Correlations between CD4+CD25+Treg，sCD30 and Clinical Characteristics of Lymphoma and Their Value in Predicting Infection after Chemotherapy
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摘要:
目的 探讨淋巴瘤患者外周血CD4+CD25+调节性T细胞（CD4+CD25+Treg）、可溶性CD30（sCD30）表达及意义。 方法 选取2018年1月至2022年12月北京航天总医院收治的83例淋巴瘤患者作为研究对象，统计其外周血CD4+CD25+Treg、sCD30表达，Spearman分析外周血CD4+CD25+Treg、sCD30表达与骨髓浸润相关性，同时将研究对象根据利妥昔单抗化疗后有无感染分为感染组（n = 26）和非感染组（n = 57），比较两组外周血CD4+CD25+Treg、sCD30表达及差值，绘制受试者工作特征曲线（ROC）及曲线下面积（AUC）分析预测效能。 结果 研究组有骨髓浸润患者外周血CD4+CD25+Treg、sCD30表达高于无骨髓浸润患者（P < 0.05）；淋巴瘤患者外周血CD4+CD25+Treg、sCD30表达与骨髓浸润呈正相关（r=0.612、0.634，P < 0.05）；化疗后感染组外周血Tregs、sCD30表达高于非感染组，差值高于非感染组（P < 0.05）；ROC曲线显示，外周血CD4+CD25+Treg、sCD30差值联合预测淋巴瘤患者化疗后感染的AUC为0.916（0.834～0.965），优于单一预测。 结论 淋巴瘤外周血CD4+CD25+Treg、sCD30呈高表达，其值与骨髓浸润呈正相关，联检有助于提高化疗后感染预测效能，指导临床诊治。 Abstract:Objective To investigate the expression and significance of CD4+CD25+ regulatory T cells （CD4+CD25+Treg） and soluble CD30 （sCD30） in peripheral blood of lymphoma patients. Methods A total of 83 lymphoma patients admitted to Beijing Aerospace General Hospital from January 2018 to December 2022 were selected as the research subjects, and their peripheral blood CD4+CD25+Treg and sCD30 expressions were statistically analyzed. Spearman analysis was used to investigate the correlation between peripheral blood CD4+CD25+Treg and sCD30 expressions and bone marrow infiltration. At the same time, the research subjects were divided into an infection group （n = 26） and a non-infection group （n = 57） according to the presence or absence of infection after rituximab chemotherapy. The expressions and differences of peripheral blood CD4+CD25+Treg and sCD30 in the two groups were compared, and the receiver operating characteristic （ROC） curve and area under the curve （AUC） were used to analyze the predictive efficacy. Results The expression of CD4+CD25+Treg and sCD30 in peripheral blood of patients with bone marrow infiltration was higher than that of patients without bone marrow infiltration in the research group （P < 0.05）; the expression of CD4+CD25+Treg and sCD30 in peripheral blood of lymphoma patients was positively correlated with bone marrow infiltration （r = 0.612, 0.634, P < 0.05）; the expression of Tregs and sCD30 in peripheral blood of the infection group after chemotherapy was higher than that of the non-infection group, and the difference was higher than that of the non-infection group （P < 0.05）; the ROC curve showed that the combined prediction of the difference of CD4+CD25+Treg and sCD30 in peripheral blood for the infection after chemotherapy in lymphoma patients had an AUC of 0.916 （0.834～0.965）, which was superior to single prediction. Conclusion The high expression of CD4+CD25+Treg and sCD30 in peripheral blood of lymphoma patients is positively correlated with bone marrow infiltration. Combined testing can improve the predictive efficacy of infection after chemotherapy and guide clinical diagnosis and treatment. -
Key words:
- Lymphoma /
- Bone marrow infiltration /
- Chemotherapy /
- Infection /
- CD4+CD25+Treg /
- sCD30
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重症监护室（intensive care unit，ICU）内收治的主要为心脏骤停、重症创伤、急性呼吸衰竭、急性循环衰竭等危急重疾病患者，ICU患者因免疫力、机体状态相对其他科室患者较差且临床治疗多采用免疫抑制剂、抗生素等，因此感染风险更大，其中以呼吸道感染为主，对患者预后影响极大[1]。目前临床主要肺活检微生物培养对其进行检验，但时效性较差，易造成病情延误，使得疾病进一步发展，增加了治疗的难度[2]。因此，快速、准确的ICU呼吸感染诊断方式成为业界所需，早降钙素原（procalcitonin，PCT）在受炎症反应刺激后水平会快速上升，对感染性疾病的诊断价值较高[3]。白细胞计数（white blood cell count，WBC）是临床上用来判断患者是否存在感染性疾病的辅助诊断指标之一[4]。C反应蛋白（C reactive protein，CRP）是一种不受贫血、激素、抗炎药物影响的急性蛋白，在机体损伤、感染后会急速上升[5]。临床肺部感染（clinical pulmonary infection，CPIS）评分可在一定程度上对ICU患者预后进行预测。基于此，本研究首次联合检测PCT、WBC、CRP在ICU呼吸感染中的水平及与CPIS评分的相关性，旨在为ICU呼吸感染的早期诊断提供可靠依据。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2019年3月至2024年6月涿州市医院重症医学科收治的呼吸感染患者110例，纳入标准：所有患者均为社区获得性肺炎，诊断标准参考中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）[6]，研究过程和内容经患者及其家属同意并签署知情同意书。排除标准：肺挫伤者；合并支气管扩张、慢性心肺功能不全者；合并自身免疫系统疾病者；两周内发生大咯血者。最终入组105例，作为观察组。另外，选取于ICU未发生呼吸感染117例患者为对照组。该研究经涿州市医院伦理委员会批准通过（20190122）。
1.2 研究方法
1.2.1 PCT水平检测
采集观察组和对照组入院时空腹静脉血6 mL，以离心半径10 cm、转速
2000 r/min离心处理5 min，分离上层血清，-80 ℃保存待检。通过优迈科200型免疫定量分析仪（万泰生物）对两组患者的PCT水平进行检测。1.2.2 WBC水平检测
观察组、对照组患者入院时各抽取空腹静脉血6 mL，以离心半径10 cm、转速
2000 r/min离心处理5 min，分离上层血清，-80 ℃保存待检。通过Sysmex XN2800型白细胞分析仪（日本Sysmex公司）对两组患者的WBC水平进行检测。1.2.3 CRP水平检测
观察组、对照组患者入院时各抽取空腹静脉血6 mL，以离心半径10 cm、转速
2000 r/min离心处理5 min，分离上层血清，-80 ℃保存待检。通过免疫比浊法对两组的CRP水平进行检测。1.2.4 CPIS评分[7]
根据氧和情况、气道吸入物培养结果、体温、X线胸片、白细胞计数、24 h吸出气道分泌物对两组肺部感染严重程度进行评估，氧和情况 > 240 mmHg记0分；≦240 mmHg记2分；气道吸入物、分泌物培养 < 14个/mL记0分；非脓性，≧14个/mL记1分；脓性且≧14个/mL记2分；体温36 ℃～38 ℃记0分；38 ℃～39 ℃记1分； > 39 ℃记2分；X线胸片无浸润影记0分；有斑片状浸润影记1分；有融合片状浸润影记2分；白细胞计数4～11×109/L记0分；11～17×109/L记1分； > 17×109/L或 < 4×109/L记2分；CPIS评分 < 6分为轻度；6～9分为中度；10～12分为重度。
1.3 统计学分析
采用SPSS26.0统计软件进行分析。应用Kolmogorov-Smirnov检验数据是否符合正态分布，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（$ \bar x \pm s $）描述，多组间比较采用ANOVA分析，两组间比较采用LSD-t检验；PCT、WBC、CRP与CPIS评分之间相关性采用Pearson相关性分析。采用多因素Logistic回归分析影响ICU呼吸感染发生的因素。ROC曲线分析PCT、WBC、CRP及三项联合对ICU呼吸感染的诊断价值。P < 0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 两组患者的一般资料比较
两组患者的性别、年龄、原发病类型、病原菌及体重比较，差异无统计学意义（P > 0.05），两组在一般资料中均衡可比。观察组入住ICU时间（ > 15 d）和机械通气时间（ > 7 d）的占比显著高于对照组，差异具有统计学意义（P < 0.05），见表1。
表 1 两组患者的一般资料比较[（$ \bar x \pm s $）/n（%）]Table 1. Comparison of general data between the two groups[（$ \bar x \pm s $）/n（%）]一般资料 对照组（n = 117） 观察组（n = 105） χ2/t P 性别 男 61（52.14） 53（50.48） 0.061 0.805 女 56（47.86） 52（49.52） 年龄（岁） 50.87 ± 8.50 50.91 ± 8.62 0.035 0.972 病原菌 革兰阴性菌 − 56（53.33） − − 革兰阳性菌 − 49（46.67） 原发病 心肌梗死 46（39.32） 40（38.10） 0.035 0.852 脑出血 25（21.37） 24（22.86） 0.071 0.789 脑梗死 20（17.09） 16（15.24） 0.140 0.708 其他 26（22.22） 25（23.81） 0.079 0.779 体重（kg） 58.13 ± 7.50 58.06 ± 7.38 −0.070 0.944 入住ICU时间（d） > 15 20（17.09） 76（72.38） 68.918 < 0.001* ≤ 15 97（82.91） 29（27.62） 机械通气时间（d） > 7 3（2.56） 10（9.52） 4.862 0.027* ≤ 7 114（97.46） 95（90.48） *P < 0.05。 2.2 两组PCT、WBC、CRP、CPIS评分比较
与对照组比较，观察组PCT、WBC、CRP水平、CPIS评分上升，差异具有统计学意义（P < 0.05），见表2。
表 2 两组PCT、WBC、CRP、CPIS评分对比（$ \bar x \pm s $）Table 2. Comparison of PCT，WBC，CRP and CPIS scores between the two groups（$ \bar x \pm s $）组别 n PCT（ng/mL） WBC（×109/L） CRP（mg/L） CPIS评分（分） 对照组 117 0.39 ± 0.06 12.69 ± 2.53 36.41 ± 3.26 3.22 ± 0.52 观察组 105 1.09 ± 0.17 19.13 ± 3.02 94.01 ± 9.53 9.03 ± 0.76 t 41.745 17.280 61.503 67.041 P < 0.001* < 0.001* < 0.001* < 0.001* *P < 0.05。 2.3 PCT、WBC、CRP与CPIS评分相关性分析
PCT、WBC、CRP与CPIS评分之间Pearson相关性分析显示，PCT、CPIS评分之间正相关（r = 0.925，P = 0.001）；WBC、CPIS评分之间正相关（r = 0.739，P = 0.001）；CRP、CPIS评分之间正相关（r = 0.948，P = 0.001），见图1。
图 1 PCT、WBC、CRP与CPIS评分相关性分析A：PCT与CPIS评分的相关性；B：WBC与CPIS评分的相关性；C：CRP与CPIS评分的相关性。Figure 1. Correlation analysis between PCT，WBC，CRP and CPIS scores2.4 ICU呼吸感染的多因素回归分析
以是否感染为因变量（感染 = 1，未感染 = 0），以表1和表2中P < 0.05的数据（除CPIS评分外）为自变量进行回归分析，赋值表见表3。结果发现，入住ICU时间 > 15 d、PCT、WBC和CRP为影响ICU呼吸感染发生的危险因素，见表4。
表 3 赋值表Table 3. Assignment table因素 变量 赋值 是否感染 Y 感染 = 1，未感染 = 0 入住ICU时间（d） X1 > 15 = 1，≤15 = 0 机械通气时间（d） X2 > 7 = 1，≤7 = 0 PCT X3 实际值录入 WBC X4 实际值录入 CRP X5 实际值录入 表 4 多因素Logistic回归分析影响ICU呼吸感染发生的因素Table 4. Multivariate logistic regression analysis of factors influencing the occurrence of respiratory infection in ICU影响因素 B S.E. Wald P OR 95%CI 入住ICU时间（ > 15 d） 1.316 0.406 7.054 0.003* 4.087 1.654～8.116 机械通气时间（ > 7 d） 0.573 0.679 2.057 0.069 1.352 0.879～4.124 PCT 1.359 0.426 6.471 0.001* 6.543 2.651～12.270 WBC 1.281 0.375 4.059 0.012* 2.652 1.579～7.652 CRP 1.724 0.677 3.512 <0.001* 8.964 3.694～29.176 *P < 0.05。 2.5 ROC曲线分析PCT、WBC、CRP对ICU呼吸感染的诊断价值
ROC曲线显示，三项联合对ICU呼吸感染的诊断价值高于PCT、WBC、CRP单项诊断（P = 0.004）。以正确诊断指数最大对应的PCT、WBC、CRP值作为最佳诊断分界点，见表5、图2。
表 5 ROC曲线分析PCT、WBC、CRP对ICU呼吸感染的诊断价值Table 5. ROC curve analysis of the diagnostic value of PCT，WBC，and CRP for respiratory infections in ICU patients指标 曲线下面积（95%CI） 敏感度（%） 特异度（%） 准确性（%） P 截断值 PCT（ng/mL） 0.733（0.539～0.926） 77.14（81/105） 88.89（104/117） 83.33（185/222） 0.033* 0.67 WBC（×109/L） 0.738（0.542～0.939） 80.95（85/105） 86.32（101/117） 83.78（186/222） 0.028* 13.52 CRP（mg/L） 0.702（0.506～0.886） 83.81（88/105） 83.76（98/117） 83.78（186/222） 0.069 67.38 三项联合 0.812（0.618～0.975） 87.62（92/105） 82.91（97/117） 85.14（189/222） 0.002* − *P < 0.05。 
图 2 PCT、WBC、CRP诊断ICU呼吸感染的ROC曲线Figure 2. ROC curves of PCT，WBC，and CRP in the diagnosis of ICU respiratory infection3. 讨论
3.1 呼吸道感染现状及防控意义
研究[8]显示，呼吸道感染主要是由支原体、病毒、军团菌、细菌、衣原体感染所引起，其中以病毒、细菌为主，呼吸道感染的发生与维生素缺乏、营养状态、环境污染等存在联系。ICU患者通常需要进行气管插管，由于患者本身机体免疫水平较低、营养状况较差且气管插管会对患者呼吸道造成损伤，最终导致ICU患者呼吸道感染，使得患者病情进一步恶化，因此加强ICU患者感染的防控与诊治至关重要[9−10]。
3.2 PCT与ICU呼吸感染的关系
研究[11]显示，ICU呼吸感染作为感染疾病，机体炎性应激状态会随感染的加重而加剧。PCT是1种与机体感染、炎性应激反应存在密切联系的多肽激素，炎性反应对其分泌具有促进作用[12]。作为钙素原的前期体现，PCT几乎不受非感染因素的影响，在健康人体内PCT水平极低，主要在甲状腺C细胞中存在，当ICU患者发生呼吸感染后，机体会出现炎症反应，在炎性细胞因子、细菌刺激后，甲状腺以外各种细菌内毒素、细胞因子会促进神经内分泌细胞产生大量PCT，进而导致ICU呼吸感染患者血液中PCT水平增高，因此PCT对ICU呼吸感染具有较高的诊断价值[13−15]。本研究显示，PCT在ICU呼吸感染患者体内呈高表达，其结果与上述研究结果一致，随着入住ICU时间及机械通气时间的增加，患者与病原菌接触时间增加，呼吸感染、炎症反应进一步加重，因此PCT水平升高加剧。
3.3 WBC与ICU呼吸感染的关系
WBC作为机体防御系统重要组成成分，是临床常用的炎症标志物，可用于诊断ICU患者是否存在感染性疾病，在ICU机体发生细菌感染性呼吸感染时WBC水平会显著上升，在机体发生病毒感染呼吸感染时时WBC水平变化并不明显，且该指标受温度、情绪、年龄、机体免疫力、应激、运动等因素的影响，因此特异度不高，需结合其他实验室指标对ICU患者是否存在呼吸感染进行综合判断[16−18]。本研究显示，随着年龄的上升WBC水平随之上升，其原因可能为年龄大于60岁的患者因自身生理功能退化、体质较差等原因导致病原菌抵抗能力下降，因此病原菌感染更为严重，WBC水平随之上升。
3.4 CRP与ICU呼吸感染的关系
CRP是一种对组织损伤、感染、炎性反应诊断价值较高的急性蛋白，在IL-6、肿瘤坏死因子的刺激下由肝脏合成，对一氧化碳的生成具有抑制作用，进而对内皮细胞功能造成了损伤[19−20]。CRP与呼吸感染严重程度呈正相关，且该指标不受贫血、激素、抗炎药物、性别、体温等因素的影响，在ICU患者发生呼吸感染后会迅速升高，在呼吸感染得到控制后又会迅速降低[21−22]。本研究显示，CRP在ICU呼吸感染患者体内表达升高，且在重度肺部感染患者中表达最高，其原因为ICU患者呼吸感染会伴随炎症出现，且随着肺部感染严重程度的增加炎症反应随之加重，CRP水平随之上升。
另外，在多因素Logistic回归分析结果中，入住ICU时间（ > 15 d）是影响ICU呼吸感染发生的危险因素之一，这个可能是由于长期接触ICU中的病原菌，导致出现呼吸感染。虽然本文证实了PCT、WBC、CRP和ICU呼吸感染及CPIS评分的关系，但因样本量较少，具有一定的局限性，因此还需后续研究大样本、高质量、多中心的分析PCT、WBC、CRP的具体作用机制，造福于更多的患者。
综上所述，在ICU呼吸感染中PCT、WBC、CRP高表达，随着疾病的发展，PCT、WBC、CRP表达升高加剧，且PCT、WBC、CRP与CPIS评分之间存在相关性，提示PCT、WBC、CRP与ICU呼吸感染的发生、发展相关，临床可通过上述指标对ICU呼吸感染进行早期的诊断治疗。
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图 1 外周血CD4+CD25+Treg、sCD30单一及联合预测化疗后感染价值
Figure 1. Peripheral blood CD4+CD25+ Treg，sCD30 single and combined predictive value of post-chemotherapy infection
表 1 研究组不同临床特征外周血CD4+CD25+Treg、sCD30表达比较（$\bar x \pm s $）
Table 1. Comparison of peripheral blood CD4+CD25+Treg and sCD30 expression in the study groups with different clinical characteristics （$\bar x \pm s $）
临床特征 CD4+CD25+Treg（%） sCD30（kU/L） 性别 男性（n = 33） 2.50±0.41 159.23±19.46 女性（n = 50） 2.42±0.55 158.62±20.30 t 0.714 0.136 P 0.477 0.892 年龄（岁） <60（n = 43） 2.48±0.44 158.12±20.66 ≥60（n = 40） 2.42±0.51 159.66±21.17 t 0.575 0.335 P 0.567 0.738 体质量指数（Kg/m2） <18.5（n = 37） 2.42±0.50 158.12±20.91 18.5～24.0（n = 28） 2.47±0.44 159.04±20.25 ≥24.0（n = 18） 2.48±0.46 160.10±19.43 F 0.136 0.059 P 0.873 0.943 骨髓浸润 有（n = 18） 3.31±0.85 179.42±26.34 无（n = 65） 2.21±0.63 153.17±19.89 t 6.055 4.604 P <0.001* <0.001* 肿瘤分期 Ⅱ期（n = 38） 2.50±0.67 158.93±20.21 Ⅲ期（n = 45） 2.41±0.75 158.80±20.56 t 0.572 0.030 P 0.570 0.977 全身症状 有（n = 33） 2.41±0.66 158.79±21.15 无（n = 50） 2.48±0.73 158.91±20.78 t 0.444 0.026 P 0.658 0.980 *P < 0.05。 
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表 2 感染组和非感染组外周血CD4+CD25+Treg、sCD30表达比较（$\bar x \pm s $）
Table 2. Comparison of peripheral blood CD4+CD25+Treg，sCD30 expression between infection and non-infection groups （$ \bar x \pm s $）
项目 感染组（n = 26） 非感染组（n = 57） χ2 P CD4+CD25+Treg（%） 化疗前 2.50±0.66 2.43±0.70 0.430 0.668 化疗后 2.86±0.81 2.26±0.74 3.326 <0.001* 差值 0.36±0.11 0.17±0.06 10.177 <0.001* sCD30（kU/L） 化疗前 159.43±16.68 158.60±17.42 0.204 0.840 化疗后 172.22±23.34 152.77±18.89 4.035 <0.001* 差值 12.79±2.56 5.83±0.78 18.815 <0.001* 差值取绝对值；*P < 0.05。
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表 3 外周血CD4+CD25+Treg、sCD30单一及联合预测化疗后感染价值
Table 3. Peripheral blood CD4+CD25+ Treg，sCD30 single and combined predictive value of post-chemotherapy infection
项目 AUC（95%CI） 截断值 敏感度（%） 特异度（%） P 化疗后 CD4+CD25+Treg 0.725（0.616～0.817） >2.62% 61.54 78.95 <0.001* sCD30 0.766（0.660～0.852） >170.21 kU/L 61.54 91.23 <0.001* 两者联合 0.892（0.805～0.950） − 84.62 82.46 <0.001* 差值 CD4+CD25+Treg 0.809（0.708～0.887） >0.34 % 73.08 91.23 <0.001* sCD30 0.827（0.728～0.901） >12.08 kU/L 73.08 78.95 <0.001* 两者联合 0.916（0.834～0.965） − 84.62 85.96 <0.001* *P < 0.05。
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