Identify Key Mitochondrial Autophagy Genes in Schizophrenia through Integrated Bioinformatics Approaches
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摘要:
目的 利用3D脑类器官的单细胞及外周血转录组数据，结合机器学习，深入分析线粒体自噬基因在精神分裂症（schizophrenia，SCZ）中的作用。 方法 结合两种机器学习算法，通过外周血RNA测序数据，识别精神分裂症和健康对照组之间表达存在差异的线粒体自噬相关基因，探讨线粒体自噬基因与免疫细胞和炎症因子间的相互关系；利用单细胞综合分析，探讨基于线粒体自噬基因的信号通路和特异性转录因子。 结果 通过机器学习，鉴定了7个在精神分裂症患者中表达的关键线粒体自噬基因。基于Mitoscore分析，在单细胞层面，现高线粒体自噬活性的神经元（Mitohigh_Neuron）通过SPP1信号通路与内皮细胞形成新的相互作用。 结论 鉴定了精神分裂症患者中两种具有线粒体自噬特征的亚型及7个关键线粒体自噬基因，为理解该病的发病机制提供新的视角。 Abstract:Objective To utilize single-cell and peripheral blood transcriptomic data from 3D brain organoids, combined with machine learning, to analyze the role of mitochondrial autophagy genes in schizophrenia （SCZ）. Methods By integrating two machine learning algorithms, we identified differentially expressed mitochondrial autophagy-related genes between schizophrenia patients and healthy controls using peripheral blood RNA sequencing data. The relationship between mitophagy gene, immune cells and inflammatory factors was further explored. Comprehensive single-cell analysis was used to explore the signaling pathways and specific transcription factors based on mitophagy genes. Results Using machine learning, seven key mitophagy genes expressed in schizophrenia patients were identified. Based on Mitoscore analysis, at the single-cell level, neurons with high mitochondrial autophagy activity （Mitohigh_Neuron） formed new interactions with endothelial cells via the SPP1 signaling pathway. Conclusion This study identified two subtypes of mitophagy and seven key mitophagy genes in schizophrenia, providing new insights into the pathogenesis of the disease. -
Key words:
- Schizophrenia /
- Mitochondrial autophagy /
- Neurons /
- Single-cell sequencing /
- Machine learning
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非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是起源于肺部的恶性肿瘤 [1]，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率较低[2−3]。随着精准医学的发展，NSCLC的治疗策略正在向靶向治疗和靶向药物研发的方向转变，EGFR、ALK、ROS1、RET、BRAF V600E、MET和NTRK等重要基因均可作为NSCLC患者的分子靶向治疗靶点和预后预测生物标志物[4−5]。KIAA1199基因在脑、肺、胰腺和睾丸等多个组织中表达，并具备降解透明质酸的功能，该基因的表达水平与多种癌症患者的预后存在相关性[6−7]，但KIAA1199基因在晚期NSCLC化疗效果预测中的作用尚不清晰。Linc00673基因是一种长链非编码RNA，在肺癌、乳腺癌等多种癌症中发挥调控作用[8]。研究[9]表明，Linc00673基因通过调控miR-150-5p表达在NSCLC的增殖、迁移、侵袭和上皮-间充质转化中发挥调控作用，也可以通过激活WNT/β-连环蛋白信号通路促进肺腺癌的侵袭性，但Linc00673基因是否可以作为预测晚期NSCLC化疗疗效的生物标志物尚有待研究[10]。因此，本研究通过分析晚期NSCLC患者化疗前后KIAA1199基因和Linc00673基因表达水平的变化，探究KIAA1199基因和Linc00673基因是否可以作为预测NSCLC化疗疗效的生物标志物，以期为临床治疗方案确定和患者预后预测提供理论基础和分子依据。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2019年8月至2021年8月石家庄市第三医院和华北医疗健康集团峰峰总医院收治的58 例Ⅲ-Ⅳ期NSCLC患者，纳入标准[11]：（1）临床诊断为NSCLC，临床分期为Ⅲ-Ⅳ期；（2）符合化疗适应证；（3）体力活动状态（performance status，PS） 评分≤2分；（4）血常规检测正常；（5）肝肾功能检测正常；（6）临床资料齐全、完整。排除标准：（1）感染较为严重的患者；（2）伴有心血管疾病患者；（3）伴有肝肾疾病的患者。患者均知情同意，本研究与赫尔辛基宣言相符，并经石家庄市第三医院医学伦理委员会批准通过（201907025）。
1.2 外周血采集
所有患者均于清晨09:00采集静脉外周血5 mL。采样时间点为化疗前2 d和所有患者均完成化疗两个周期后，采血后血液立刻放入冰盒，送实验室分离细胞并提取RNA。
1.3 疗效评价及分组
将疗效分为：完全缓解 （complete remission，CR），部分缓解（ partial remission，PR），病变稳定 （ stable disease，SD），病变进展 （ progressive disease，PD）。患者分组：未进展组为CR患者+PR患者+SD患者，共38例；进展组为PD患者，共20例。
1.4 研究方法
1.4.1 实验设备及试剂
Ficoll分离液购于美国Sigma公司，超高速4 ℃离心机购买于美国Sigma公司；
7500 荧光实时定量qPCR仪购于美国ABI公司。KIAA1199和Linc00673基因引物由金斯瑞引物公司设计并合成。1.4.2 外周血PBMC分离
取5 mL新鲜血液，采用1∶1磷酸盐缓冲液稀释血液。严格按照Ficoll说明书进行血液PBMC分离，
2000 r/min离心20 min。离心后去掉血清及下层红细胞，保留中间的白细胞层。加入磷酸缓冲液清洗两次，每次1500 r/min离心10 min，收集细胞沉淀。1.4.3 qPCR检测组织中KIAA1199基因和Linc00673基因表达
收集通过密度梯度离心法分离的患者血浆白细胞，加入1 mL Trizol提取总mRNA，严格按照反转录试剂盒Universal RT-PCR Kit （M-MLV，free Taq polymerase）进行反转录并通过qPCR仪进行表达水平检测，所有操作在冰上进行并避免RNA酶污染。
7500 Fast系统进行实时荧光定量PCR，反应条件为：95 ℃ 10 min，95 ℃ 15 s，62 ℃ 35 s，72 ℃ 30 s，38个循环，使用GAPDH作为内参，以2-△△Ct计算KIAA1199基因和Linc00673基因相对表达量，引物序列见表1。表 1 qPCR检测中不同基因的引物序列Table 1. The primer sequences of different genes in qPCR detection基因名 引物序列（5'-3'） KIAA1199 正向序列：5′-GCCTGTGGCCTATGCAGTCA-3′ 反向序列：5′-TGCTGTGGCCTGTTCCCACTGCTTAC-3' Linc00673 正向序列: 5′-AATATTAAACGGTCCAGTCCTACAA-3′ 反向序列: 5′-TAGGACTGCCCATTACAGAGGA-3′ GAPDH 正向序列: 5′-CGACTTATACATGGCCTTA-3′ 反向序列: 5′-TTCCGATCACTGTTGGAAT-3′ 1.5 统计学分析
应用SPSS25.0 软件进行统计分析，以均数±标准差（$ \bar x \pm s $）表示计量资料，两组间符合正态分布并且满足方差齐性数据采用双尾独立样本t-test，以频数（n）、百分比（%）表示计数资料，采用χ2检验。应用ROC表征目标基因单独及联合（并联）对化疗疗效的评估价值。采用Graphpad v9.2软件进行绘图。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 两组患者的一般资料比较
比较两组患者的一般资料，差异无统计学意义（P > 0.05），见表2。
表 2 患者一般资料比较Table 2. Comparison of general data of patients临床病理特征 无进展组
（n = 38）进展组
（n = 20）χ2 P 年龄（岁） 1.277 0.258 < 65 15（39.47） 11（55.00） ≥ 65 23（60.53） 9（45.00） 性别 0.043 0.836 男 32（84.21） 18（90.00） 女 6（15.79） 2（10.00） 吸烟史 0.547 0.460 有 27（71.05） 16（80.00） 无 11（28.95） 4（20.00） TNM分期 3.471 0.062 Ⅲ期 21（55.26） 11（55.00） Ⅳ期 17（44.74） 9（45.00） 病理类型 鳞癌 18（47.37） 10（50.00） 0.036 0.849 腺癌 17（44.74） 9（45.00） 0.000 0.985 其他 3（7.89） 1（5.00） 0.017 0.895 2.2 两组患者化疗疗效比较
经过两个周期化疗治疗，CR患者为0例，PR患者为13例，SD患者为25例，PD患者为20例，因此无进展组患者为38例（65.52%），进展组患者为20例（34.48%），见表3。
表 3 患者化疗疗效分析Table 3. Analysis of the efficacy of chemotherapy in patients临床病理特征 n 百分比（%） CR 0 0 PR 13 22.4 SD 25 43.1 PD 20 34.4 2.3 化疗前后两组患者外周血KIAA1199基因和Linc00673基因相对表达量分析
通过qPCR检测两组患者外周血中KIAA1199基因和Linc00673基因的相对表达量，结果显示，治疗前两组患者KIAA1199基因和Linc00673基因的表达量比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；而治疗后未进展的患者中KIAA1199基因和Linc00673基因表达量显著降低（P < 0.01），见图1。
图 1 化疗前后两组患者外周血KIAA1199基因和Linc00673基因相对表达量分析A：治疗前后进展组和未进展组KIAA1199相对表达量比较；B：治疗前后进展组和未进展组Linc00673相对表达量比较；与进展组比较，**P < 0.01。Figure 1. Analysis of the relative expression levels of KIAA1199 and Linc00673 in the peripheral blood of the two groups of patients before and after chemotherapy2.4 ROC曲线分析KIAA1199基因和Linc00673基因作为分子标志物的预测效果
ROC曲线分析显示，外周血细胞KIAA1199基因、Linc00673基因表达和联合检测预测NSCLC化疗疗效的AUC分别为0.829（95%CI：0.726～0.932）、0.758（95%CI：0.637～0.878）和0.880（95%CI：0.793～0.966），联合检测的AUC均显著高于KIAA1199基因和Linc00673基因（Z = 3.054、5.178，P < 0.05），见表4、图2。
图 2 ROC曲线分析KIAA1199基因和Linc00673基因作为分子标志物的预测效果Figure 2. ROC curve analysis of the predictive effects of KIAA1199 and Linc00673 as molecular markers表 4 ROC曲线分析KIAA1199基因和Linc00673基因对化疗疗效的预测价值Table 4. ROC curve analysis of the predictive value of KIAA1199 gene and Linc00673 gene for chemotherapy efficacy指标 曲线下面积（95%CI） 敏感度（%） 特异度（%） 截断值 约登指数 KIAA1199基因 0.829（0.726～0.932） 90.0（18/20） 31.6（12/38） > 1.270 0.584 Linc00673基因 0.758（0.637～0.878） 100.0（20/20） 52.6（20/38） > 0.955 0.474 联合检测 0.880（0.793～0.966） 100.0（20/20） 26.3（10/38） − 0.737 3. 讨论
3.1 生物标志物在NSCLC放疗疗效评估中的作用
放疗是NSCLC治疗的重要手段之一，但患者对放疗的反应存在个体差异。生物标志物为临床医生提供了一个强有力的工具，以预测治疗反应、监测疾病进展，从而为患者提供更为个性化的治疗方案，并最终改善患者预后[12]。具体而言，生物标志物可以帮助预测患者对放疗的敏感性，从而在治疗前识别出可能受益最大的患者群体，基于生物标志物的检测结果，可以定制个性化的放疗方案，以提高治疗效果，同时通过监测治疗过程中生物标志物的变化，可以早期判断放疗的疗效，及时调整治疗策略[13]。在众多生物标志物中，KIAA1199基因和Linc00673基因是近年来研究较多的两个与NSCLC治疗反应相关的基因[14]。KIAA1199基因在多种癌症中过表达，且与肿瘤的侵袭性和不良预后相关[15]。Linc00673基因是一种长链非编码RNA，其在NSCLC中的异常表达与肿瘤的生长、侵袭和转移有关[16]。对KIAA1199基因、Linc00673基因的研究为NSCLC的治疗提供了新的视角，这些基因作为潜在的生物标志物，对于预测化疗和放疗的疗效具有重大意义。
3.2 KIAA1199基因和Linc00673基因在NSCLC化疗患者中的表达差异
本研究结果显示，治疗后，未进展的患者中KIAA1199基因、Linc00673基因表达量显著降低，提示KIAA1199基因、Linc00673基因的表达可能与化疗疗效显著相关，并可能是患者化疗疗效的生物标志物。分析其可能的原因：（1）肿瘤细胞增殖和生存的抑制：KIAA1199基因可能与细胞增殖和生存信号通路相关，治疗后表达量降低可能表明这些通路被抑制，导致肿瘤细胞生长受阻；作为长基因间非编码RNA，Linc00673可能通过调节相关编码基因的表达来影响细胞增殖，其表达降低可能减少了促生长信号的传递[17]；（2）细胞凋亡的诱导：KIAA1199和Linc00673基因的表达降低可能促进了肿瘤细胞的凋亡，这些基因可能参与调控细胞凋亡相关的信号通路，其下调可能解除对凋亡途径的抑制[18]；（3） DNA损伤修复通路的改变：化疗可能通过损伤DNA来杀死癌细胞，KIAA1199和Linc00673基因的表达降低可能影响了DNA损伤修复能力，使得肿瘤细胞在DNA损伤后无法修复而死亡[19]；（4）肿瘤微环境的改变：KIAA1199和Linc00673基因表达降低可能改变了肿瘤微环境，例如减少了肿瘤相关巨噬细胞的招募或改变了免疫细胞的活性，从而不利于肿瘤细胞的生存[20]；（5）信号传导通路的调节：KIAA1199和Linc00673基因可能参与调节细胞信号传导通路，如PI3K/AKT、MAPK等，其表达降低可能导致这些通路的功能受损，进而抑制肿瘤生长[21]；（6）表观遗传学改变：治疗可能引起表观遗传学变化，如DNA甲基化或组蛋白修饰，这些变化可能导致KIAA1199和Linc00673基因的表达降低[22]。
3.3 KIAA1199基因和Linc00673基因预测NSCLC化疗疗效的价值
基于上述结果，本研究推测KIAA1199基因和Linc00673基因可能作为生物标志物对NSCLC患者化疗疗效进行预测。通过ROC曲线证实，KIAA1199基因、Linc00673基因均是NSCLC化疗疗效的有效预测因子，KIAA1199基因预测NSCLC化疗疗效的AUC大于Linc00673，提示KIAA1199基因在预测NSCLC患者对化疗反应方面具有更高的准确性。因此，通过KIAA1199基因的表达水平，可能可以更有效地筛选出可能从化疗中获益的患者，这有助于避免对那些不太可能响应化疗的患者进行无效治疗。同时，临床医生可以利用KIAA1199基因的表达水平来评估患者对化疗的潜在反应，从而制定更合适的治疗方案[23]。此外，基于KIAA1199基因的预测能力，可进一步探索其在NSCLC化疗中的作用机制，从而开发新的治疗策略或改进现有治疗方法[24]。
综上所述，本研究证实KIAA1199基因和Linc00673基因可以作为预测NSCLC化疗疗效的生物标志物，其中KIAA1199基因更适合作为预测化疗疗效的生物标志物。本研究可以进一步筛选更多的基因，并对相关基因进行联合分析或者多标志物联合预测，以进一步提高预测效果，为临床上NSCLC化疗疗效的预测提供分子基础并指导临床用药。
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图 1 在SCZ中表达的24个线粒体自噬基因分析
A：SCZ组与CT组24个线粒体自噬基因热图；B：SCZ组与CT组差异表达基因集与线粒体自噬基因集交集火山图；C：SCZ组与CT组24个线粒体自噬基因的条形图。*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001。
Figure 1. Analysis of 24 mitochondrial autophagy genes expressed in SCZ
图 2 线粒体自噬基因相互作用关系图
A：24个显著差异线粒体自噬基因的热图；B：6个显著差异表达线粒体自噬基因的热图；C：CSNK2B与TOOM40的相关性；D：CSNK2B与TOOM20的相关性；E：CSNK2B与MAP1LC3A的相关性；F：CSNK2B与MAP1LC3B的相关性；G：CSNK2B与MFN1的相关性。
Figure 2. Diagram of mitophagy gene interactions
图 3 基于机器学习获得的7个关键线粒体自噬基因建立的诊断模型和OR值
A：由7个关键线粒体自噬基因建立的诊断模型的ROC曲线；B：由7个关键线粒体自噬基因建立的诊断模型OR值的森林图。
Figure 3. Diagnostic model established based on seven key mitochondrial autophagy genes obtained through machine learning and their OR values
图 4 分析线粒体自噬基因与免疫细胞浸润的关系
A：24个线粒体自噬基因与19个免疫细胞的CIBERSORT相关性分析热图；B：7个关键线粒体自噬基因与19个免疫细胞的CIBERSORT相关性热图；C～I：7个关键线粒体自噬基因：MFN1，TOMM40，MAP1LC3B，CSNK2A2，PGAM5，CSNK2B，ATG12和Neutrophils_MCPcounter丰度的相关性分析。*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001。
Figure 4. Analysis of the relationship between mitophagy genes and immune cell infiltration
图 5 7个关键线粒体自噬基因与28个炎症因子的相关性热图分析
*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001。
Figure 5. Heat map analysis of correlation between 7 top mitophagy genes and 28 inflammatory factors
图 6 基于线粒体自噬基因表达和免疫谱的不同亚型SCZ患者分析
A：两种亚型中24个线粒体自噬基因的相关热图；B：两种亚型的年龄相关性分析；C：两种亚型的性别相关分析；D：两种亚型核心基因构建的临床诊断预测模型的相关性分析；E：两种亚型中24个线粒体自噬基因差异表达分析柱状图；F：两种亚型免疫细胞浸润评分的差异分析；G：炎症因子在两种亚型中的差异表达分析。*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001。
Figure 6. Analysis of different subgroups of SCZ patients based on Characteristics of mitophagy gene expression and immunologic profile
图 7 WGCNA和fGSEA分析结果
A：经过一致性评分，将SCZ样本分为两种稳定类型：Cluster1和Cluster2；B：WGCNA分析的尺度独立性（左图）和平均连通性（右图）；C：基因聚类图；D：12个模块与两类SCZ样本之间的特征关联图；E：red模块中关键基因的GO分析条形图；F：两类SCZ样品生物过程富集分析聚类图。
Figure 7. Results of WGCNA and fGSEA analysis
图 8 SCZ与CT供体来源的3D脑类器官的单细胞特征比较
A：CT和SCZ的单细胞簇结果鉴定出19个细胞簇的UMAP图；B：每个亚簇中显著标记基因表达谱的气泡图；C：单细胞主成分分析主要集中在6个成分：星形胶质细胞、神经元、增殖细胞、内皮细胞、少突胶质细胞和髓系细胞；D：神经元线粒体自噬评分的两个UMAP图；E：SCZ组和CT组神经元亚群线粒体自噬评分差异有统计学意义（P < 0.0001）；F：神经元单细胞降维注释得到的12个神经元细胞亚群；G：12个神经细胞亚群线粒体自噬谱小提琴图；H：对线粒体自噬评分的神经元亚群进行逆向时序分析，线粒体自噬评分高的第9组主要位于发育轨迹的末端。
Figure 8. Single-cell profiles of SCZ versus CT donor-derived 3D brain organoids
图 9 特异性转录因子亚细胞簇的差异分布
A：高线粒体自噬评分的第9簇和低线粒体自噬评分的第11簇；B：7个特定转录因子在亚细胞簇9和11中的分布差异。
Figure 9. Differential distribution of subcellular clusters of specific transcription factors
图 10 细胞通讯结果
A：细胞群之间相互作用数量的统计分析。向外的箭头表示表达配体的细胞，指向配体的箭头表示表达受体的细胞；B：交互作用的概率/强度值（强度是概率值的总和）；C：在气泡图中显示多个配体-受体介导的细胞关系之间的相互作用；D：细胞信号传导模式，横轴为细胞类型，纵轴为通路；E：配体-受体信号通路CALCR、VISFATIN、SPP1介导的细胞间相互作用热图；F：细胞亚组中显著差异转录因子的曲线下面积（AUC）值热图；G：两个细胞亚群中显著差异转录因子的平均调控活性；H：两个细胞亚群特异性转录因子评分指标散点图。
Figure 10. Cell communication results
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