Expressions of ROR1 in Lung Adenocarcinoma and Its Relationship with Spread Through Air Apace
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摘要:
目的 研究受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（receptor tyrosine kinase-like orphan rectetpor 1，ROR1）在不同病理亚型肺腺癌组织中的表达与气腔播散（spread through air space，STAS）发生的关系。 方法 收集昆明医科大学第一附属医院病理科2017年6月至2022年1月，肺腺癌组织蜡块标本618例，采用HE染色切片判断病理亚型与病理特征，记数STAS数量并分级，免疫组化染色，半定量判读ROR1表达水平，统计分析ROR1表达与STAS数量及与病理亚型的关系。 结果 ROR1在微乳头型与实体型肺腺癌（低分化）中的表达高于其它亚型肺腺癌，差异有统计学意义（P < 0.001）；ROR1在低STAS、高STAS组中表达率分别为88.0%、94.1%，高于无STAS组且差异有统计学意义（P < 0.001）。 结论 ROR1高表达于低分化肺腺癌并提示更高的STAS发生率。ROR1有望成为新的肺腺癌诊断生物标志物用于指导临床治疗及辅助预后判断，并可能成为STAS阳性肺腺癌的潜在治疗靶点。 Abstract:Objective To study the relationship between the expression of receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1 （ROR1） and spread through air space （STAS） in lung adenocarcinoma tissues. Methods We collected 618 cases of lung adenocarcinoma from June 2017 to January 2, 2022, HE staining section was used to determine pathological subtypes and pathological characteristics, count STAS number and grade. The expression of ROR1 was detected by immunohistochemistry staining in different pathological subtypes of lung adenocarcinoma and the relationship with STAS quantity was analyzed. Results ROR1 expressions were higher in micropapillary and solid lung adenocarcinoma （poorly differentiated） （P < 0.001）; ROR1 expression rates were 88.0%, 94.1% in low STAS and high STAS groups, significantly higher than no STAS group （P < 0.001）. Conclusions ROR1 is highly expressed in poorly differentiated lung adenocarcinoma and suggests a higher incidence of STAS. ROR1 is expected to be a new diagnostic biomarker of lung adenocarcinoma for guiding clinical treatment and assisting prognostic judgment, and may be a potential therapeutic target for STAS-positive lung adenocarcinoma. -
Key words:
- Lung adenocarcinoma /
- ROR1 /
- Spread through air space /
- Pathological subtypes /
- Immunohistochemistry
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随着社会、经济、环境等因素的变化，早产发生率呈上升趋势，全球早产平均发生率约为10%[1]。新生儿医疗技术的长足进步，使早产儿的存活率已经有了较大幅度的提高，然而存活仅仅是高危新生儿出生后即刻的近期目标，其最终目标是最大限度地降低伤残以及最大限度地提升生存质量。早产是发育性残疾的危险因素之一，早产在脑瘫发生的高危因素中位居首位，早产儿出现不良神经发育结果的风险增加[2]。尽管研究资料较少，但是对早产儿进行早期干预，尤其是在出生后早期进行运动指导，被认为对早产儿的体格发育和神经心理发育是有益的[3]。一项多中心的随机对照研究结果显示，住院的早产儿在34～36周胎龄时对其家长进行为期3周的运动指导后，早产儿运动能力与对照组相比改善明显[4]。
家庭环境和养育方式对早产儿的发育起着积极的作用，以往研究的焦点更多地关注于父母对早产儿的护理和情感交流的亲子互动式的早期干预[5]，但是例如运动功能促进这类比较专业的早期干预措施，一般多是由健康专业人士进行，如物理治疗师、医生或护士等。父母是否可以用更科学可行的方法进行婴儿运动功能的干预，运动功能的干预是否可以在家庭中实施，这些都是有待探索的问题。本研究在为家长提供婴儿早期干预相关知识的基础上，将父母作为早产儿运动功能早期干预的初级实践者，提供婴儿早期运动功能的指导培训，由父母在家庭中对早产儿进行运动功能的早期干预，并对婴儿随访至1岁进行发育评估，评价基于父母管理的早产儿运动功能早期干预效果。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
于2019年3～6月，选取在天津市妇女儿童保健中心高危儿门诊就诊的早产儿作为研究对象，按照入组顺序随机分为早产指导组和早产对照组。入组标准：（1）出生胎龄为32周～<37周的中危和低危早产儿[6]，入组时矫正年龄为预产期-矫正1月龄；（2）天津市出生，并将在天津市长期生活1 a以上；（3）单胎，无重大疾病，能耐受运动指导的实施；（4）父母能够理解并配合实施运动方法。同时在该中心儿童保健门诊选取足月儿作为足月对照组，足月儿入组标准：（1）出生胎龄为≥37周；入组评估时年龄为满12月龄不满14月龄；（2）天津市出生；（3）单胎，无重大疾病。本研究经天津市妇女儿童保健中心伦理委员会批准，所有研究对象的家长均签署知情同意书。
1.2 干预方法
本研究的主要指导目标是改善婴儿的运动姿势控制和运动技能。指导组早产儿在校正月龄为预产期至矫正1个月时，由专业医护人员进行运动方法的解释和演示，指导内容包括运动控制、姿势协调及功能活动相关的运动能力。运动实施方法由父母在家庭中完成，每周由专业人员进行跟踪反馈，及时解决父母在实施干预过程中的问题。运动指导持续3个月，每个月婴儿到门诊进行指导。干预3个月后，指导父母进行常规养育，随访至婴儿矫正年龄1岁时，进行综合发育评估。早产对照组婴儿对父母进行常规的养育指导，并随访至婴儿矫正年龄1岁时，进行综合发育评估。
1.3 评估方法
所有婴儿在1岁时进行体格检查和发育评估，体格检查包括身长和体重。婴儿身长测量采用卧式身长尺（YSC-2型，北京国旺兴达体重秤有限公司），数值精确到0.1 cm；体重测量采用最大称重为50 kg的电子体重秤（TCS-60，天津市津衡电脑衡器开发公司），数值精确到0.01 kg。运动能力和认知发育评估采用儿心量表的方法（2018版）[7]评价婴儿的大运动、精细动作、语言和适应能力。通过天津市妇幼信息系统[8]回顾性收集这些婴儿的出生信息（出生日期、出生胎龄、出生体重和出生身长等）和母亲文化程度。根据天津市以往研究数据计算婴儿出生时的身长别体重的Z评分[7]。
1.4 统计学处理
统计分析主要使用SPSS 17.0数据分析软件进行相应数据分析。计量资料采用均数±标准差（
$ \bar x \pm s $ ）表示，采用方差分析比较不同组间差异，组间两两比较采用LSD检验。计数资料采用构成比（%）表示，采用卡方检验比较不同组间的差异。P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 基本情况
本研究共纳入有效研究对象153名。在基线时共纳入早产儿110名，随机分为早产指导组55人，早产对照组55人。随访至婴儿1岁时再次进行发育评估，共97人完成评估，早产指导组完成1岁评估47人，早产对照组完成评估50人，总失访率为11.8%（早产指导组14.5%，早产对照组9%）。在门诊另外纳入56名1岁体检的足月儿，进行发育评估。
3组婴儿性别构成比和母亲文化程度构成比差异均无统计学意义（ P > 0.05），早产指导组和早产对照组婴儿的出生孕周相比差异均无统计学意义（ P > 0.05），见表1。
表 1 3组婴儿性别、出生孕周和母亲文化程度的比较[$ \bar x \pm s $ /n（%）]Table 1. Comparison of infant sex，gestational age and maternal education level among three groups [$ \bar x \pm s $ /n（%）]组别 n 性别，男孩 出生孕周
（周）母亲文化程度 大学及以上 高中及中专 初中及以下 足月对照组 56 26（46.4） 39.3 ± 1.1 47（84.0） 5（8.9） 4（7.1） 早产对照组 50 28（56.0） 35.6 ± 1.4a 37（74.0） 7（14.0） 6（12.0） 早产指导组 47 24（51.1） 35.3 ± 1.9a 38（80.9） 5（10.6） 4（8.5） F/x2 0.969 124.278 1.674 P 0.616 < 0.001* 0.796 *P < 0.05；与足月对照组比较aP < 0.05。 2.2 婴儿出生和1岁时体重身长比较
3组婴儿的出生体重Z评分比较无差异，早产指导组婴儿出生身长Z评分显著低于早产对照组和足月对照组婴儿（P < 0.05）。1岁时婴儿查体的年龄和身长在3组之间无显著差异（P > 0.05），早产对照组婴儿1岁时体重显著高于早产指导组和足月对照组（P < 0.05），而早产指导组与足月对照组婴儿体重相比较无显著差异（P > 0.05），见表2。
表 2 3组婴儿出生和1岁时体重身长的比较（$ \bar x \pm s $ ）Table 2. Comparison of weight and body length at birth and 1 year old among three groups （$ \bar x \pm s $ ）组别 n 出生体重Z评分 出生身长Z评分 1岁时体检年龄
（月）1岁体重 1岁身长 （kg） （cm） 足月对照组 56 −0.19 ± 0.85 −0.16 ± 0.86 12.4 ± 0.5 9.66 ± 1.20 75.7 ± 2.8 早产对照组 50 −0.03 ± 0.87 −0.06 ± 0.82 12.5 ± 0.6 10.28 ± 1.40a 75.9 ± 2.5 早产指导组 47 −0.09 ± 1.20 −0.68 ± 1.25ab 12.5 ± 0.7 9.53 ± 1.22b 75.0 ± 2.5 F 0.391 5.455 0.805 4.941 1.562 P 0.677 0.005* 0.449 0.008* 0.213 *P < 0.05；与足月对照组比较aP < 0.05；与早产对照组比较bP < 0.05。 2.3 婴儿1岁时运动能力及语言适应性的比较
早产指导组的婴儿在1岁时，大运动、精细动作、语言和适应性的发育商与足月对照组婴儿相比较均没有显著的统计学差异（P > 0.05）；而大运动和精细动作的发育商均显著高于早产对照组婴儿（P < 0.05）。早产对照组婴儿的精细动作、语言和适应性的发育商均显著低于足月对照组（P < 0.05），见表3。
表 3 3组婴儿1岁时大运动、精细动作、语言和适应性发育商的比较（$ \bar x \pm s $ ）Table 3. Comparison of developmental quotients among three groups of infants at 1 year old （$ \bar x \pm s $ ）组别 大运动 精细动作 语言 适应性 足月对照组 90.1 ± 11.4 91.2 ± 8.4 93.5 ± 12.5 90.1 ± 12.1 早产对照组 86.6 ± 9.6 83.9 ± 10.0a 87.0 ± 10.1a 84.9 ± 11.9a 早产指导组 91.9 ± 9.4b 87.9 ± 9.3b 90.0 ± 10.0 88.4 ± 11.5 F 3.299 8.430 4.637 2.649 P 0.040* <0.001* 0.011* 0.074 *P < 0.05；与足月对照组比较，aP < 0.05，与早产对照组比较，b P < 0.05。 3. 讨论
本研究对早产儿在出生后早期即开始进行家长指导，在提供常规早期发育促进相关知识基础上，增加指导父母在家中对早产儿进行运动功能和姿势控制的早期促进婴儿发育的干预模式。随访至婴儿1岁时，早产指导组婴儿的大运动、精细动作和适应性的能力均好于早产对照组婴儿。
近年来，早期干预的重要性已经被普遍认可，国内外的研究均一致证实早期干预对无脑损伤的早产儿和有脑损伤高危新生儿的有益影响[9]。运动功能是神经与肌肉发育的体现，是神经发育成熟程度的重要检查指标。早产儿的运动功能体现在姿势、被动活动时的肌张力和主动活动时的肌力以及自发运动模式方面。婴儿期姿势控制和动作质量差是发育障碍的早期迹象[10]，而姿势控制是制定最佳运动策略的先决条件。另外有研究结果也显示[11]，早产是儿童时期运动发育障碍持续存在的危险因素。运动发育延迟将对儿童的认知发育有不利的影响，在一定程度上将影响儿童认知潜能的正常发展[12]。大部分早期干预的相关研究得出相似的结论[4, 13]，在婴幼儿期尤其是婴儿早期，实施干预措施后，干预组婴儿的运动表现优于对照组。因此，在此期间的干预措施可能有助于优化运动发育，改善运动落后，防止异常姿势的出现。本研究中，在早产儿出生后的前3个月内，为家长提供婴儿运动控制、姿势协调及功能活动相关的运动能力的指导，在1岁时，这些婴儿的大运动和精细动作及适应性的发育均好于早产对照组，而与足月对照组婴儿相比较均没有明显的差异。因此本研究的结果表明，在早产婴儿出生后早期给予运动方面的指导，可以帮助早产儿在运动能力方面包括大运动和精细动作的能力较快的完成追赶，并促进婴儿适应性的能力发育。值得关注的是，本研究中的早产指导组和足月对照组婴儿的精细动作发育商比较的P = 0.06，虽然没有统计学差异，但是早产指导组婴儿精细动作发育商还是低于足月对照组婴儿，而早产对照组婴儿精细动作发育商显著低于早产指导组和足月对照组，这是否说明本研究对婴儿早期进行运动指导对精细动作的发育有一定的帮助，但在1岁随访时早产指导组婴儿的精细动作发育还是没有完全追赶上足月对照组婴儿，今后的研究还需要更多的样本量或更久的追访时间来进行深入探讨。
引导早产儿进行积极主动的运动可以促进神经的重塑和成熟。早产儿出生后早期被认为是运动发育的敏感时期，涉及到大脑结构和功能的变化，包括神经元的增殖和迁移，突触的形成，皮质脊髓纤维与脊髓运动神经元连接的发育[14]。越来越多的证据也显示[14-15]，早产儿运动功能的表现可以通过早期介入来控制肌肉的生长发育、韧带和骨头的形成，同时促进神经运动系统的发育，大脑的功能和组织依赖于经验和积极参与活动，经验和参与在运动发育中起着至关重要的作用，通过这些经验和参与，突触连接得以改善，从而可能影响大脑在损伤后弥补缺陷的能力。研究证据表明[16]，如果不积极激活婴儿的运动皮质，将可能有失去皮质与其支配的功能区域的联系的危险，因为在出生后运动皮质区仍对大脑的发育和运动系统的改善具有促进作用，故早期积极的运动干预是非常必要的。
早产儿生活时间最长也最舒适的地方是家庭，因此家庭环境和养育方式对早产儿的发育起着绝对性的作用，良好的亲子关系和家庭环境为早产儿功能改善和提高提供了良好的条件。积极的家庭养育有利于婴儿的成长，对于早产儿而言，父母更是在早期干预中起着最重要的“干预者”的角色，在家庭环境下父母与婴儿积极互动，可以增加其与婴儿的接触机会，增进亲子之间亲情的交融、语言的交流，这对早产儿神经系统是良好的刺激，并可以促进亲子关系的建立和婴儿的全面发展。早期干预的目标是预防或减少因生物或环境等危险因素而导致婴幼儿出现运动、认知及情感的障碍。早期干预能否成功的关键是父母对早期干预重要性的认识，父母可以耐心学习早期干预的方法，创造丰富的养育环境，按照医生的早期干预要求，发挥自己的积极主动性，在家庭中对孩子进行干预训练。本研究采用将父母作为早产儿运动功能早期干预的初级实践者这一模式，在为家长提供婴儿早期干预相关知识的基础上，提供婴儿早期运动功能的指导培训，由父母在家庭中对早产儿进行运动功能的早期干预，本研究结果支持这种干预模式可以有效促进早产儿后期的运动发育和适应性能力的提高。
本研究不同于以往多由专业医务人员进行婴儿运动功能干预，而是指导父母在家庭中进行婴儿运动功能的早期干预，是一种更适合早产儿的家庭干预模式的探索。本研究的干预指导时间主要是在婴儿出生后的前3个月内，随访观察到婴儿1岁。因为本研究的随访时间有限，早期运动指导对于早产儿远期的运动功能甚至认知水平和语言功能的影响有待于进一步研究。
综上所述，在早产儿出生后早期为家长提供婴儿运动相关知识及运动功能的指导培训，由家长在家庭中实施对婴儿的早期运动干预是可行的，对早产儿1岁时的运动发育是有效的。今后在婴儿早期发育促进的工作中，为父母提供全方位养育策略的培训，“以家庭为中心”的发育促进模式，是早产儿早期干预发展的趋势。
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图 1 肺腺癌病理学亚型
A：附壁型（高分化，HE×100）；B：腺泡型（中分化，HE×200）；C：乳头型（中分化，HE×200）； D：实体型（低分化，HE×100）；E：微乳头型（低分化，HE×200）；F：腺泡型伴有微乳头结构（低分化，HE×200）。
Figure 1. Subtypes of lung adenocarcinoma
图 2 STAS病理形态与分组
A：低倍镜下显示单个或散在小巢肿瘤细胞脱离肿瘤主体播散进入邻近肺泡腔内（HE×40）；B：STAS肿瘤细胞呈单个、簇状、微乳头状结构（HE×200）；C：低STAS组（单个、散在肿瘤细胞，HE×400）；D：高STAS组（HE×200）。
Figure 2. Pathological morphology and grouping of STAS
图 3 ROR1在肺腺癌中的表达 （IHC ×400）
A：阴性；B：弱阳性 ；C：中阳性 ；D：强阳性。
Figure 3. Expression of ROR1 in lung adenocarcinoma（IHC ×400）
图 4 不同病理亚型肺腺癌STAS发生率与ROR1表达率的关系
Figure 4. The relationship between the incidence of STAS and ROR1 expression in different pathological subtypes of lung adenocarcinoma
图 6 ROR1在STAS阳性肺腺癌中的表达
A、B：ROR1在高STAS组肿瘤中过表达（IHC×100）；C、D： STAS肿瘤细胞ROR1呈强阳性表达（IHC×400）。
Figure 6. ROR1 expression in STAS positive lung adenocarcinoma
表 1 STAS与肺腺癌临床病理学特征的关系 [n（%）]
Table 1. Relationship between STAS and clinicopathological features of lung adenocarcinoma[n（%）]
临床病理学参数 n STAS χ2 P + − 性别 1.305 0.253 男 242 82（33.9） 160（66.1） 女 376 111（29.5） 265（70.5） 年龄（岁） 3.388 0.066 < 65 280 98（35.0） 182（65.0） ≥65 338 95（28.1） 243（71.9） 吸烟史 25.262 < 0.001* 无 431 108（25.1） 323（74.9） 有 187 85（45.5） 102（54.5） 肿瘤直径（cm） 191.946 < 0.001* ≤2.5 442 66（14.9） 376（85.1） > 2.5 176 127（72.2） 49（27.8） 组织学形态 123.404 < 0.001* 贴壁型 95 0（0.0） 95（100.0） 腺泡型 255 68（26.7） 187（73.3） 乳头型 148 43（29.1） 105（70.9） 微乳头型 69 49（71.0） 20（29.0） 实体型 51 33（64.7） 18（35.3） 淋巴结转移 139.614 < 0.001* 无 529 108（20.4） 421（79.6） 有 89 73（82.0） 16（18.0） 神经侵犯 30.739 < 0.001* 无 595 169（28.4） 426（71.6） 有 23 19（82.6） 4（17.4） 脉管侵犯 145.165 < 0.001* 无 517 124（24.0） 393（76.0） 有 101 87（86.1） 14（13.9） 胸膜侵犯 225.090 < 0.001* 无 443 83（18.7） 360（81.3） 有 175 146（83.4） 29（16.6） *P < 0.05。 
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表 2 ROR1在不同亚型肺腺癌中的表达 [n（%）]
Table 2. Expression of ROR1 in different subtypes of lung adenocarcinoma[n（%）]
肺腺癌病理亚型 n ROR1 χ2 P + − 贴壁型（高分化） 95 9（9.5） 86（90.5） 腺泡型（中分化） 255 73（28.6） 182（71.4） 乳头型（中分化） 148 49（33.1） 99（66.9） 135.093 < 0.001* 微乳头型（低分化） 69 55（79.7） 14（20.3） 实体型（低分化） 51 41（80.4） 10（19.6） *P < 0.05。
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表 3 ROR1在不同STAS分组中的表达 [n（%）]
Table 3. ROR1 expression in different STAS groups[n（%）]
STAS分组 n ROR1 χ2 P + − 无STAS组 425 45（10.6） 380（89.4） 低STAS组 109 96（88.0） 13（12.0） 372.047 < 0.001* 高STAS组 84 79（94.1） 5（5.9） *P < 0.05。
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