GJB4 Gene Expression in Relation to Clinical and Pathological Features of Pancreatic Cancer Patients
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摘要:
目的 探究GJB4基因在胰腺癌组织中的表达情况，并研究其与临床病理之间的相关性。 方法 运用生物信息学分析癌症基因组图谱（TCGA）和基因型组织表达（GTEx）的RNA测序数据集，对胰腺癌和癌旁中GJB4 mRNA的表达水平进行分析。收集整理2019年1月至2023年12月昆明医科大学第二附属医院病理科120例胰腺癌和40例癌旁样本，采用免疫组化染色方法检测GJB4蛋白在这两者之间的表达差异。使用RT-qPCR方法检测在4个胰腺癌细胞系中GJB4的表达水平。使用单因素和多因素Cox回归和Kaplan-Meier曲线对GJB4和胰腺癌患者的临床病理数据进行分析。此外，运用DAVID功能注释生物信息学和GSEA富集分析GJB4在胰腺癌中的相关通路。 结果 GJB4 mRNA的表达水平在胰腺癌中表达高于癌旁组织，且GJB4的高表达与患者的预后不良差异有统计学意义（P < 0.05）。免疫组化检测显示，GJB4蛋白在胰腺癌组织中呈棕黄色颗粒状，主要在细胞质和细胞膜中表达，GJB4蛋白在胰腺癌中的表达上调（P < 0.05）。RT-qPCR检测结果显示，在4个胰腺癌细胞系中有3个胰腺癌细胞系表达上调（P < 0.05）。COX回归多因素分析发现，GJB4基因在胰腺癌患者预后生存中扮演了独立的危险因素角色。GO富集分析结果发现GJB4与胰腺癌跨膜转运、离子通道、信号释放、膜电位调节等过程相关。GSEA分析发现GJB4在Wnt/β-catenin 信号通路中富集。 结论 在胰腺癌组织中，GJB4的高表达水平与患者的临床病理特征密切相关，这可能预示着患者不良预后。GJB4可能参与调控胰腺癌的Wnt/β-catenin信号通路，并有望成为胰腺癌预后的潜在生物标记物之一。 Abstract:Objective To investigate the expression of GJB4 gene in pancreatic cancer tissue and its correlation with clinicopathology. Methods The expression levels of GJB4 mRNA in pancreatic cancer and adjacent cancer tissues were analyzed using bioinformatics to analyze the Cancer Genome Atlas （TCGA） and Genotype-Tissue Expression （GTEx） RNA sequencing datasets. A total of 120 pancreatic cancer samples and 40 adjacent cancer samples from the Pathology Department of The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University from January 2019 to December 2023 were collected and sorted. Immunohistochemistry staining method was used to detect the expression difference of GJB4 protein between the two groups. RT-qPCR method was used to detect the expression levels of GJB4 in four pancreatic cancer cell lines. Univariate and multivariate Cox regression and Kaplan-Meier curves were used to analyze the clinical pathological data of GJB4 and pancreatic cancer patients. DAVID functional annotation bioinformatics and GSEA enrichment analysis were used to explore the relevant pathways of GJB4 in pancreatic cancer. Results The expression level of GJB4 mRNA in pancreatic cancer was higher than that in adjacent tissues, and the high expression of GJB4 was significantly associated with poor prognosis of patients （P < 0.05）. Immunohistochemical analysis showed that GJB4 protein was brown-yellow granular in pancreatic cancer tissues, mainly expressed in cytoplasm and cell membrane, and GJB4 protein expression was up-regulated in pancreatic cancer （P < 0.05）. The RT-qPCR test results showed that out of 4 pancreatic cancer cell lines, 3 of them had upregulated expression （P < 0.05）. COX regression analysis showed that GJB4 gene was an independent risk factor in the prognosis of pancreatic cancer patients. The results of GO enrichment analysis showed that GJB4 was related to the transmembrane transport, ion channel, signal release and membrane potential regulation of pancreatic cancer. GSEA analysis showed that GJB4 was enriched in the Wnt/β-catenin signaling pathway. Conclusion In pancreatic cancer, the high expression level of GJB4 is closely related to the clinicopathological features of the patients, which may predict the poor prognosis of the patients. GJB4 may be involved in regulating the Wnt/β-catenin signaling pathway of pancreatic cancer, and is expected to be one of the potential biomarkers of pancreatic cancer prognosis. -
Key words:
- Pancreatic cancer /
- GJB4 /
- Clinicopathological features /
- Prognosis /
- Biomarkers
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重症监护室（intensive care unit，ICU）内收治的主要为心脏骤停、重症创伤、急性呼吸衰竭、急性循环衰竭等危急重疾病患者，ICU患者因免疫力、机体状态相对其他科室患者较差且临床治疗多采用免疫抑制剂、抗生素等，因此感染风险更大，其中以呼吸道感染为主，对患者预后影响极大[1]。目前临床主要肺活检微生物培养对其进行检验，但时效性较差，易造成病情延误，使得疾病进一步发展，增加了治疗的难度[2]。因此，快速、准确的ICU呼吸感染诊断方式成为业界所需，早降钙素原（procalcitonin，PCT）在受炎症反应刺激后水平会快速上升，对感染性疾病的诊断价值较高[3]。白细胞计数（white blood cell count，WBC）是临床上用来判断患者是否存在感染性疾病的辅助诊断指标之一[4]。C反应蛋白（C reactive protein，CRP）是一种不受贫血、激素、抗炎药物影响的急性蛋白，在机体损伤、感染后会急速上升[5]。临床肺部感染（clinical pulmonary infection，CPIS）评分可在一定程度上对ICU患者预后进行预测。基于此，本研究首次联合检测PCT、WBC、CRP在ICU呼吸感染中的水平及与CPIS评分的相关性，旨在为ICU呼吸感染的早期诊断提供可靠依据。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2019年3月至2024年6月涿州市医院重症医学科收治的呼吸感染患者110例，纳入标准：所有患者均为社区获得性肺炎，诊断标准参考中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）[6]，研究过程和内容经患者及其家属同意并签署知情同意书。排除标准：肺挫伤者；合并支气管扩张、慢性心肺功能不全者；合并自身免疫系统疾病者；两周内发生大咯血者。最终入组105例，作为观察组。另外，选取于ICU未发生呼吸感染117例患者为对照组。该研究经涿州市医院伦理委员会批准通过（20190122）。
1.2 研究方法
1.2.1 PCT水平检测
采集观察组和对照组入院时空腹静脉血6 mL，以离心半径10 cm、转速
2000 r/min离心处理5 min，分离上层血清，-80 ℃保存待检。通过优迈科200型免疫定量分析仪（万泰生物）对两组患者的PCT水平进行检测。1.2.2 WBC水平检测
观察组、对照组患者入院时各抽取空腹静脉血6 mL，以离心半径10 cm、转速
2000 r/min离心处理5 min，分离上层血清，-80 ℃保存待检。通过Sysmex XN2800型白细胞分析仪（日本Sysmex公司）对两组患者的WBC水平进行检测。1.2.3 CRP水平检测
观察组、对照组患者入院时各抽取空腹静脉血6 mL，以离心半径10 cm、转速
2000 r/min离心处理5 min，分离上层血清，-80 ℃保存待检。通过免疫比浊法对两组的CRP水平进行检测。1.2.4 CPIS评分[7]
根据氧和情况、气道吸入物培养结果、体温、X线胸片、白细胞计数、24 h吸出气道分泌物对两组肺部感染严重程度进行评估，氧和情况 > 240 mmHg记0分；≦240 mmHg记2分；气道吸入物、分泌物培养 < 14个/mL记0分；非脓性，≧14个/mL记1分；脓性且≧14个/mL记2分；体温36 ℃～38 ℃记0分；38 ℃～39 ℃记1分； > 39 ℃记2分；X线胸片无浸润影记0分；有斑片状浸润影记1分；有融合片状浸润影记2分；白细胞计数4～11×109/L记0分；11～17×109/L记1分； > 17×109/L或 < 4×109/L记2分；CPIS评分 < 6分为轻度；6～9分为中度；10～12分为重度。
1.3 统计学分析
采用SPSS26.0统计软件进行分析。应用Kolmogorov-Smirnov检验数据是否符合正态分布，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（$ \bar x \pm s $）描述，多组间比较采用ANOVA分析，两组间比较采用LSD-t检验；PCT、WBC、CRP与CPIS评分之间相关性采用Pearson相关性分析。采用多因素Logistic回归分析影响ICU呼吸感染发生的因素。ROC曲线分析PCT、WBC、CRP及三项联合对ICU呼吸感染的诊断价值。P < 0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 两组患者的一般资料比较
两组患者的性别、年龄、原发病类型、病原菌及体重比较，差异无统计学意义（P > 0.05），两组在一般资料中均衡可比。观察组入住ICU时间（ > 15 d）和机械通气时间（ > 7 d）的占比显著高于对照组，差异具有统计学意义（P < 0.05），见表1。
表 1 两组患者的一般资料比较[（$ \bar x \pm s $）/n（%）]Table 1. Comparison of general data between the two groups[（$ \bar x \pm s $）/n（%）]一般资料 对照组（n = 117） 观察组（n = 105） χ2/t P 性别 男 61（52.14） 53（50.48） 0.061 0.805 女 56（47.86） 52（49.52） 年龄（岁） 50.87 ± 8.50 50.91 ± 8.62 0.035 0.972 病原菌 革兰阴性菌 − 56（53.33） − − 革兰阳性菌 − 49（46.67） 原发病 心肌梗死 46（39.32） 40（38.10） 0.035 0.852 脑出血 25（21.37） 24（22.86） 0.071 0.789 脑梗死 20（17.09） 16（15.24） 0.140 0.708 其他 26（22.22） 25（23.81） 0.079 0.779 体重（kg） 58.13 ± 7.50 58.06 ± 7.38 −0.070 0.944 入住ICU时间（d） > 15 20（17.09） 76（72.38） 68.918 < 0.001* ≤ 15 97（82.91） 29（27.62） 机械通气时间（d） > 7 3（2.56） 10（9.52） 4.862 0.027* ≤ 7 114（97.46） 95（90.48） *P < 0.05。 2.2 两组PCT、WBC、CRP、CPIS评分比较
与对照组比较，观察组PCT、WBC、CRP水平、CPIS评分上升，差异具有统计学意义（P < 0.05），见表2。
表 2 两组PCT、WBC、CRP、CPIS评分对比（$ \bar x \pm s $）Table 2. Comparison of PCT，WBC，CRP and CPIS scores between the two groups（$ \bar x \pm s $）组别 n PCT（ng/mL） WBC（×109/L） CRP（mg/L） CPIS评分（分） 对照组 117 0.39 ± 0.06 12.69 ± 2.53 36.41 ± 3.26 3.22 ± 0.52 观察组 105 1.09 ± 0.17 19.13 ± 3.02 94.01 ± 9.53 9.03 ± 0.76 t 41.745 17.280 61.503 67.041 P < 0.001* < 0.001* < 0.001* < 0.001* *P < 0.05。 2.3 PCT、WBC、CRP与CPIS评分相关性分析
PCT、WBC、CRP与CPIS评分之间Pearson相关性分析显示，PCT、CPIS评分之间正相关（r = 0.925，P = 0.001）；WBC、CPIS评分之间正相关（r = 0.739，P = 0.001）；CRP、CPIS评分之间正相关（r = 0.948，P = 0.001），见图1。
图 1 PCT、WBC、CRP与CPIS评分相关性分析A：PCT与CPIS评分的相关性；B：WBC与CPIS评分的相关性；C：CRP与CPIS评分的相关性。Figure 1. Correlation analysis between PCT，WBC，CRP and CPIS scores2.4 ICU呼吸感染的多因素回归分析
以是否感染为因变量（感染 = 1，未感染 = 0），以表1和表2中P < 0.05的数据（除CPIS评分外）为自变量进行回归分析，赋值表见表3。结果发现，入住ICU时间 > 15 d、PCT、WBC和CRP为影响ICU呼吸感染发生的危险因素，见表4。
表 3 赋值表Table 3. Assignment table因素 变量 赋值 是否感染 Y 感染 = 1，未感染 = 0 入住ICU时间（d） X1 > 15 = 1，≤15 = 0 机械通气时间（d） X2 > 7 = 1，≤7 = 0 PCT X3 实际值录入 WBC X4 实际值录入 CRP X5 实际值录入 表 4 多因素Logistic回归分析影响ICU呼吸感染发生的因素Table 4. Multivariate logistic regression analysis of factors influencing the occurrence of respiratory infection in ICU影响因素 B S.E. Wald P OR 95%CI 入住ICU时间（ > 15 d） 1.316 0.406 7.054 0.003* 4.087 1.654～8.116 机械通气时间（ > 7 d） 0.573 0.679 2.057 0.069 1.352 0.879～4.124 PCT 1.359 0.426 6.471 0.001* 6.543 2.651～12.270 WBC 1.281 0.375 4.059 0.012* 2.652 1.579～7.652 CRP 1.724 0.677 3.512 <0.001* 8.964 3.694～29.176 *P < 0.05。 2.5 ROC曲线分析PCT、WBC、CRP对ICU呼吸感染的诊断价值
ROC曲线显示，三项联合对ICU呼吸感染的诊断价值高于PCT、WBC、CRP单项诊断（P = 0.004）。以正确诊断指数最大对应的PCT、WBC、CRP值作为最佳诊断分界点，见表5、图2。
表 5 ROC曲线分析PCT、WBC、CRP对ICU呼吸感染的诊断价值Table 5. ROC curve analysis of the diagnostic value of PCT，WBC，and CRP for respiratory infections in ICU patients指标 曲线下面积（95%CI） 敏感度（%） 特异度（%） 准确性（%） P 截断值 PCT（ng/mL） 0.733（0.539～0.926） 77.14（81/105） 88.89（104/117） 83.33（185/222） 0.033* 0.67 WBC（×109/L） 0.738（0.542～0.939） 80.95（85/105） 86.32（101/117） 83.78（186/222） 0.028* 13.52 CRP（mg/L） 0.702（0.506～0.886） 83.81（88/105） 83.76（98/117） 83.78（186/222） 0.069 67.38 三项联合 0.812（0.618～0.975） 87.62（92/105） 82.91（97/117） 85.14（189/222） 0.002* − *P < 0.05。 
图 2 PCT、WBC、CRP诊断ICU呼吸感染的ROC曲线Figure 2. ROC curves of PCT，WBC，and CRP in the diagnosis of ICU respiratory infection3. 讨论
3.1 呼吸道感染现状及防控意义
研究[8]显示，呼吸道感染主要是由支原体、病毒、军团菌、细菌、衣原体感染所引起，其中以病毒、细菌为主，呼吸道感染的发生与维生素缺乏、营养状态、环境污染等存在联系。ICU患者通常需要进行气管插管，由于患者本身机体免疫水平较低、营养状况较差且气管插管会对患者呼吸道造成损伤，最终导致ICU患者呼吸道感染，使得患者病情进一步恶化，因此加强ICU患者感染的防控与诊治至关重要[9−10]。
3.2 PCT与ICU呼吸感染的关系
研究[11]显示，ICU呼吸感染作为感染疾病，机体炎性应激状态会随感染的加重而加剧。PCT是1种与机体感染、炎性应激反应存在密切联系的多肽激素，炎性反应对其分泌具有促进作用[12]。作为钙素原的前期体现，PCT几乎不受非感染因素的影响，在健康人体内PCT水平极低，主要在甲状腺C细胞中存在，当ICU患者发生呼吸感染后，机体会出现炎症反应，在炎性细胞因子、细菌刺激后，甲状腺以外各种细菌内毒素、细胞因子会促进神经内分泌细胞产生大量PCT，进而导致ICU呼吸感染患者血液中PCT水平增高，因此PCT对ICU呼吸感染具有较高的诊断价值[13−15]。本研究显示，PCT在ICU呼吸感染患者体内呈高表达，其结果与上述研究结果一致，随着入住ICU时间及机械通气时间的增加，患者与病原菌接触时间增加，呼吸感染、炎症反应进一步加重，因此PCT水平升高加剧。
3.3 WBC与ICU呼吸感染的关系
WBC作为机体防御系统重要组成成分，是临床常用的炎症标志物，可用于诊断ICU患者是否存在感染性疾病，在ICU机体发生细菌感染性呼吸感染时WBC水平会显著上升，在机体发生病毒感染呼吸感染时时WBC水平变化并不明显，且该指标受温度、情绪、年龄、机体免疫力、应激、运动等因素的影响，因此特异度不高，需结合其他实验室指标对ICU患者是否存在呼吸感染进行综合判断[16−18]。本研究显示，随着年龄的上升WBC水平随之上升，其原因可能为年龄大于60岁的患者因自身生理功能退化、体质较差等原因导致病原菌抵抗能力下降，因此病原菌感染更为严重，WBC水平随之上升。
3.4 CRP与ICU呼吸感染的关系
CRP是一种对组织损伤、感染、炎性反应诊断价值较高的急性蛋白，在IL-6、肿瘤坏死因子的刺激下由肝脏合成，对一氧化碳的生成具有抑制作用，进而对内皮细胞功能造成了损伤[19−20]。CRP与呼吸感染严重程度呈正相关，且该指标不受贫血、激素、抗炎药物、性别、体温等因素的影响，在ICU患者发生呼吸感染后会迅速升高，在呼吸感染得到控制后又会迅速降低[21−22]。本研究显示，CRP在ICU呼吸感染患者体内表达升高，且在重度肺部感染患者中表达最高，其原因为ICU患者呼吸感染会伴随炎症出现，且随着肺部感染严重程度的增加炎症反应随之加重，CRP水平随之上升。
另外，在多因素Logistic回归分析结果中，入住ICU时间（ > 15 d）是影响ICU呼吸感染发生的危险因素之一，这个可能是由于长期接触ICU中的病原菌，导致出现呼吸感染。虽然本文证实了PCT、WBC、CRP和ICU呼吸感染及CPIS评分的关系，但因样本量较少，具有一定的局限性，因此还需后续研究大样本、高质量、多中心的分析PCT、WBC、CRP的具体作用机制，造福于更多的患者。
综上所述，在ICU呼吸感染中PCT、WBC、CRP高表达，随着疾病的发展，PCT、WBC、CRP表达升高加剧，且PCT、WBC、CRP与CPIS评分之间存在相关性，提示PCT、WBC、CRP与ICU呼吸感染的发生、发展相关，临床可通过上述指标对ICU呼吸感染进行早期的诊断治疗。
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图 1 人类不同癌症中GJB4的表达水平
A：UCSC XENA用于检测对TCGA和GTEx数据中不同肿瘤中GJB4的表达水平；B：GJB4表达在胰腺癌和正常组织中的表达差异；C: GJB4在胰腺癌中的ROC曲线。*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001。
Figure 1. Expression levels of GJB4 in different human cancers
2 胰腺癌患者GJB4表达与临床特征之间的相关性
A～H：GJB4的高表达与不同临床患者的T分期、N分期、病理分期、肿瘤直径、组织分级、OS事件、DSS事件、PFI事件的表达水平；I～L：GJB4的高表达与患者患有糖尿病、胰腺炎、病理分级、组织分期的相关性。*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001。
2. Correlation between GJB4 expression and clinical features in patients with pancreatic cancer
图 3 GJB4在胰腺癌中的诊断价值
A：预测胰腺癌患者总生存率的列线图；B：胰腺癌患者相关的森林图。
Figure 3. Diagnostic value of GJB4 in pancreatic cancer
图 4 胰腺癌中GJB4高表达和低表达的预后意义进行Kaplan-Meier生存曲线分析
A：使用UALCAN数据库评估胰腺癌患者的总生存率；B：Kaplan-Meier评估胰腺癌患者中TCGA患者的总生存率。
Figure 4. The prognostic significance of high and low expression of GJB4 in pancreatic cancer was analyzed by Kaplan-Meier survival curve
图 5 GJB4在自己临床样本中免疫组化表达（IHC×100）
A：GJB4在胰腺癌旁组织中表达情况；B：GJB4在胰腺癌组织中呈现低表达水平；C：GJB4在胰腺癌组织中呈现高表达水平。
Figure 5. GJB4 was expressed immunohistochemically in their own clinical samples （IHC×100）
图 6 GJB4免疫组化高低表达构建的K-M曲线
Figure 6. The K-M curve of high and low immunohistochemical expression of GJB4 was constructed
图 7 GJB4在胰腺癌细胞系和正常胰腺细胞系中的表达情况
与HPDE6-C7比较，*P < 0.05，***P < 0.001。
Figure 7. Expression of GJB4 in pancreatic cancer cell lines and normal pancreatic cell lines
图 8 GJB4相关基因的GJB4功能聚类和相互作用网络分析
A：胰腺癌中与GJB4呈正相关和负相关的前50个基因；B：胰腺癌中GJB4相关基因的GO通路分析；C：胰腺癌中GJB4相关基因的KEGG通路分析；D～E：GJB4相关基因的GESA富集通路分析。
Figure 8. GJB4 functional clustering and interaction network analysis of GJB4-related genes
表 1 单变量和多变量COX回归分析确定预后因素
Table 1. Univariate and multivariate COX regression analyses identified prognostic factors
特征 总数（n） 单变量分析 多变量分析 HR （95%CI） P HR（95%CI） P T 分期 176 T1&T2 31 Reference T3&T4 145 2.023 （1.072～3.816） 0.030* 1.423 （0.724～2.800） 0.307 N分期 173 N0 50 Reference N1 123 2.154 （1.282～3.618） 0.004* 1.832 （1.053～3.187） 0.032* 病理分期 175 Ⅰ期&Ⅰ期Ⅰ 167 Reference Ⅱ期Ⅰ& IV期 8 0.673 （0.212～2.135） 0.501 性别 178 女 80 Reference 男 98 0.809 （0.537-1.219） 0.311 组织学分级 176 G1&G4 33 Reference G2&G3 143 2.096 （1.131～3.884） 0.019* 1.449 （0.772～2.719） 0.248 年龄（岁） 178 ≤65 93 Reference >65 85 1.290 （0.854～1.948） 0.227 GJB4 178 1.405 （1.204～1.639） <0.001* 1.243 （1.044～1.480） 0.015* *P < 0.05。 
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表 2 GJB4在胰腺癌组织和癌旁组织中的差异表达
Table 2. Differential expression of GJB4 in pancreatic and paracancer tissues
类型 胰腺
癌旁
组织胰腺癌
组织χ2 95%CI 效应值 P 低表达 32 82 8.21 （0.75，2.13） 0.45 0.003* 高表达 8 38 1.80 （0.67，2.28） 0.50 0.023* 汇总 40 120 *P < 0.05。
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