。深静脉血栓形成涉及多系统、多因子、多过程，且与凝血和抗凝系统失平衡有关。
2.2 血栓性疾病中M1/M2型巨噬细胞的变化
血管内皮细胞活化是血栓形成或血栓性疾病发生的始动因素，通常伴随着各种炎症反应。炎症反应期间，巨噬细胞可在促炎和抗炎的过程中发挥作用[31]。 M1型巨噬细胞主要通过糖酵解作用促进组织破坏并分泌促炎因子，包括高水平的IL-1β、IL-6和TNF-α[32]。M1型巨噬细胞同时表达包括NF-κB和STAT-1在内的相关促炎因子。具有脂肪酸氧化依赖表型和抗炎特性的M2型巨噬细胞在细胞因子IL-4和IL-13的作用下发生极化，分泌IL-1受体激动剂、IL-10和胶原等抗炎因子。M2巨噬细胞的特征是表达CD206、甘露糖受体1、抵抗素样-β和高水平的精氨酸酶-1[33]。在血栓中，巨噬细胞极化被认为是一个动态过程，M1/M2型巨噬细胞的分布会随着周围环境的改变而改变[34]。
KLF-4已验证对粥样硬化的发展具有抑制作用。在缺少KLF-4的条件下，可诱导M1型巨噬细胞极化以及泡沫细胞的生成，其过程可能与ox-LDL上调了TLR4，促使NF-κB激活有关，其它因子是否有类似作用则需要后续的研究[35]。最近的研究[36]表明，激活的M1型巨噬细胞通过上调糖酵解水平或戊糖-磷酸途径转向合成代谢，而M2型巨噬细胞则通过氧化磷酸化和脂肪酸氧化来促进代谢，NO作为一种抗凝物质可以通过阻断氧化磷酸化过程而阻止M1巨噬细胞向M2型极化。在高血脂、高血糖、缺氧的条件下，巨噬细胞会向M1型极化，这将促进炎症的发展[37−40]。目前还尚未知巨噬细胞的代谢水平与血栓发展或M1/M2巨噬细胞的分布有何影响，有待进一步考证。巨噬细胞极化影响血栓形成的具体分子机制，目前尚不清楚。主要是通过其作为炎症和凝血级联反应的一部分，并且充当在组织重塑和血管生成过程中的重要角色。此外，中性粒细胞通过释放中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）参与DVT的形成。NETs由DNA、组蛋白和多种蛋白酶组成，能够提供血小板和红细胞粘附的支架，促进凝血级联反应。巨噬细胞通过与NETs的相互作用，进一步激活凝血途径，加剧血栓形成[41]。在血栓初期，内皮细胞激活的过程中，巨噬细胞可能通过分泌TNF-α和IL-1β等细胞因子，进一步激活内皮细胞，促进DVT的发展[42]。
缺血性脑卒中是一类特殊的血栓性疾病，脑局部缺血和再灌注损伤带来的结局不可忽视。脑小胶质细胞由于同表达CD11、F4/80且生物学活性与血源性巨噬细胞相似，被研究者们认为是同组细胞[43]。M1型小胶质细胞/巨噬细胞通过激活CD16、TNF-α加速脑白质损伤和促炎作用，M2则分泌CD206、IL-10等抗炎因子促进脑白质的修复[43]。乳脂球-表皮生长因子VIII（ milk fat globule-EGF factor 8，MFGE8）的调低促使M1型小胶质细胞/巨噬细胞极化，继而抑制抗炎作用造成脑缺血损伤[44]，其机制可能与PI3K/Akt通路有关。此外，单核细胞/巨噬细胞系统中干扰素调节因子（interferon regulatory factor 8，IRF8）的调低则可以调控其分化为M2型巨噬细胞，有研究[45]检测了IRF8 mRNA的表达水平，发现与脑卒中后患者发生的认知障碍相关。这对卒中后认知障碍治疗方案的参考具有新的意义。
糖尿病因血管内高糖及血液淤积而产生微血栓也归为血栓性疾病，其慢性炎症亦为重要基础。M1型巨噬细胞分泌的IL-6、TNF-α可进一步导致胰岛素抵抗。M2型巨噬细胞则通过释放Wnt配体，激活Wnt通路，参与β细胞的再生[37]。如何将巨噬细胞由促炎的M1型往抗炎的M2型转变将是今后糖尿病治疗思考的新方向。部分疾病巨噬细胞调控及相关通路见表1。
表 1 部分疾病巨噬细胞调控及相关通路Table 1. Regulation of macrophages and related pathways in certain diseases疾病 相关通路 巨噬细胞调控 动脉粥样
硬化NF-κB相关通路，
Notch 信号通路，
PI3K/Akt通路，
KLF-4-Ch25h/LXR通路，
STAT相关通路等M1：LPS，IFN- γ，粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），C反应蛋白CRP，螺旋Ｂ表面肽（HBSP）（*）等 M2: IL-4、10、13，蛋白激酶A（ PKA），高密度脂蛋（ HDL），HBSP，KLF-4等 高血压 STAT相关通路，
TLR4/NF-κB通路等M1：骨桥蛋白（*），缺氧诱导因子-1（HIF-1），血红素加氧酶（ＨＯ）（*） 等 M2：A型清道夫受体（SR-A）、血管紧张素II（AngII）、骨桥蛋白、HO等 糖尿病 JNK通路，
STAT相关通路，
miR-330-5p /Tim-3 通路，
Wnt 信号通路等M1：TNF-α，IL-6 NO，MiR-657，MCP-1，活性维生素D（*） 等
M2: miR-330-5p等肿瘤或癌症 AMPK相关通路，
Wnt /β-catenin信号通路，
IL-6 / STAT3通路等M1：IFN-γ，胎盘生长因子（PLGF），铜绿假单胞菌（ 绿脓杆菌） 甘露糖敏感血凝菌毛株（PA-MSHA）等
M2：Wnt配体，miR-21-5p， lncRNA cox-2（*）等（*）为负向调控，未特别说明即为正向调控。 3. 小结
除上述提到的疾病外，巨噬细胞极化在其他各种疾病中发挥着重要作用，如急性肺损伤、结节病、癌症和感染疾病等[46]。当前，巨噬细胞研究的热点方向主要包括巨噬细胞极化与功能调控，巨噬细胞与微环境相互作用以及巨噬细胞在疾病诊断和治疗中的应用。从治疗方面来看，大致可分为药物治疗、细胞治疗、基因治疗、生物制剂治疗和物理治疗等方式。目前临床上最常见的方式依然是药物治疗，例如他汀类药物、抗炎药物（如IL-10激动剂）、免疫调节剂（如干扰素）等，或是针对特定信号通路如JAK/STAT、PI3K/Akt、NF-κB等的抑制剂或激动剂，都可用来调节巨噬细胞的极化状态[47]，从而达到治疗目的。一些物质如催产素、肌氨酸则通过降低IL-1、IL-6的表达或敏感性，来抑制下游的炎症反应[48]，达到治疗炎症性肠病的作用。使用单克隆抗体靶向特定的细胞表面分子或细胞因子，如TNF-α、IL-6等，来调节巨噬细胞的极化和功能。某种可生物降解的AFG/GelMA水凝胶能吸附促炎细胞因子，可显著减轻炎症反应，并通过抑制NF-ĸB信号通路下调促炎细胞因子的表达，促进巨噬细胞向 M2 表型极化，这在I型糖尿病大鼠和自发性II型糖尿病小鼠模型得到了印证[49]。因此，这是一种很有前景的治疗慢性糖尿病创口的生物材料，有望在治疗糖尿病足的领域得到应用。其他如利用病毒载体或纳米粒子递送系统，将特定的miRNA或siRNA导入巨噬细胞，以调节其极化的基因疗法在临床阶段开展尚存困难。血栓性疾病（尤其是DVT）作为运动医学科和骨科常见的术后并发症，需引起足够重视。通过深入了解巨噬细胞极化的分子机制和信号通路，有望为调节巨噬细胞功能提供新的靶点，为治疗提供新的思路和方法。
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图 1 参与巨噬细胞极化部分物质流程图
Figure 1. Flowchart of the involvement of substances in macrophage polarization
表 1 部分疾病巨噬细胞调控及相关通路
Table 1. Regulation of macrophages and related pathways in certain diseases
疾病 相关通路 巨噬细胞调控 动脉粥样
硬化NF-κB相关通路，
Notch 信号通路，
PI3K/Akt通路，
KLF-4-Ch25h/LXR通路，
STAT相关通路等M1：LPS，IFN- γ，粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），C反应蛋白CRP，螺旋Ｂ表面肽（HBSP）（*）等 M2: IL-4、10、13，蛋白激酶A（ PKA），高密度脂蛋（ HDL），HBSP，KLF-4等 高血压 STAT相关通路，
TLR4/NF-κB通路等M1：骨桥蛋白（*），缺氧诱导因子-1（HIF-1），血红素加氧酶（ＨＯ）（*） 等 M2：A型清道夫受体（SR-A）、血管紧张素II（AngII）、骨桥蛋白、HO等 糖尿病 JNK通路，
STAT相关通路，
miR-330-5p /Tim-3 通路，
Wnt 信号通路等M1：TNF-α，IL-6 NO，MiR-657，MCP-1，活性维生素D（*） 等
M2: miR-330-5p等肿瘤或癌症 AMPK相关通路，
Wnt /β-catenin信号通路，
IL-6 / STAT3通路等M1：IFN-γ，胎盘生长因子（PLGF），铜绿假单胞菌（ 绿脓杆菌） 甘露糖敏感血凝菌毛株（PA-MSHA）等
M2：Wnt配体，miR-21-5p， lncRNA cox-2（*）等（*）为负向调控，未特别说明即为正向调控。 
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