Analysis of Antiviral Efficacy and Safety in Patients with Chronic Hepatitis B in Indeterminate Phase
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摘要:
目的 分析新版指南（2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》）下不确定期慢性乙型肝炎病毒感染患者进行抗病毒治疗的疗效和安全性。 方法 选取2020年8月1日至2024年7月31日期间在昆明市第三人民医院就诊的170例初治HBV感染患者为研究对象，分析其中ALT正常的不确定期患者抗病毒治疗后12周、24周、48周及未抗病毒治疗48周临床指标变化。 结果 （1）在170例ALT正常的不确定期HBV感染患者中，治疗组125例（HBeAg阳性36例，HBeAg阴性89例），未治疗组45例；治疗组48周HBV-DNA载量和HBsAg滴度较治疗前降低，差异有统计学意义（均P < 0.05）；而未治疗组HBV-DNA载量呈上升趋势，HBsAg滴度略降低，差异有统计学意义（均P < 0.05）；（2）HBeAg阳性的治疗组患者48周CVR率为66.67%（24/36），HBeAg阴性的患者为95.51%（85/89），差异有统计学意义（P < 0.05）；（3）治疗组48周GGT和AFP较治疗前明显下降，未治疗组ALT、GGT和AFP则反而升高，差异有统计学意义（均P < 0.05）；（4）治疗组48周的纤维化指标APRI、FIB-4和LSM较治疗前明显下降，差异有统计学意义（均P < 0.05）；（5）治疗组48周的安全性指标CREA、血钙、血磷较治疗前明显下降，差异有统计学意义（均P < 0.05）。 结论 按照新版指南扩大抗病毒适应症相关标准对ALT正常的不确定期HBV感染患者进行抗病毒治疗，在HBV-DNA控制、CVR率和纤维化指标改善等方面均具有良好的疗效，且具有较好的肾脏安全性，但可能存在钙磷代谢紊乱导致骨质疏松的风险，需要加强检测与预防。 Abstract:Objective To analysis the efficacy and safety of antiviral therapy in patients with chronic hepatitis B virus in indeterminate phase based on the new guidelines （2022 Edition of the Guidelines for the Prevention and Treatment of Chronic Hepatitis B）. Methods A total of 170 patients with newly diagnosed HBV infection who visited the Third People's Hospital of Kunming from August 1, 2020, to July 31, 2024, were selected as study subjects. The clinical indicators of patients with normal ALT in the indeterminate phase were analyzed after 12 weeks, 24 weeks, and 48 weeks of antiviral treatment, as well as those who did not receive antiviral treatment for 48 weeks. Results （1） Among the 170 patients with normal ALT during the indeterminate phase of HBV infection, the treatment group consisted of 125 patients （36 HBeAg positive and 89 HBeAg negative）, while the untreated group had 45 patients. In the treatment group, the HBV-DNA load and HBsAg titer decreased significantly after 48 weeks compared to before treatment, with statistically significant differences （both P < 0.05）. In the untreated group, the HBV-DNA load showed an upward trend, and the HBsAg titer slightly decreased, with statistically significant differences （both P < 0.05）. （2） The CVR rate in the treatment group after 48 weeks was 66.67% （24/36） for HBeAg positive patients and 95.51% （85/89） for HBeAg negative patients, with a statistically significant difference （P < 0.05）. （3） The treatment group showed a significant decrease in GGT and AFP after 48 weeks compared to before treatment, while the untreated group saw an increase in ALT, GGT, and AFP, with statistically significant differences （all P < 0.05）. （4） The fibrosis indicators APRI, FIB-4, and LSM in the treatment group significantly decreased after 48 weeks compared to before treatment, with statistically significant differences （all P < 0.05）. （5） The safety indicators CREA, blood calcium, and blood phosphorus in the treatment group significantly decreased after 48 weeks compared to before treatment, with statistically significant differences （all P < 0.05）. Conclusion Expanding the antiviral treatment indications according to the new guidelines for patients with normal ALT in the indeterminate phase of HBV infection demonstrates good efficacy in controlling HBV-DNA, improving CVR rates, and enhancing fibrosis indicators, while also showing favorable renal safety. However, there may be a risk of osteoporosis due to calcium and phosphorus metabolism disorders, necessitating enhanced monitoring and prevention. -
2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]中指出，慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的自然史分为四期：即HBeAg阳性慢性HBV感染、HBeAg阳性CHB、HBeAg阴性慢性HBV感染和HBeAg阴性CHB。但在实际临床中部分未经抗病毒治疗的慢性HBV患者随访一年，按其HBV-DNA、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平及组织学未能符合上述分期中任何一期，这部分患者目前被称为不确定期，也称灰区（gray zone，GZ）[2]。不确定期患者在慢性HBV感染者中占比较高，约占28%～55%[3−5]，且存在进展为肝炎、肝硬化甚至肝癌的风险[6]。
对比国外乙肝防治指南，我国2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]对抗病毒适应症进一步拓宽，提出了目前最宽泛的抗病毒治疗指征[7]，同时对感染自然史重新进行了划分，旨在扩大抗病毒治疗人群；该指南首次在国内提出不确定期的定义，认为这部分患者可能也需要抗病毒治疗[8]。不确定期患者往往ALT正常，无法按照传统的思路根据HBsAg和/或HBV-DNA将其划分在慢性HBV感染自然史的四期之中。目前，对这部分患者进行抗病毒治疗的疗效和安全性尚不清楚。本研究以2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]中的分期为标准，分析不确定期患者的相关临床资料，评价采用核苷（酸）类似物对这类患者进行抗病毒治疗时HBV-DNA抑制、CVR率和纤维化指标改善情况，同时评价肾脏、钙磷代谢等方面的安全性。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2020年8月1日至2024年7月31日期间在昆明市第三人民医院肝病中心就诊的不确定期HBV感染患者为研究对象。纳入标准[1]：（1）入组前患者首次使用抗病毒药物治疗；（2）HBsAg和/或HBV-DNA阳性6个月以上HBV感染患者；（3）随访1年HBV-DNA、ALT水平及组织学不符合2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]四期内HBV感染患者；（4）ALT < 40 U/L；（5）依从性良好，定期复查。排除标准[9]：（1）合并活动性甲肝、丙肝、丁肝、戊肝和/或HIV感染；（2）肝硬化失代偿期的患者，肝脏影像学检查提示肝脏肿瘤，或合并其他恶性肿瘤；（3）有酗酒、吸毒、严重心脏疾病或精神疾病史；（4）妊娠期、哺乳期妇女及近期准备生育的患者；（5）病例资料严重缺失、未规律服药患者。本研究经昆明市第三人民医院伦理委员会审查批准（KSLL20240130004），研究方案符合医学伦理道德规范。
1.2 患者分组及干预措施
根据是否接受抗病毒治疗，将符合上述纳排除标准的170例不确定期患者分为治疗组（n = 125）和未治疗组（n = 45），其中，治疗组又根据HBeAg状态分为HBeAg阳性组（n = 36）和HBeAg阴性组（n = 89）。治疗组给予指南[1]推荐的一线抗病毒药物抗病毒治疗，包括：恩替卡韦（entecavir，ETV）、富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）、艾米替诺福韦（tenofovir amibufenamide，TMF）；ETV（生产企业：重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20193104，用药方法：空腹口服，0.5 mg，1次/d）、TDF（生产企业：成都倍特药业有限公司，国药准字H20163436，用药方法：空腹口服，300 mg，1次/d）、TAF（生产企业：美国 Patheon Inc，进口药品注册证号：H20180060，用药方法：随食物服用，25 mg，1次/d）、TMF（生产企业：江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20210029，用药方法：随食物服用，25 mg，1次/d）；疗程：HBsAg、HBV-DNA指标低于检测下限前长期服用；未治疗组未使用抗病毒药物治疗，仅进行常规随访。
1.3 评价指标
分析各组基线和随访12周、24周、48周等时间位点的临床指标变化，包括：HBV-DNA载量、完全病毒学应答（complete virological response，CVR）率、HBsAg滴度、肝功能、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP），肝维维化指标[肝脏硬度值测定（liver stiffness measurements，LSM）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）和血小板比率指数（aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI）评分、肝纤维化4因子指数（fibrosis 4 score，FIB-4）]、骨肾安全性指标[血清磷（P）、血清钙（Ca）、尿素（carbamide，UREA）、肌酐（creatinine，CREA）、尿酸（uric acid，UA）]。
1.4 统计学分析
所有数据用SPSS26.0软件进行统计学分析。对HBV-DNA及HBsAg进行对数转换后分析。计量资料服从正态分布采用均数±标准差（$ \bar x \pm s $）表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，方差分析有统计学差异时使用Bonferroni法进行两两比较；不服从正态分布采用中位数和四分位间距[M（P25，P75）]表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H秩和检验，随机区组设计中多组比较采用Friedman检验，Friedman检验有统计学差异时，两两比较需调整检验水准（0.05/比较次数6 = 0.008）；两组治疗前后比较，差值正态分布使用配对t检验，非正态分布使用符号秩和检验。分类资料采用频数和百分比[n（%）]表示，根据样本量大小或理论频数采用卡方检验或Fisher's精确检验进行组间比较。以ɑ = 0.05为检验水准，P < 0.05为差异有统计学意义。缺失值采用SPSS中多重插补，并对多组进行可靠性分析（克隆巴赫系数），择选最优组。用GraphPad Prism 9.5.0软件绘图。
2. 结果
2.1 基线资料
在符合纳排标准的170例不确定期HBV感染患者中，治疗组125例（HBeAg阳性组36例，HBeAg阴性组89例），未治疗组45例。患者的性别、ALT、AST、TBIL、ALB、ALP在3组间比较，差异无统计学意义（均Ρ > 0.05），见表1。
表 1 入组ALT正常不确定期HBV感染患者的基线临床特征[n（%）/（$\bar x \pm s $）/M（P25，P75）]Table 1. Baseline clinical features of HBV infection in patients enrolled with normal and uncertain ALT periods[n（%）/（$ \bar x \pm s $）/M（P25，P75）]项目 治疗组 未治疗组
（n=45）F/H/χ2 Ρ HBeAg阳性
（n=36）HBeAg阴性
（n=89）年龄（岁） 36.69 ± 11.99 48.03 ± 13.24 39.91 ± 12.78 6.464 0.002* 性别 3.247 0.197 男 16（44.44） 42（47.19） 14（31.11） 女 20（55.56） 47（52.81） 31（68.89） HBV-DNA（lg IU/mL） 5.77（4.10，6.64） 3.05（2.40，3.67） 2.45（2.00，3.57） 27.374 < 0.001* HBsAg（lg IU/mL） 3.55（3.08，3.87） 2.79（1.78，3.45） 2.92（2.15，3.55） 7.907 0.019* ALT（U/L） 22.50（17.00，31.50） 21.00（16.00，29.00） 19.00（16.00，25.50） 1.880 0.391 AST（U/L） 27.00（19.50，33.00） 25.79（24.00，26.89） 24.00（20.50，28.00） 2.652 0.265 TBIL（μmol/L） 15.60（11.88，19.53） 15.86（13.30，17.86） 14.80（11.30，17.65） 1.042 0.594 ALB（g/L） 42.80（41.15，44.90） 44.50（42.20，46.60） 45.40（43.15，47.40） 6.496 0.039* GGT（U/L） 23.50（17.50，31.00） 24.68（19.00，26.68） 17.00（14.00，20.50） 18.153 < 0.001* ALP（U/L） 82.50（75.25，100.25） 89.50（80.50，92.50） 82.00（67.50，97.50） 1.865 0.394 AFP（ng/mL） 3.75（2.87，4.63） 4.01（2.19，4.49） 2.18（1.78，2.69） 21.363 < 0.001* APRI 0.40（0.32，0.46） 0.36（0.28，0.46） 0.28（0.24，0.31） 21.288 < 0.001* FIB-4 1.54（1.17，1.63） 1.57（1.03，1.61） 0.97（0.67，1.08） 27.524 < 0.001* LSM 7.87（6.62，7.97） 6.55（6.15，7.55） 5.63（4.63，6.63） 36.810 < 0.001* UREA（mmol/L） 4.76（3.84，5.79） 4.69（4.64，4.99） 4.51（3.68，5.19） 6.878 0.032* CREA（μmol/L） 57.31（47.50，67.00） 65.88（63.50，66.88） 62.00（52.50，66.17） 11.861 0.003* UA（μmol/L） 311.50（281.00，359.36） 339.74（329.00，349.74） 311.44（267.50，351.00） 8.456 0.015* P （mmol/L） 1.04（1.01，1.12） 1.01（0.99，1.09） 0.97（0.95，1.01） 27.113 < 0.001* CA（mmol/L） 2.20（2.18，2.23） 2.26（2.24，2.30） 2.31（2.29，2.33） 47.379 < 0.001* *P < 0.05。 2.2 各组患者HBV-DNA水平变化
抗病毒治疗48周后，HBeAg阳性的治疗组患者HBV-DNA较治疗前下降3.106 lg IU/mL，CVR率为66.67%（24/36），HBeAg阴性患者较治疗前下降1.725 lg IU/mL，CVR率为95.51%（85/89），差异有统计学意义（均P < 0.05）；未治疗组患者随访48周时HBV-DNA较基线上升0.513 lg IU/mL，差异有统计学意义（P < 0.05），见图1、表2。
图 1 48周ALT正常不确定期HBV感染患者HBV-DNA载量对比A：HBeAg阳性治疗组；B：HBeAg阴性治疗组；C：未治疗组。红色虚线代表下降均值；3个组差值均符合正态分布，进行配对样本t检验；*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001；****P < 0.0001。Figure 1. Comparison of HBV-DNA load in patients with normal ALT in indeterminate phase of HBV infection at 48 weeks表 2 治疗组ALT正常不确定期HBV感染患者各时间段完全病毒学应答率情况[n（%）]Table 2. Complete virological response rate of patients with HBV infection in indeterminate phase of ALT in the treatment group[n（%）]项目 时间（周） 治疗组 χ2 Ρ HBeAg阳性组
（n=36）HBeAg阴性组
（n=89）CVR率 12 10（27.78） 65（73.03） 21.874 < 0.001* 24 20（55.56） 77（86.52） 14.135 < 0.001* 48 24（66.67） 85（95.51） 19.099 < 0.001* 以HBV DNA≤2 lg IU/mL即为检测不到；*P < 0.05。 2.3 各组患者HBsAg滴度变化
抗病毒治疗48周后，HBeAg阳性的治疗组患者HBsAg滴度中位数从3.553 lg IU/mL下降至3.383 lg IU/mL，HBeAg阴性患者从2.788 lg IU/mL降至2.628 lg IU/mL，中位数下降幅度分别为0.170 lg IU/mL和0.160 lg IU/mL，差异有统计学意义（均P < 0.05）。未治疗组基线和随访48周时的HBsAg滴度中位数分别为2.921 lg IU/mL和2.871 lg IU/mL，下降0.050 lg IU/mL，差异有统计学意义（P < 0.05），见图2。
图 2 各组ALT正常不确定期HBV感染患者各时间段HBsAg水平对比A：HBeAg阳性治疗组；B：HBeAg阴性治疗组；C：未治疗组。3个组差值均未符合正态分布，进行Wilcoxon配对符号秩和检验；*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001；****P < 0.0001。Figure 2. Comparison of HBsAg levels in patients with HBV infection in indeterminate phase of ALT in each group2.4 各组患者血清生化学指标变化
治疗组（HBeAg阴性或阳性）患者在随访12、24或48周时的ALT水平与基线比较，差异无统计学意义（均P > 0.05）；而HBeAg阳性患者48周GGT和AFP较基线分别下降3.50 U/L、0.93 ng/mL，HBeAg阴性患者24周GGT和AFP较基线分别下降1.16 U/L、0.21 ng/mL，48周时较基线分别下降1.71 U/L、0.85 ng/mL，差异有统计学意义（均P < 0.008）；48周ALP与基线比较差异无统计学差异（Ρ > 0.008）；AST、TBIL、ALB在各时间点之间比较差异均无统计学意义（均P > 0.05）。
随访48周，未治疗组患者的ALT、GGT、AFP高于基线水平，差异有统计学意义（均P < 0.05），见表3。
表 3 各组患者血清生化学指标变化[M（P25，P75）]Table 3. Changes of serum biochemical indexes in each group[M（P25，P75）]项目 时间（周） 治疗组 未治疗组
（n=45）Z/H Ρ HBeAg阳性组
（n=36）HBeAg阴性组
（n=89）ALT
（U/L）基线 22.50（17.00，31.50） 21.00（16.00，29.00） 19.00（16.00，25.50） 1.880 0.391 12 25.79（17.25，33.00） 19.75（15.34，27.00） −1.456 0.145 24 22.75（17.63，27.75） 21.00（16.50，28.41） −0.495 0.621 48 22.54（14.25，29.50） 21.00（15.50，27.19） 22.00（16.00，31.50） 0.778 0.678 M/Z 2.904 2.991 −2.519 Ρ 0.407 0.393 0.012* AST
（U/L）基线 27.00（19.50，33.00） 25.79（24.00，26.89） 24.00（20.50，28.00） 2.652 0.265 12 26.00（21.25，31.50） 25.29（24.50，26.50） −0.663 0.507 24 25.07（20.75，28.00） 24.05（22.00，25.05） −1.064 0.287 48 24.81（17.75，27.00） 24.29（22.00，26.00） 24.00（19.00，27.50） 0.285 0.867 M/Z 6.136 4.027 −0.802 Ρ 0.105 0.191 0.423 TBIL
（μmol/L）基线 15.60（11.88，19.53） 15.86（13.30，17.86） 14.80（11.30，17.65） 1.042 0.594 12 13.91（12.38，15.40） 14.55（13.05，14.68） −0.568 0.570 24 16.32（12.43，19.40） 13.49（12.80，14.49） −2.711 0.007* 48 14.53（11.03，16.15） 14.53（12.60，15.53） 13.40（9.85，17.70） 0.582 0.747 M/t 4.846 7.061 1.346 Ρ 0.183 0.091 0.185 ALB
（g/L）基线 42.80（41.15，44.90） 44.50（42.20，46.60） 45.40（43.15，47.40） 6.496 0.039* 12 43.00（41.45，44.28） 45.65（44.10，46.65） −3.594 0.005* 24 43.18（41.10，45.53） 44.14（43.85，45.40） −2.232 0.026* 48 42.26（41.08，42.85） 43.37（42.70，44.40） 44.60（42.80，46.55） 18.464 0.001* M/t 3.038 8.456 0.505 Ρ 0.386 0.086 0.616 GGT
（U/L）基线 23.50（17.50，31.00） 24.68（19.00，26.68） 17.00（14.00，20.50） 18.153 < 0.001* 12 23.23（15.25，32.00） 23.90（18.50，25.90） −0.034 0.973 24 21.57（14.00，30.00） 23.07（18.50，25.07） −0.561 0.575 48 20.00（11.75，24.00） 22.97（20.00，24.97） 18.00（14.00，25.00） 5.215 0.074 M/Z 22.788 39.000 −2.331 Ρ < 0.001* < 0.001* 0.020* ALP（U/L） 基线 82.50（75.25，100.25） 89.50（80.50，92.50） 82.00（67.50，97.50） 1.865 0.394 12 94.93（74.50，104.00） 93.97（82.00，99.97） −1.130 0.259 24 90.00（70.50，112.71） 94.97（82.50，98.37） −1.418 0.156 48 82.96（69.50，93.00） 90.87（81.00，97.78） 78.00（64.00，95.00） 8.596 0.014* M/Z 13.980 12.987 −1.673 Ρ 0.003* 0.006* 0.094 AFP
（ng/mL）基线 3.75（2.87，4.63） 4.01（2.19，4.49） 2.18（1.78，2.69） 21.363 < 0.001* 12 3.43（2.64，3.86） 3.90（2.25，4.11） −0.377 0.706 24 3.08（2.93，3.25） 3.80（2.27，4.08） −1.554 0.120 48 2.82（2.24，3.12） 3.16（2.09，3.76） 2.46（1.92，2.62） 8.645 0.013* M/Z 30.132 55.591 −1.993 Ρ < 0.001* < 0.001* 0.043* *P < 0.05。 2.5 各组患者肝纤维指标变化
治疗组中，48周时两组APRI评分、FIB-4指数和LSM较治疗前均明显下降，差异有统计学意义（均P < 0.05）；另外，随访48周时，未治疗组患者APRI评分和FIB-4指数与基线比较，差异无统计学意义（均P > 0.05），但LSM较基线下降，差异有统计学意义（P < 0.05），见表4。
表 4 各组患者肝纤维指标比较[M（P25，P75）]Table 4. Comparison of liver fiber indexes in each group[M（P25，P75）]项目 时间（周） 治疗组 未治疗组
（n=45）H Ρ HBeAg阳性组
（n=36）HBeAg阴性组
（n=89）APRI 基线 0.40（0.32，0.46） 0.36（0.28，0.46） 0.28（0.24，0.31） 21.288 < 0.001* 48 0.37（0.30，0.42） 0.32（0.28，0.35） 0.28（0.25，0.30） 12.327 0.002* Z −2.694 −5.288 −0.011 Ρ 0.007* < 0.001* 0.991 FIB−4 基线 1.54（1.17，1.63） 1.57（1.03，1.61） 0.97（0.67，1.08） 27.524 < 0.001* 48 1.31（0.97，1.49） 1.47（1.05，1.77） 0.93（0.56，1.00） 24.542 < 0.001* Z −2.745 −2.395 −1.051 Ρ 0.006* 0.017* 0.064 LSM 基线 7.87（6.62，7.97） 6.55（6.15，7.55） 5.63（4.63，6.63） 36.810 < 0.001* 48 7.10（6.28，8.96） 5.86（4.71，6.97） 5.36（5.33，5.38） 38.244 < 0.001* Z −2.819 −5.705 −3.781 Ρ 0.005* < 0.001* 0.001* *P < 0.05。 2.6 各组患者骨肾安全性指标变化
随访48周时，治疗组（HBeAg阴性或阳性）CREA、血磷、血钙较治疗前明显下降，差异有统计学意义（均P < 0.05）；未治疗组48周UREA、CREA、UA、血磷、血钙水平与基线比较，差异无统计学意义（均P > 0.05），见表5。
表 5 各组患者骨肾安全性指标比较[M（P25，P75）]Table 5. Comparison of safety indexes of bone and kidney in each group[M（P25，P75）]项目 时间（周） 治疗组 未治疗组
（n=45）H Ρ HBeAg阳性组
（n=36）HBeAg阴性组
（n=89）UREA（mmol/L） 基线 4.76（3.84，5.79） 4.69（4.64，4.99） 4.51（3.68，5.19） 6.878 0.032* 48 4.54（4.11，4.90） 4.51（4.22，4.71） 4.70（4.18，4.99） 5.429 0.066 Z/t 0.676 −1.717 −1.407 Ρ 0.501 0.082 0.160 CREA（μmol/L） 基线 57.31（47.50，67.00） 65.88（63.50，66.88） 62.00（52.50，66.17） 11.861 0.003* 48 57.30（50.50，63.83） 61.03（57.00，63.03） 62.50（52.00，70.00） 3.079 0.215 Z/t 3.421 −4.974 −0.182 Ρ 0.001* < 0.001* 0.856 UA（μmol/L） 基线 311.50（281.00，359.36） 339.74（329.00，349.74） 311.44（267.50，351.00） 8.456 0.015* 48 329.23（261.75，398.00） 328.82（305.00，338.28） 318.78（280.00，347.50） 2.300 0.317 Z −0.245 −3.631 −1.729 Ρ 0.807 < 0.001* 0.084 血磷（mmol/L） 基线 1.04（1.01，1.12） 1.01（0.99，1.09） 0.97（0.95，1.01） 27.113 < 0.001* 48 0.97（0.76，0.97） 0.92（0.84，0.99） 0.96（0.85，1.05） 19.939 < 0.001* Z −3.407 −6.437 −2.025 Ρ 0.001* < 0.001* 0.064 血钙（mmol/L） 基线 2.20（2.18，2.23） 2.26（2.24，2.30） 2.31（2.29，2.33） 47.379 < 0.001* 48 2.18（2.14，2.26） 2.25（2.16，2.35） 2.33（2.24，2.43） 46.976 < 0.001* Z −2.202 −2.526 −2.062 Ρ 0.041* 0.012* 0.061 *P < 0.05。 3. 讨论
HBV感染是全球重要的公共卫生问题[10]。据估计，我国慢性HBV感染者约为
7000 万例[11]，其中近1/3的HBV复制可导致肝硬化和肝细胞癌[12]，据估计，至2040年慢性乙型肝炎相关死亡人数将超过结核、疟疾和艾滋病毒相关疾病总死亡率[13]。而在HBV感染者中不确定期人群更需要值得关注，因其具有占比高、进展肝炎、肝硬化甚至肝癌风险高等特点，对于是否需抗病毒治疗值得探讨[14]。本研究根据新版指南[1]提出的标准，收集ALT正常的不确定期慢性HVB感染患者临床资料，分析治疗组和未治疗组HBV-DNA病毒、HBsAg滴度、血清生化学、肝脏纤维化等变化。3.1 病毒学变化
本研究中48周治疗组HBeAg阳性患者HBV-DNA、HBsAg滴度水平较基线下降3.106 lg IU/mL、0.170 lg IU/mL，差异有统计学意义（均P < 0.05）；HBeAg阴性患者HBV-DNA、HBsAg滴度水平较基线下降1.725 lg IU/mL、0.160 lg IU/mL，差异有统计学意义（均P < 0.05）；而未治疗组在观察48周时，HBV-DNA、HBsAg滴度水平较基线上升0.513 lg IU/mL、下降0.050 lg IU/mL，差异有统计学意义（均P < 0.05）；观察治疗组两组CVR率：HBeAg阳性患者66.67%（24/36），HBeAg阴性患者95.51（85/89），组间差异有统计学意义（P < 0.05）。HBV-DNA、HBsAg水平均是反映病毒复制活动和疾病进展风险的标志[15]，CVR率可反映抗病毒治疗效果和疾病预后；本研究发现，对新版指南[1]中ALT正常不确定期HBV感染患者给予抗病毒治疗，无论病毒载量水平还是疾病进展风险均显著降低（P < 0.05）；同时，HBeAg阳性患者HBV-DNA水平较HBeAg阴性患者下降数值更高，这可能和患者基线水平相关，不确定期HBeAg阳性患者的HBV-DNA水平在基线大多数就处于高线值，而反观两组CVR率，HBeAg阴性患者在48周相较于HBeAg阳性患者能更好的获得病毒学应答，这与Wu等[16]的研究一致。而在未治疗组中，可发现病毒复制活动指标持续存在，并未因自身免疫等原因而消除，且在随访48周后较基线显著升高，存在疾病进展风险。
3.2 血清生化学变化
本研究中ALT正常不确定期HBV感染患者在血清生化学方面，治疗组两组GGT、AFP在48周较基线均显著下降，而HBeAg阴性患者相较于HBeAg阳性患者在抗病毒治疗24周时较基线值显著下降（均P < 0.008），而反观未治疗组，48周时，ALT、GGT、AFP较基线值均显著增高（均P < 0.05）。其中ALT、GGT是反映肝脏炎症及损害程度指标，若存在肝损伤时其浓度均会升高[17]；AFP在肝病患者中水平与肝细胞损伤相关，同时也是诊断HCC和反映肝脏纤维化的重要指标[18]。因本研究纳入不确定期HBV感染患者为ALT正常患者，可发现治疗组48周ALT较基线无明显变化，但从GGT水平来看，给予抗病毒治疗后能显著降低肝损伤程度，这也侧面说明在HBV感染患者中若ALT正常，无法从其中观察肝损伤变化，GGT也可作为一项关键治疗疗效指标，这与国内研究报道[17]一致；但未治疗组即使在ALT正常范围内若未给予抗病毒治疗，在观察48周时ALT、GGT水平较基线会显著增高。从不确定期HBV感染患者发生HCC风险上来看，国内有研究[5]报道，经过长期随访观察，若未给予抗病毒干预，该期患者发生HCC的风险是自然史分期四期内免疫耐受期和非活动期患者的数倍；本研究结果也显示在48周，未给予抗病毒治疗的ALT正常不确定期HBV感染患者AFP水平较基线有显著增高（P < 0.05）。
3.3 肝脏纤维化变化
本研究中治疗组两组在48周APRI评分、FIB-4指数和LSM较治疗前均有所下降，组内差异具有统计学意义（P < 0.05），且组间对照分析，HBeAg阳性患者APRI评分和LSM无论在基线还是48周位点上较HBeAg阴性患者和未治疗患者均略高，且差异具有统计学意义（P < 0.05），提示在短期治疗和观察上，给予ALT正常不确定期HBV感染患者抗病毒治疗可降低纤维化进展风险，同时尤为需要关注当中HBeAg阳性患者；未治疗组48周APRI评分和FIB-4指数较基线无明显变化，而LSM较基线有所下降，差异具有统计学意义（P < 0.05），考虑本研究中纳入均为肝纤维指标程度较轻、非肝硬化患者，或患者虽然未进行抗病毒治疗但有口服保肝、抗纤维化药物治疗等因素影响，同时HBV感染者疾病进展多较为缓慢，从肝炎进展到肝硬化、肝癌是长期、慢性过程，而本研究观察时长较短，较有一定局限性。
3.4 服药后骨肾安全性
本研究中治疗组在经48周抗病毒治疗后，肌酐、血清磷、血清钙较治疗前显著下降，差异具有统计学意义（P < 0.05）。从本研究结果分析，在短期治疗上，HBV感染者在服用乙肝抗病毒药物后肾功能有所改善，有文献[19]指出乙肝相关性肾炎与乙肝可能会同时存在、不只是因果关系，可能会存在相互影响，在乙肝病毒得到控制后，肾功能也得到改善，可能本研究纳入的患者中同时存在一定比例肾炎患者。骨密度方面，有研究[20]表明长期服用部分抗病毒药物，会增加骨质疏松风险；本研究分析了患者口服不同抗病毒药物的使用情况，发现治疗组中使用一代抗病毒药物（ETV、TDF）的比例为72.80%（91/125），考虑即使在短期48周抗病毒治疗上，部分抗病毒药物对骨密度仍会存在影响。未治疗组在48周观察上，骨肾安全性指标较基线均无明显变化。
关于ALT正常不确定期HBV感染患者是否需要抗病毒治疗一直是国内外研究的重点及其存在争议的问题[6]。而从本研究的研究结论发现对于我国新版指南[1]下ALT正常CHB不确期患者给予抗病毒治疗，无论从HBsAg滴度、HBV-DNA水平，还是各项代表性的血清生化学、肝纤维化指标上分析，治疗组在48周抗病毒治疗后较治疗前均有较好的表现，且对于HBeAg阴性患者获益程度更大；而未治疗组虽从肝纤维化指标上未看出差异，但其HBV-DNA、ALT、GGT、AFP水平较48周前均显著增高；提示这部分患者可能存在炎症活动及疾病进展的风险。综上所述，针对我国ALT正常CHB不确定期患者，尤为HBeAg阳性者，建议积极抗病毒治疗，以降低患者肝脏的炎症、纤维化、肝硬化甚至HCC风险，改善患者预后。但本研究存在一定局限性，需扩大样本量、设计前瞻性队列研究或RCT试验进一步深入探索。本研究为优化国内新版指南下ALT正常CHB患者抗病毒治疗策略提供了一定的数据基础和理论价值。
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图 1 48周ALT正常不确定期HBV感染患者HBV-DNA载量对比
A：HBeAg阳性治疗组；B：HBeAg阴性治疗组；C：未治疗组。红色虚线代表下降均值；3个组差值均符合正态分布，进行配对样本t检验；*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001；****P < 0.0001。
Figure 1. Comparison of HBV-DNA load in patients with normal ALT in indeterminate phase of HBV infection at 48 weeks
图 2 各组ALT正常不确定期HBV感染患者各时间段HBsAg水平对比
A：HBeAg阳性治疗组；B：HBeAg阴性治疗组；C：未治疗组。3个组差值均未符合正态分布，进行Wilcoxon配对符号秩和检验；*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001；****P < 0.0001。
Figure 2. Comparison of HBsAg levels in patients with HBV infection in indeterminate phase of ALT in each group
表 1 入组ALT正常不确定期HBV感染患者的基线临床特征[n（%）/（$\bar x \pm s $）/M（P25，P75）]
Table 1. Baseline clinical features of HBV infection in patients enrolled with normal and uncertain ALT periods[n（%）/（$ \bar x \pm s $）/M（P25，P75）]
项目 治疗组 未治疗组
（n=45）F/H/χ2 Ρ HBeAg阳性
（n=36）HBeAg阴性
（n=89）年龄（岁） 36.69 ± 11.99 48.03 ± 13.24 39.91 ± 12.78 6.464 0.002* 性别 3.247 0.197 男 16（44.44） 42（47.19） 14（31.11） 女 20（55.56） 47（52.81） 31（68.89） HBV-DNA（lg IU/mL） 5.77（4.10，6.64） 3.05（2.40，3.67） 2.45（2.00，3.57） 27.374 < 0.001* HBsAg（lg IU/mL） 3.55（3.08，3.87） 2.79（1.78，3.45） 2.92（2.15，3.55） 7.907 0.019* ALT（U/L） 22.50（17.00，31.50） 21.00（16.00，29.00） 19.00（16.00，25.50） 1.880 0.391 AST（U/L） 27.00（19.50，33.00） 25.79（24.00，26.89） 24.00（20.50，28.00） 2.652 0.265 TBIL（μmol/L） 15.60（11.88，19.53） 15.86（13.30，17.86） 14.80（11.30，17.65） 1.042 0.594 ALB（g/L） 42.80（41.15，44.90） 44.50（42.20，46.60） 45.40（43.15，47.40） 6.496 0.039* GGT（U/L） 23.50（17.50，31.00） 24.68（19.00，26.68） 17.00（14.00，20.50） 18.153 < 0.001* ALP（U/L） 82.50（75.25，100.25） 89.50（80.50，92.50） 82.00（67.50，97.50） 1.865 0.394 AFP（ng/mL） 3.75（2.87，4.63） 4.01（2.19，4.49） 2.18（1.78，2.69） 21.363 < 0.001* APRI 0.40（0.32，0.46） 0.36（0.28，0.46） 0.28（0.24，0.31） 21.288 < 0.001* FIB-4 1.54（1.17，1.63） 1.57（1.03，1.61） 0.97（0.67，1.08） 27.524 < 0.001* LSM 7.87（6.62，7.97） 6.55（6.15，7.55） 5.63（4.63，6.63） 36.810 < 0.001* UREA（mmol/L） 4.76（3.84，5.79） 4.69（4.64，4.99） 4.51（3.68，5.19） 6.878 0.032* CREA（μmol/L） 57.31（47.50，67.00） 65.88（63.50，66.88） 62.00（52.50，66.17） 11.861 0.003* UA（μmol/L） 311.50（281.00，359.36） 339.74（329.00，349.74） 311.44（267.50，351.00） 8.456 0.015* P （mmol/L） 1.04（1.01，1.12） 1.01（0.99，1.09） 0.97（0.95，1.01） 27.113 < 0.001* CA（mmol/L） 2.20（2.18，2.23） 2.26（2.24，2.30） 2.31（2.29，2.33） 47.379 < 0.001* *P < 0.05。 
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表 2 治疗组ALT正常不确定期HBV感染患者各时间段完全病毒学应答率情况[n（%）]
Table 2. Complete virological response rate of patients with HBV infection in indeterminate phase of ALT in the treatment group[n（%）]
项目 时间（周） 治疗组 χ2 Ρ HBeAg阳性组
（n=36）HBeAg阴性组
（n=89）CVR率 12 10（27.78） 65（73.03） 21.874 < 0.001* 24 20（55.56） 77（86.52） 14.135 < 0.001* 48 24（66.67） 85（95.51） 19.099 < 0.001* 以HBV DNA≤2 lg IU/mL即为检测不到；*P < 0.05。
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表 3 各组患者血清生化学指标变化[M（P25，P75）]
Table 3. Changes of serum biochemical indexes in each group[M（P25，P75）]
项目 时间（周） 治疗组 未治疗组
（n=45）Z/H Ρ HBeAg阳性组
（n=36）HBeAg阴性组
（n=89）ALT
（U/L）基线 22.50（17.00，31.50） 21.00（16.00，29.00） 19.00（16.00，25.50） 1.880 0.391 12 25.79（17.25，33.00） 19.75（15.34，27.00） −1.456 0.145 24 22.75（17.63，27.75） 21.00（16.50，28.41） −0.495 0.621 48 22.54（14.25，29.50） 21.00（15.50，27.19） 22.00（16.00，31.50） 0.778 0.678 M/Z 2.904 2.991 −2.519 Ρ 0.407 0.393 0.012* AST
（U/L）基线 27.00（19.50，33.00） 25.79（24.00，26.89） 24.00（20.50，28.00） 2.652 0.265 12 26.00（21.25，31.50） 25.29（24.50，26.50） −0.663 0.507 24 25.07（20.75，28.00） 24.05（22.00，25.05） −1.064 0.287 48 24.81（17.75，27.00） 24.29（22.00，26.00） 24.00（19.00，27.50） 0.285 0.867 M/Z 6.136 4.027 −0.802 Ρ 0.105 0.191 0.423 TBIL
（μmol/L）基线 15.60（11.88，19.53） 15.86（13.30，17.86） 14.80（11.30，17.65） 1.042 0.594 12 13.91（12.38，15.40） 14.55（13.05，14.68） −0.568 0.570 24 16.32（12.43，19.40） 13.49（12.80，14.49） −2.711 0.007* 48 14.53（11.03，16.15） 14.53（12.60，15.53） 13.40（9.85，17.70） 0.582 0.747 M/t 4.846 7.061 1.346 Ρ 0.183 0.091 0.185 ALB
（g/L）基线 42.80（41.15，44.90） 44.50（42.20，46.60） 45.40（43.15，47.40） 6.496 0.039* 12 43.00（41.45，44.28） 45.65（44.10，46.65） −3.594 0.005* 24 43.18（41.10，45.53） 44.14（43.85，45.40） −2.232 0.026* 48 42.26（41.08，42.85） 43.37（42.70，44.40） 44.60（42.80，46.55） 18.464 0.001* M/t 3.038 8.456 0.505 Ρ 0.386 0.086 0.616 GGT
（U/L）基线 23.50（17.50，31.00） 24.68（19.00，26.68） 17.00（14.00，20.50） 18.153 < 0.001* 12 23.23（15.25，32.00） 23.90（18.50，25.90） −0.034 0.973 24 21.57（14.00，30.00） 23.07（18.50，25.07） −0.561 0.575 48 20.00（11.75，24.00） 22.97（20.00，24.97） 18.00（14.00，25.00） 5.215 0.074 M/Z 22.788 39.000 −2.331 Ρ < 0.001* < 0.001* 0.020* ALP（U/L） 基线 82.50（75.25，100.25） 89.50（80.50，92.50） 82.00（67.50，97.50） 1.865 0.394 12 94.93（74.50，104.00） 93.97（82.00，99.97） −1.130 0.259 24 90.00（70.50，112.71） 94.97（82.50，98.37） −1.418 0.156 48 82.96（69.50，93.00） 90.87（81.00，97.78） 78.00（64.00，95.00） 8.596 0.014* M/Z 13.980 12.987 −1.673 Ρ 0.003* 0.006* 0.094 AFP
（ng/mL）基线 3.75（2.87，4.63） 4.01（2.19，4.49） 2.18（1.78，2.69） 21.363 < 0.001* 12 3.43（2.64，3.86） 3.90（2.25，4.11） −0.377 0.706 24 3.08（2.93，3.25） 3.80（2.27，4.08） −1.554 0.120 48 2.82（2.24，3.12） 3.16（2.09，3.76） 2.46（1.92，2.62） 8.645 0.013* M/Z 30.132 55.591 −1.993 Ρ < 0.001* < 0.001* 0.043* *P < 0.05。
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表 4 各组患者肝纤维指标比较[M（P25，P75）]
Table 4. Comparison of liver fiber indexes in each group[M（P25，P75）]
项目 时间（周） 治疗组 未治疗组
（n=45）H Ρ HBeAg阳性组
（n=36）HBeAg阴性组
（n=89）APRI 基线 0.40（0.32，0.46） 0.36（0.28，0.46） 0.28（0.24，0.31） 21.288 < 0.001* 48 0.37（0.30，0.42） 0.32（0.28，0.35） 0.28（0.25，0.30） 12.327 0.002* Z −2.694 −5.288 −0.011 Ρ 0.007* < 0.001* 0.991 FIB−4 基线 1.54（1.17，1.63） 1.57（1.03，1.61） 0.97（0.67，1.08） 27.524 < 0.001* 48 1.31（0.97，1.49） 1.47（1.05，1.77） 0.93（0.56，1.00） 24.542 < 0.001* Z −2.745 −2.395 −1.051 Ρ 0.006* 0.017* 0.064 LSM 基线 7.87（6.62，7.97） 6.55（6.15，7.55） 5.63（4.63，6.63） 36.810 < 0.001* 48 7.10（6.28，8.96） 5.86（4.71，6.97） 5.36（5.33，5.38） 38.244 < 0.001* Z −2.819 −5.705 −3.781 Ρ 0.005* < 0.001* 0.001* *P < 0.05。
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表 5 各组患者骨肾安全性指标比较[M（P25，P75）]
Table 5. Comparison of safety indexes of bone and kidney in each group[M（P25，P75）]
项目 时间（周） 治疗组 未治疗组
（n=45）H Ρ HBeAg阳性组
（n=36）HBeAg阴性组
（n=89）UREA（mmol/L） 基线 4.76（3.84，5.79） 4.69（4.64，4.99） 4.51（3.68，5.19） 6.878 0.032* 48 4.54（4.11，4.90） 4.51（4.22，4.71） 4.70（4.18，4.99） 5.429 0.066 Z/t 0.676 −1.717 −1.407 Ρ 0.501 0.082 0.160 CREA（μmol/L） 基线 57.31（47.50，67.00） 65.88（63.50，66.88） 62.00（52.50，66.17） 11.861 0.003* 48 57.30（50.50，63.83） 61.03（57.00，63.03） 62.50（52.00，70.00） 3.079 0.215 Z/t 3.421 −4.974 −0.182 Ρ 0.001* < 0.001* 0.856 UA（μmol/L） 基线 311.50（281.00，359.36） 339.74（329.00，349.74） 311.44（267.50，351.00） 8.456 0.015* 48 329.23（261.75，398.00） 328.82（305.00，338.28） 318.78（280.00，347.50） 2.300 0.317 Z −0.245 −3.631 −1.729 Ρ 0.807 < 0.001* 0.084 血磷（mmol/L） 基线 1.04（1.01，1.12） 1.01（0.99，1.09） 0.97（0.95，1.01） 27.113 < 0.001* 48 0.97（0.76，0.97） 0.92（0.84，0.99） 0.96（0.85，1.05） 19.939 < 0.001* Z −3.407 −6.437 −2.025 Ρ 0.001* < 0.001* 0.064 血钙（mmol/L） 基线 2.20（2.18，2.23） 2.26（2.24，2.30） 2.31（2.29，2.33） 47.379 < 0.001* 48 2.18（2.14，2.26） 2.25（2.16，2.35） 2.33（2.24，2.43） 46.976 < 0.001* Z −2.202 −2.526 −2.062 Ρ 0.041* 0.012* 0.061 *P < 0.05。
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