Signal Mining and Analysis of Adverse Events of Azithromycin Based FAERS Database
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摘要:
目的 挖掘和分析阿奇霉素的不良事件（ADE）信号，发现阿奇霉素临床真实应用中容易出现的不良事件及可疑不良反应。 方法 采用OpenVigil 2.1药物警戒平台挖掘美国FDA不良事件报告系统数据库中2003年10月1日至2023年10月1日内收录的与阿奇霉素相关的ADE报告，利用报告比值法（ROR）和贝叶斯置信区间神经传播网络法（BCPNN）进行信号检测和分析处理。 结果 总共挖掘到ADE信号 5498 个，总报告数量为112485 份，最终提取阿奇霉素相关不良事件报告31041 份，涉及阳性信号898个、系统器官分类27个，分类主要集中在呼吸系统疾病、感染及侵染类疾病、胃肠系统疾病等方面。此外，还发现了一些阿奇霉素可能导致的不良反应如哮喘、哮鸣，以及潜在不良反应如不全流产等。结论 应用阿奇霉素时，除了关注药品说明书中记载的阿奇霉素不良反应外，还应关注一些未被及时记录或更新的不良反应，以防说明书更新滞后所造成的用药安全风险，合理提供用药建议，保障患者的用药安全。 -
关键词:
- 阿奇霉素 /
- 药品不良事件 /
- FDA不良事件报告系统 /
- 数据挖掘和分析
Abstract:Objective To explore and analyze adverse drug events （ADE） signals of azithromycin, identify common adverse events and suspected adverse reactions that occur easily in the real clinical application of azithromycin. Methods The adverse drug event reports related to azithromycin recorded in the US FDA Adverse Event Reporting System database from October 1, 2003, to October 1, 2023, were mined using the OpenVigil 2.1 drug surveillance platform. Signal detection and analysis were carried out using the reporting odds ratio （ROR） and Bayesian confidence propagation neural network method （BCPNN）. Results A total of 5498 ADE signals were identified, with a total of112485 reports. Eventually, 31, 041 azithromycin-associated adverse event reports were extracted, involving 898 positive signals, 27 system organ classes, mainly concentrated in respiratory system diseases, infections, gastrointestinal system diseases, and others. Additionally, some adverse reactions possibly caused by azithromycin were discovered, such as asthma, wheezing, and potential reactions like incomplete abortion.Conclusion When using azithromycin, besides paying attention to the adverse reactions listed in the drug instructions, we should also pay attention to some adverse reactions that have not been timely recorded or updated, in order to prevent the medication safety risks caused by outdated instructions, provide reasonable medication advice, and ensure the medication safety of patients. -
重症监护室（intensive care unit，ICU）内收治的主要为心脏骤停、重症创伤、急性呼吸衰竭、急性循环衰竭等危急重疾病患者，ICU患者因免疫力、机体状态相对其他科室患者较差且临床治疗多采用免疫抑制剂、抗生素等，因此感染风险更大，其中以呼吸道感染为主，对患者预后影响极大[1]。目前临床主要肺活检微生物培养对其进行检验，但时效性较差，易造成病情延误，使得疾病进一步发展，增加了治疗的难度[2]。因此，快速、准确的ICU呼吸感染诊断方式成为业界所需，早降钙素原（procalcitonin，PCT）在受炎症反应刺激后水平会快速上升，对感染性疾病的诊断价值较高[3]。白细胞计数（white blood cell count，WBC）是临床上用来判断患者是否存在感染性疾病的辅助诊断指标之一[4]。C反应蛋白（C reactive protein，CRP）是一种不受贫血、激素、抗炎药物影响的急性蛋白，在机体损伤、感染后会急速上升[5]。临床肺部感染（clinical pulmonary infection，CPIS）评分可在一定程度上对ICU患者预后进行预测。基于此，本研究首次联合检测PCT、WBC、CRP在ICU呼吸感染中的水平及与CPIS评分的相关性，旨在为ICU呼吸感染的早期诊断提供可靠依据。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2019年3月至2024年6月涿州市医院重症医学科收治的呼吸感染患者110例，纳入标准：所有患者均为社区获得性肺炎，诊断标准参考中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）[6]，研究过程和内容经患者及其家属同意并签署知情同意书。排除标准：肺挫伤者；合并支气管扩张、慢性心肺功能不全者；合并自身免疫系统疾病者；两周内发生大咯血者。最终入组105例，作为观察组。另外，选取于ICU未发生呼吸感染117例患者为对照组。该研究经涿州市医院伦理委员会批准通过（20190122）。
1.2 研究方法
1.2.1 PCT水平检测
采集观察组和对照组入院时空腹静脉血6 mL，以离心半径10 cm、转速
2000 r/min离心处理5 min，分离上层血清，-80 ℃保存待检。通过优迈科200型免疫定量分析仪（万泰生物）对两组患者的PCT水平进行检测。1.2.2 WBC水平检测
观察组、对照组患者入院时各抽取空腹静脉血6 mL，以离心半径10 cm、转速
2000 r/min离心处理5 min，分离上层血清，-80 ℃保存待检。通过Sysmex XN2800型白细胞分析仪（日本Sysmex公司）对两组患者的WBC水平进行检测。1.2.3 CRP水平检测
观察组、对照组患者入院时各抽取空腹静脉血6 mL，以离心半径10 cm、转速
2000 r/min离心处理5 min，分离上层血清，-80 ℃保存待检。通过免疫比浊法对两组的CRP水平进行检测。1.2.4 CPIS评分[7]
根据氧和情况、气道吸入物培养结果、体温、X线胸片、白细胞计数、24 h吸出气道分泌物对两组肺部感染严重程度进行评估，氧和情况 > 240 mmHg记0分；≦240 mmHg记2分；气道吸入物、分泌物培养 < 14个/mL记0分；非脓性，≧14个/mL记1分；脓性且≧14个/mL记2分；体温36 ℃～38 ℃记0分；38 ℃～39 ℃记1分； > 39 ℃记2分；X线胸片无浸润影记0分；有斑片状浸润影记1分；有融合片状浸润影记2分；白细胞计数4～11×109/L记0分；11～17×109/L记1分； > 17×109/L或 < 4×109/L记2分；CPIS评分 < 6分为轻度；6～9分为中度；10～12分为重度。
1.3 统计学分析
采用SPSS26.0统计软件进行分析。应用Kolmogorov-Smirnov检验数据是否符合正态分布，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（$ \bar x \pm s $）描述，多组间比较采用ANOVA分析，两组间比较采用LSD-t检验；PCT、WBC、CRP与CPIS评分之间相关性采用Pearson相关性分析。采用多因素Logistic回归分析影响ICU呼吸感染发生的因素。ROC曲线分析PCT、WBC、CRP及三项联合对ICU呼吸感染的诊断价值。P < 0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 两组患者的一般资料比较
两组患者的性别、年龄、原发病类型、病原菌及体重比较，差异无统计学意义（P > 0.05），两组在一般资料中均衡可比。观察组入住ICU时间（ > 15 d）和机械通气时间（ > 7 d）的占比显著高于对照组，差异具有统计学意义（P < 0.05），见表1。
表 1 两组患者的一般资料比较[（$ \bar x \pm s $）/n（%）]Table 1. Comparison of general data between the two groups[（$ \bar x \pm s $）/n（%）]一般资料 对照组（n = 117） 观察组（n = 105） χ2/t P 性别 男 61（52.14） 53（50.48） 0.061 0.805 女 56（47.86） 52（49.52） 年龄（岁） 50.87 ± 8.50 50.91 ± 8.62 0.035 0.972 病原菌 革兰阴性菌 − 56（53.33） − − 革兰阳性菌 − 49（46.67） 原发病 心肌梗死 46（39.32） 40（38.10） 0.035 0.852 脑出血 25（21.37） 24（22.86） 0.071 0.789 脑梗死 20（17.09） 16（15.24） 0.140 0.708 其他 26（22.22） 25（23.81） 0.079 0.779 体重（kg） 58.13 ± 7.50 58.06 ± 7.38 −0.070 0.944 入住ICU时间（d） > 15 20（17.09） 76（72.38） 68.918 < 0.001* ≤ 15 97（82.91） 29（27.62） 机械通气时间（d） > 7 3（2.56） 10（9.52） 4.862 0.027* ≤ 7 114（97.46） 95（90.48） *P < 0.05。 2.2 两组PCT、WBC、CRP、CPIS评分比较
与对照组比较，观察组PCT、WBC、CRP水平、CPIS评分上升，差异具有统计学意义（P < 0.05），见表2。
表 2 两组PCT、WBC、CRP、CPIS评分对比（$ \bar x \pm s $）Table 2. Comparison of PCT，WBC，CRP and CPIS scores between the two groups（$ \bar x \pm s $）组别 n PCT（ng/mL） WBC（×109/L） CRP（mg/L） CPIS评分（分） 对照组 117 0.39 ± 0.06 12.69 ± 2.53 36.41 ± 3.26 3.22 ± 0.52 观察组 105 1.09 ± 0.17 19.13 ± 3.02 94.01 ± 9.53 9.03 ± 0.76 t 41.745 17.280 61.503 67.041 P < 0.001* < 0.001* < 0.001* < 0.001* *P < 0.05。 2.3 PCT、WBC、CRP与CPIS评分相关性分析
PCT、WBC、CRP与CPIS评分之间Pearson相关性分析显示，PCT、CPIS评分之间正相关（r = 0.925，P = 0.001）；WBC、CPIS评分之间正相关（r = 0.739，P = 0.001）；CRP、CPIS评分之间正相关（r = 0.948，P = 0.001），见图1。
图 1 PCT、WBC、CRP与CPIS评分相关性分析A：PCT与CPIS评分的相关性；B：WBC与CPIS评分的相关性；C：CRP与CPIS评分的相关性。Figure 1. Correlation analysis between PCT，WBC，CRP and CPIS scores2.4 ICU呼吸感染的多因素回归分析
以是否感染为因变量（感染 = 1，未感染 = 0），以表1和表2中P < 0.05的数据（除CPIS评分外）为自变量进行回归分析，赋值表见表3。结果发现，入住ICU时间 > 15 d、PCT、WBC和CRP为影响ICU呼吸感染发生的危险因素，见表4。
表 3 赋值表Table 3. Assignment table因素 变量 赋值 是否感染 Y 感染 = 1，未感染 = 0 入住ICU时间（d） X1 > 15 = 1，≤15 = 0 机械通气时间（d） X2 > 7 = 1，≤7 = 0 PCT X3 实际值录入 WBC X4 实际值录入 CRP X5 实际值录入 表 4 多因素Logistic回归分析影响ICU呼吸感染发生的因素Table 4. Multivariate logistic regression analysis of factors influencing the occurrence of respiratory infection in ICU影响因素 B S.E. Wald P OR 95%CI 入住ICU时间（ > 15 d） 1.316 0.406 7.054 0.003* 4.087 1.654～8.116 机械通气时间（ > 7 d） 0.573 0.679 2.057 0.069 1.352 0.879～4.124 PCT 1.359 0.426 6.471 0.001* 6.543 2.651～12.270 WBC 1.281 0.375 4.059 0.012* 2.652 1.579～7.652 CRP 1.724 0.677 3.512 <0.001* 8.964 3.694～29.176 *P < 0.05。 2.5 ROC曲线分析PCT、WBC、CRP对ICU呼吸感染的诊断价值
ROC曲线显示，三项联合对ICU呼吸感染的诊断价值高于PCT、WBC、CRP单项诊断（P = 0.004）。以正确诊断指数最大对应的PCT、WBC、CRP值作为最佳诊断分界点，见表5、图2。
表 5 ROC曲线分析PCT、WBC、CRP对ICU呼吸感染的诊断价值Table 5. ROC curve analysis of the diagnostic value of PCT，WBC，and CRP for respiratory infections in ICU patients指标 曲线下面积（95%CI） 敏感度（%） 特异度（%） 准确性（%） P 截断值 PCT（ng/mL） 0.733（0.539～0.926） 77.14（81/105） 88.89（104/117） 83.33（185/222） 0.033* 0.67 WBC（×109/L） 0.738（0.542～0.939） 80.95（85/105） 86.32（101/117） 83.78（186/222） 0.028* 13.52 CRP（mg/L） 0.702（0.506～0.886） 83.81（88/105） 83.76（98/117） 83.78（186/222） 0.069 67.38 三项联合 0.812（0.618～0.975） 87.62（92/105） 82.91（97/117） 85.14（189/222） 0.002* − *P < 0.05。 
图 2 PCT、WBC、CRP诊断ICU呼吸感染的ROC曲线Figure 2. ROC curves of PCT，WBC，and CRP in the diagnosis of ICU respiratory infection3. 讨论
3.1 呼吸道感染现状及防控意义
研究[8]显示，呼吸道感染主要是由支原体、病毒、军团菌、细菌、衣原体感染所引起，其中以病毒、细菌为主，呼吸道感染的发生与维生素缺乏、营养状态、环境污染等存在联系。ICU患者通常需要进行气管插管，由于患者本身机体免疫水平较低、营养状况较差且气管插管会对患者呼吸道造成损伤，最终导致ICU患者呼吸道感染，使得患者病情进一步恶化，因此加强ICU患者感染的防控与诊治至关重要[9−10]。
3.2 PCT与ICU呼吸感染的关系
研究[11]显示，ICU呼吸感染作为感染疾病，机体炎性应激状态会随感染的加重而加剧。PCT是1种与机体感染、炎性应激反应存在密切联系的多肽激素，炎性反应对其分泌具有促进作用[12]。作为钙素原的前期体现，PCT几乎不受非感染因素的影响，在健康人体内PCT水平极低，主要在甲状腺C细胞中存在，当ICU患者发生呼吸感染后，机体会出现炎症反应，在炎性细胞因子、细菌刺激后，甲状腺以外各种细菌内毒素、细胞因子会促进神经内分泌细胞产生大量PCT，进而导致ICU呼吸感染患者血液中PCT水平增高，因此PCT对ICU呼吸感染具有较高的诊断价值[13−15]。本研究显示，PCT在ICU呼吸感染患者体内呈高表达，其结果与上述研究结果一致，随着入住ICU时间及机械通气时间的增加，患者与病原菌接触时间增加，呼吸感染、炎症反应进一步加重，因此PCT水平升高加剧。
3.3 WBC与ICU呼吸感染的关系
WBC作为机体防御系统重要组成成分，是临床常用的炎症标志物，可用于诊断ICU患者是否存在感染性疾病，在ICU机体发生细菌感染性呼吸感染时WBC水平会显著上升，在机体发生病毒感染呼吸感染时时WBC水平变化并不明显，且该指标受温度、情绪、年龄、机体免疫力、应激、运动等因素的影响，因此特异度不高，需结合其他实验室指标对ICU患者是否存在呼吸感染进行综合判断[16−18]。本研究显示，随着年龄的上升WBC水平随之上升，其原因可能为年龄大于60岁的患者因自身生理功能退化、体质较差等原因导致病原菌抵抗能力下降，因此病原菌感染更为严重，WBC水平随之上升。
3.4 CRP与ICU呼吸感染的关系
CRP是一种对组织损伤、感染、炎性反应诊断价值较高的急性蛋白，在IL-6、肿瘤坏死因子的刺激下由肝脏合成，对一氧化碳的生成具有抑制作用，进而对内皮细胞功能造成了损伤[19−20]。CRP与呼吸感染严重程度呈正相关，且该指标不受贫血、激素、抗炎药物、性别、体温等因素的影响，在ICU患者发生呼吸感染后会迅速升高，在呼吸感染得到控制后又会迅速降低[21−22]。本研究显示，CRP在ICU呼吸感染患者体内表达升高，且在重度肺部感染患者中表达最高，其原因为ICU患者呼吸感染会伴随炎症出现，且随着肺部感染严重程度的增加炎症反应随之加重，CRP水平随之上升。
另外，在多因素Logistic回归分析结果中，入住ICU时间（ > 15 d）是影响ICU呼吸感染发生的危险因素之一，这个可能是由于长期接触ICU中的病原菌，导致出现呼吸感染。虽然本文证实了PCT、WBC、CRP和ICU呼吸感染及CPIS评分的关系，但因样本量较少，具有一定的局限性，因此还需后续研究大样本、高质量、多中心的分析PCT、WBC、CRP的具体作用机制，造福于更多的患者。
综上所述，在ICU呼吸感染中PCT、WBC、CRP高表达，随着疾病的发展，PCT、WBC、CRP表达升高加剧，且PCT、WBC、CRP与CPIS评分之间存在相关性，提示PCT、WBC、CRP与ICU呼吸感染的发生、发展相关，临床可通过上述指标对ICU呼吸感染进行早期的诊断治疗。
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表 1 经典的比例失衡法的4格表
Table 1. Four-by-four table for the classical method of proportion unbalance
项目 目标ADE报告数 其他ADE报告数 合计 目标药物 a b a+b 其他药物 c d c+d 合计 a+c b+d a+b+c+d 
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表 2 阿奇霉素的ADE报告基本信息表
Table 2. Basic information for ADE report on Azithromycin
项目 例数（n） 总数（n） 占比（%） 性别 男性 10269 31041 33.08 女性 18055 31041 58.17 不明或缺失 2717 31041 8.75 年龄（岁） 0～18 1953 31041 6.29 19～45 5411 31041 17.43 46～60 6628 31041 21.35 ≥61 6973 31041 22.46 不明或缺失 10076 31041 32.46 国家 美国 13632 31041 43.92 中国 547 31041 1.76 澳大利亚 249 31041 0.80 法国 1012 31041 3.26 英国 526 31041 1.69 印度 119 31041 0.38 其他 14956 31041 48.18 结局 死亡 2536 31041 8.17 残疾 999 31041 3.22 危及生命 2023 31041 6.52 住院治疗 14058 31041 45.29 其他 11425 31041 36.80
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表 3 报告频次排名前30位的ADE信号
Table 3. Top 30 ADE signals by reporting frequency
PT 频次 ROR（95%CI） 药物性超敏反应 2334 8.23（8.59，7.89） 咳嗽 1057 3.6（3.82，3.38） 慢性肾脏疾病 954 7.31（7.80，6.85） 哮喘* 862 7.63（8.17，7.13） 药物相互作用 799 4.25（4.57，3.96） 急性肾损伤 791 4.46（4.79，4.15） 荨麻疹 650 3.42（3.69，3.16） 哮鸣* 646 11.27（12.19，10.41） 心电图 QT 间期延长 471 9.95（10.91，9.08） 孕产妇在妊娠过程中的暴露* 467 4.44（4.87，4.05） 胸部不适 438 3.98（4.38，3.62） 胃食管反流病* 422 4.72（5.20，4.29） 妊娠过程中胎儿暴露* 419 3.5（3.86，3.18） 早产儿 378 8.21（9.10，7.41） 对非适应症用药无效 378 5.72（6.34，5.17） 治疗产品效果不全 324 3.89（4.35，3.49） 全血细胞计数异常 312 8.83（9.89，7.89） 咳痰 295 6.98（7.83，6.21） 分娩提前* 285 13.23（14.89，11.75） 日常活动自理能力丧失* 283 6.1（6.86，5.42） 流涕 258 3.69（4.17，3.26） 终末期肾脏疾病 249 8.28（9.40，7.30） 黄斑变性* 240 18.54（21.11，16.29） 鼻充血* 238 3.83（4.35，3.37） 耳鸣 216 3.94（4.50，3.44） 上呼吸道感染* 215 4.58（5.24，4.00） 史蒂文斯-约翰逊综合征 212 6.71（7.69，5.86） 慢性阻塞性肺疾病* 205 3.46（3.97，3.01） 咯血* 200 6.6（7.60，5.74） 嗜酸粒细胞增多症 197 10.89（12.55，9.45） *表示该不良反应为在药品说明书上未标注的不良反应。
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表 4 信号强度排名前30位的ADE信号
Table 4. Top 30 ADE signals in terms of signal strength
PT 频次 ROR（95%CI） NPM1 基因突变 11 1516.77 （5437.19 ，423.12）先天性裂孔疝 10 1378.84 （5010.43 ，379.45）鼻窦息肉变性 7 1447.62 （6968.94 ，300.71）支气管良性肿瘤 6 1240.78 （6147.92 ，250.41）掌腱膜挛缩症手术治疗 10 590.93（ 1552.57 ，224.92）支气管吻合处并发症 7 723.81（ 2472.74 ，211.87）肌阵挛性肌张力障碍 12 354.58（766.70，163.99） 椎体终板炎症 4 827.13（ 4516.12 ，151.49）肠系膜上动脉夹层 6 496.31（ 1626.36 ，151.46）FEV1/FVC 比率异常 8 367.66（953.01，141.84） 嗅觉生殖器发育不全 3 1240.65 （11927.84 ，129.04）感染性软骨炎 5 413.58（ 1428.69 ，119.72）门脉高压性肠病 3 620.32（ 3712.67 ，103.65）真菌病原体携带者 13 185.45（356.77，96.40） 肺弥散功能疾病 21 152.46（251.47，92.43） 异源嵌合型 11 151.68（302.69，76.00） 上呼吸道坏死 4 236.32（807.34，69.18） 嗜血杆菌性支气管炎 6 177.25（461.29，68.11） 细菌性心包炎 9 137.88（293.20，64.84） 肺功能检查异常 118 74.46（90.61，61.19） 皮肤黏膜疾病 17 99.07（168.20，58.35） 通气/血流比例失调 22 81.29（128.41，51.46） 不全流产 132 55.67（66.78，46.40） 右室收缩压 3 177.24（685.44，45.83） 鼻息肉 152 52.22（61.84，44.10） 婴儿急性出血性水肿 5 114.88（309.45，42.65） 单纯疱疹病毒血症 10 78.05（153.42，39.70） 巴贝西虫病 17 62.25（103.66，37.38） 鸟结核分枝杆菌
免疫复合修复病3 137.85（509.22，37.32） 耳瘙痒 131 43.19（51.72，36.06）
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表 5 SOC分类信号数、报告数、构成比情况
Table 5. Classification of SOC signals，number of reports，composition ratio
SOC 信号数（n） 报告数（n） 构成比（%） 呼吸系统、胸及纵隔疾病 139 7271 23.42 免疫系统疾病 42 4261 13.73 各类检查 96 2493 8.03 肾脏及泌尿系统疾病 18 2344 7.55 全身性疾病及给药部位各种反应 39 2223 7.16 妊娠期、产褥期及围产期状况 26 1897 6.11 感染及侵染类疾病 110 1417 4.56 肝胆系统疾病 36 1321 4.26 心脏器官疾病 34 1161 3.74 胃肠系统疾病 52 941 3.03 皮肤及皮下组织类疾病 38 872 2.81 眼器官疾病 28 732 2.36 各类神经系统疾病 33 558 1.80 精神病类 28 555 1.79 血液及淋巴系统疾病 23 480 1.55 耳及迷路类疾病 15 480 1.55 代谢及营养类疾病 14 384 1.24 社会环境 4 381 1.23 血管与淋巴管类疾病 40 331 1.07 良性、恶性及性质不明的
肿瘤（包括囊状和息肉状）8 225 0.72 各类损伤、中毒及操作并发症 13 192 0.62 产品问题 4 104 0.34 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 17 101 0.33 生殖系统及乳腺疾病 12 98 0.32 各种手术及医疗操作 14 90 0.29 内分泌系统疾病 5 73 0.24 各种先天性家族性遗传性疾病 10 56 0.18
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表 6 可疑不良反应表
Table 6. Suspicious adverse reactions
SOC PT（报告数） 感染及侵染类疾病 感染性软骨炎*（5）、真菌病原体携带者*（13）、细菌性心包炎*（9）、单纯疱疹病毒血症*（10）、鸟结核分枝杆菌免疫复合修复病*（3）、鼻脑型毛霉菌病*（23）、播散性鸟结核分枝杆菌群感染*（9）、协同感染*（4）、变应性支气管肺曲霉病*（32）、鸟结核分枝杆菌复合感染*（88）、脓肿分枝杆菌感染*（24）、皮肤毛霉菌病*（6） 各类检查 FEV1/FVC 比率异常*（8）、肺功能检查异常*（118）、右室收缩压*（3）、胸部 X 线检查异常*（140）、肺总容量升高*（8）、食管胃十二指肠镜检查*（9） 血液及淋巴系统疾病 婴儿急性出血性水肿*（5）、巴贝西虫病*（17）、色素性肾病*（6）、肠系膜上动脉夹层*（6） 呼吸系统、胸及纵隔疾病 先天性裂孔疝*（10）、支气管良性肿瘤*（6）、支气管吻合处并发症*（7）、肺弥散功能疾病*（21）、上呼吸道坏死*（4）、嗜血杆菌性支气管炎*（6）、通气/血流比例失调*（22）、中叶综合征*（4）、哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征*（15）、支气管软化*（7）、支气管扩张症感染性加重*（8） 生殖系统及乳腺疾病 嗅觉生殖器发育不全*（3）、阴道狭窄*（3） 妊娠期、产褥期及围产期状况 不全流产*（132）、胎盘坏死*（4） 全身性疾病及给药部位各种反应 皮肤黏膜疾病*（17）、开裂*（7） 免疫系统疾病 胸膜实质纤维弹性组织增生*（6） 良性、恶性及性质不明的肿瘤
（包括囊状和息肉状）鼻窦息肉变性*（7）、鼻息肉*（152） 各种先天性家族性遗传性疾病 NPM1 基因突变*（11）、异源嵌合型*（11）、先天性软垂疣*（6） 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 椎体终板炎症*（4） 各类神经系统疾病 肌阵挛性肌张力障碍*（12） 肾脏及泌尿系统疾病 输尿管穿孔*（4） *表示该不良反应为在药品说明书上未标注的不良反应。
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