The Interaction among Gene Polymorphisms of RANTES and Its Receptor CCR5 and Environmental Factors in the Development of T2DM in Kunming Han Nationality
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摘要:
目的 探讨RANTES基因启动子区rs2280788位点、CCR5基因启动子区rs1799987位点多态性及环境因素在昆明地区汉族2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus, T2DM）的发生中是否存在交互作用。 方法 收集92例昆明地区汉族血糖正常者和97例T2DM患者的一般资料及外周静脉血，采用Taqman实时荧光定量PCR检测RANTES基因 rs2280788位点及其受体CCR5基因rs1799987位点的多态性，运用多因子降维法（multifactor dimensionality reduction, MDR）分析RANTES及其受体基因多态性与环境因素在昆明地区汉族T2DM的发生中是否存在交互作用。 结果 CCR5 rs1799987与RANTES rs2280788间存在交互作用（测试组平衡精度为0.5314，训练组平衡精度为0.5820，交叉验证一致性为10/10，P < 0.05，OR：2.0465，95%CI：1.1118～3.7672）；高血压与中心性肥胖间存在交互作用（测试组平衡精度为0.7031，训练组平衡精度为0.7031，交叉验证一致性为10/10，P < 0.001，OR：8.1640，95%CI：3.8745～17.2026）；未发现CCR5 rs1799987与环境因素、RANTES rs2280788与环境因素间存在交互作用（P > 0.05）。 结论 RANTES基因启动子区-28（rs2280788）与CCR5基因启动子区59029（rs1799987）SNP位点之间、高血压与中心性肥胖之间均存在交互作用，具有交互作用的因素同时存在会增加昆明地区汉族T2DM的患病风险。 Abstract:Objective To investigate the interaction among RANTES gene promoter region rs2280788 C/G polymorphism, CCR5 gene promoter region rs1799987 G/A polymorphism and environmental factors in the development of Type 2 diabetes mellitus （T2DM） in the Han ethnic group in Kunming. Methods The general data and peripheral venous blood of 92 Han people with normal blood glucose and 97 Han T2DM patients in Kunming area were collected. Polymorphisms of RANTES gene rs2280788 and CCR5 gene rs1799987 were detected by TaqMan real-time quantitative PCR. Multifactor dimensionality reduction （MDR） was used to analyze the interaction among the gene polymorphisms of RANTES and its receptor and environmental factors in the occurrence of T2DM in Han nationality in Kunming. Results There was an interaction between CCR5 rs1799987 and RANTES rs2280788 （the testing balance accuracy was 0.5314, the training balance accuracy was 0.5820, and the cross validation consistency was 10/10, P < 0.05, OR: 2.0465, 95%CI: 1.1118-3.7672）; There was an interaction between hypertension and central obesity （the testing balance accuracy was 0.7031, the training balance accuracy was 0.7031, the cross validation consistency was 10/10, P < 0.001, OR: 8.1640, 95%CI: 3.8745-17.2026）; No interaction between CCR5 rs1799987 and environmental factors, as well as RANTES rs2280788 and environmental factors was found （P > 0.05）. Conclusions There are interactions between the RANTES gene promoter region -28 （rs2280788） and the CCR5 gene promoter region 59029 （rs1799987） SNP, as well as between hypertension and central obesity, the co-existence of interacting factors will increase the risk of T2DM in Han nationality in Kunming. -
Key words:
- RANTES /
- CCR5 /
- Gene polymorphism /
- Type 2 diabetes /
- Interaction
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随着结核感染率的上升，结核性脑膜炎发病率也随之上升，在众多肺外结核病中，结核性脑膜炎致死率较高[1]。一方面由于感染了结核菌的脑膜、脑实质从解剖结构上被破坏，干扰了正常脑脊液的循环，增加了药物透过血脑屏障的难度；另一方面随着全球耐药结核病逐渐流行，感染了耐药菌株的结核性脑膜炎患者也逐渐增多[2]，此外由于诸多因素导致患者不能规范用药，出现耐药现象，均影响结核脑膜炎患者的预后或结局。而分析耐药现象中一部分原因为体内较低的抗结核药物浓度有关[3]，利福平作为一线抗结核药物起着举足轻重的作用，药物到达病灶组织中的浓度关乎着结核病治疗成功与否的关键因素之一[3]。近些年来，新药不断问世，一方面由于价格昂贵、不良反应难耐受、基层难获得，另一方面新药治疗结核性脑膜炎研究相对较少、长期使用的疗效及毒副作用还缺乏大数据的分析，到目前为止还没有任何一种药物能替代一线抗结核药物在治疗结核性脑膜炎上的作用[4]。有研究表明利福平鞘内注射治疗结核性脑膜炎获得不错的疗效[5]，也有不少利福平血药浓度的研究，但研究鞘内注射后脑脊液中利福平浓度不多。
此次研究致力于探索静脉注射联合鞘内注射利福平治疗结核性脑膜炎过程中，不同时间位点同时监测血液及脑脊液中利福平浓度；观察鞘内注射后脑脊液中利福平浓度变化过程，与仅静脉滴注利福平0 h（当日尚未静脉滴注利福平前）后浓度进行对比，并将这一研究报道如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
收集2019年1月至2020年9月间昆明市第三人民医院收治的确诊结核性脑膜炎患者40例，随机分为2组，每组20例。其中男22例，女18例，平均年龄38.34岁。该项研究通过昆明市第三人民医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意并自愿接受这项治疗。
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准
符合2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南[6]诊断标准，其中，脑脊液中涂出抗酸杆菌或者培养出结核分枝杆菌或CSF 以外发现结核分枝杆菌，或脑脊液Xport、脑脊液结核杆菌DNA阳性，为确诊病例；结合流行病学史，发热、脑膜刺激症状和或意识障碍，结核菌素试验、结核T斑点试验或γ干扰素释放试验、脑脊液糖、氯、蛋白、头颅影像学，而脑脊液抗酸杆菌涂片、结核菌培养阴性者为临床病例；（2）年龄≥18岁且≤60岁。
1.2.2 排除标准
有危及生命、严重基础疾病、治疗前已出现脑疝、初治失败、频发癫痫、250 mmH2O≤脑压≤500 mmH2O、有腰椎穿刺禁忌症或资料不全的病例。
1.3 使用的仪器、设备及监测方法
脑脊液药物浓度采用美国（Waters）科技有限公司，型号为B18CHA686G的超高效液相谱仪（UPLC）。色谱条件：（1）色谱粒径0.22 µm，柱温40 ℃；（2）流动相：乙腈：磷酸二氢钾（0.025 mol/L）4：96，流速0.3 mL/min；（3）检测波长：紫外检测261 nm。样品前处理：（1）取血液750 µL离心（转速3 800 r/min）5 min；（2）取上清（血浆）100 µL，用400 µL乙腈沉淀蛋白5 min后再离心（转速12 000 r/min）15 min；（3）取上清250 µL，用750 µL纯水稀释，再次离心（转速12 000 r/min）15 min；（4）取离心后的样本750 µL装瓶待上机检测检测；测定各个时间段脑脊液中利福平浓度。脑脊液常规生化检测仪器为美国德灵全自动分析。
1.4 治疗方法
1.4.1 强化期抗结核治疗方案及RIF浓度监测
纳入2组病例强化期治疗方案均为HRZE，开始治疗的前2周，为静脉滴注异烟肼（INH）10 mg/（kg·d）（最大剂量不超过600 mg/d）和利福平（RIF）10 mg/（kg·d）（最大剂量不超过600 mg/d），口服（昏迷患者，药物兑水溶化后从胃管中注入）吡嗪酰胺（PZA）15～30 mg/（kg.d）和乙胺丁醇（EMB）15～20 mg/（kg.d）[6]。
A1组非鞘内注射组为对照组（仅静脉注射和口服抗结核药物）、A2组为鞘内注射40 mg利福平，1次/d。并于静脉滴注利福平30 min后、鞘内注射利福平，在滴注结束前完成鞘内注射，于0 h（当日尚未滴注、尚未鞘内注射前为定为0 h）、4 h（滴注结束后，之后以此类推）、8 h等时间位点监测血液、脑脊液中利福平药物浓度。
1.4.2 颅高压治疗
根据测得的脑压情况，可选择20%甘露醇125 mL Q6 h～Q8 h快速静滴、甘油果糖250 mLQ12 h、人血白蛋白10 g～20 g/d，呋塞米20 mg，待颅内压下降后逐渐减量直至停用。
1.4.3 腰大池持续引流
征得患者及其家属同意后，所有入组的患者，均给予行腰椎穿刺、腰大池置管持续引流2周[7]。A1组为非鞘内注射组，仅给予引流脑脊液降颅内压，A2组为鞘内注射组每日引流后予以鞘内注射利福平40 mg +地塞米松2.5 mg，1次/d。
1.5 效果判断
临床评分见表1。治疗期间动态评估患者临床症状与体征，按下述内容进行临床评分，脑膜刺激征阳性1分，神经系统局灶定位体征1分，意识障碍1分，判断治疗效果（治疗后减少2分以上作为“显效”[9]）
表 1 2010年结核性脑膜炎临床评分标准[8]Table 1. 2010 clinical scoring criteria for tuberculous meningitis临床症状标准 最高得分6 症状持续至少 5 d 4 全身性的结核症状（≥1个）：体重减轻（儿童体重增加不足）、盗汗、持续咳嗽 > 2周 2 既往有与肺结核、TST 或 γ干扰素释放实验阳性（ < 10 岁儿童）患者密切接触史 2 颅神经麻痹症状 1 神经功能缺损症状（除外颅神经麻痹） 1 意识改变 1 脑脊液标准 最高得分4 外观清亮 1 细胞数：10～500/µL 1 淋巴细胞为主（ > 50%） 1 蛋白浓度大于 1 g/L 1 CSF糖/血糖 < 50% 或 CSF糖浓度绝对值 < 2.2 mmol/L 1 头颅影像标准 最高得分6 脑积水 1 基底池脑膜强化 2 结核瘤 2 脑梗死 1 强化扫描前脑基池处高信号 2 脑外结核证据 最高得分4 胸部平片提示活动性结核：两处结核灶 = 2；多处结核灶 = 4 2/4 CT / MRI / 超声 提示中枢神经系统以外结核 2 上皮细胞、痰、淋巴结、胃灌洗液、尿液、血培养抗酸染色或结核培养阳性 4 神经组织用核酸放大测定方法检测结核阳性 4 （1）痊愈：临床症状和体征完全消失，腰穿检查结果完全正常；（2）显效：治疗后临床评分减少2分以上作为“显效”（临床症状和体征明显减轻，腰穿检查结果明显好转，但尚未完全恢复正常）；（3）进步：临床症状和体征稍有减轻，腰穿检查结果稍有好转，但未完全恢复正常；（4）无效：经治疗临床症状无明显改善或加重，腰穿检查无明显变化或加重；（5）死亡；（6）自动出院。
1.6 统计学处理
利用SPSS 19.0 统计学软件，对数据进行统计分析，计量资料未服从正态分布采用中位数（四分位间距）：M（P25，P75）描述，组间比较采用秩和检验；计数资料以例数（百分数）：n（%）描述，组间比较采用卡方检验。A2组患者不同时间段血清与脑脊液的药物浓度差异分析采用Friedman检验，两两比较采用Nemenyi，水准α= 0.05，P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 第0小时脑脊液药物浓度比较
按方案用药、引流、鞘内给药7 d后，第0 h鞘内注射组患者 CSF 中 RFP 浓度为1.42（0.67，2.15）µg/mL，而非鞘内注射组的 RIF 浓度为0.33（0.17，1.48）µg/mL，2组差异有统计学意义（P < 0.05），见 表2。
表 2 第0小时鞘内注射组与非鞘内注射组脑脊液中RIF检测值[M（P25，P75）]Table 2. CSF RIF detaction value at 0 h in intrathecal injection group and non intrathecal injection group [M（P25，P75）]组别 n RIFC0h Z P 非鞘内注射组（A1）（µg/ mL） 20 0.33（0.17，1.48） 鞘内注射组（A2）（µg/ mL） 20 1.42（0.67，2.15） −2.8 < 0.01* *P < 0.05。 2.2 疗效比较
比较2组的临床疗效鞘内注射组纳入 20例，其中治疗有效的为19例，有效率为95%，非鞘内注射组20例，治疗有效的为12例，有效率为60%，鞘内注射RIF组患者经治疗后，临床症状好转较非鞘内注射组明显，2组相比差异有统计学意义（P < 0.05），见 表3。
表 3 鞘内注射组与非鞘内注射组的患者临床疗效比较[n（%）]Table 3. Comparison of clinical curative effect between intrathecal injection group and nonintrathecal injection group [n（%）]组别 n 治疗有效 χ2 P 非鞘内注射组（A1） 20 12（60） 鞘内注射组（A2） 20 19（95） 31 < 0.01* *P < 0.05。 2.3 各时间位点血清、脑脊液药物浓度比较
按方案用药、引流、鞘内给药7 d后，比较鞘内注射利福平治疗结核性脑膜炎时不同时间位点血清和脑脊液中利福平浓度变化。第0 h的血清药物浓度（bC0 h）为5.34（3.05，7.68）µg/ mL，第4 h bC4 h达峰，为9.38（5.28，11.75）µg/ mL，第8 h bC8 h下降为3.93（2.91，6.84）µg/ mL，3个时间点血清药物浓度差异有统计学意义（P < 0.05）；Nemenyi两两比较结果显示 bC 0 h与bC4 h（P < 0.01）、bC 4 h与bC8 h（P < 0.01），血清药物浓度差异有统计学意义（ P < 0.05）。第0 h的脑脊液利福平浓度（cC 0 h）为1.42（0.69，2.15）µg/ mL，第4 h脑脊液利福平浓度（cC4 h）为2.07（1.25，213.94）µg/ mL，第8 h脑脊液利福平浓度（cC8 h）为3.34（1.03，51.60）µg/ mL，3个时间点脑脊液药物浓度差异有统计学意义（P < 0.05），Nemenyi两两比较结果显示：cC 0 h与cC4 h（P < 0.01）脑脊液药物浓度差异有统计学意义（ P < 0.05），见 表4。
表 4 鞘内注射利福平治疗结核性脑膜炎时各时间位点血清及脑脊液中利福平浓度[M（P25，P75）]Table 4. Concentration of RFP in serum and CSF at different time points during intrathecal RIF injection in the treatment of tuberculous meningitis [M（P25，P75）]RIF药物浓度 C0h C4h C8h F P 血药浓度bCxh（µg/ mL） 5.34（3.05，7.68） 9.38（5.28，11.75） 3.93（2.91，6.84） 17.50 < 0.01* 脑脊液药物浓度cCxh（µg/ mL） 1.42（0.69，2.15） 2.07（1.25，213.94） 3.34（1.03，51.60） 11.17 < 0.01* *P < 0.05。 3. 讨论
抗结核治疗后，测定结核病患者结核药物浓度，制定个体化治疗方案已经运用于临床，但对于治疗结核性脑膜炎，由于血脑屏障的存在，且不同个体，虽均同为结核性脑膜炎，但血脑屏障的破坏程度不同，脑脊液循环，以及药物向局部脑组织的弥散也出现差异，仅测定血药浓度不能完全客观的反应药物在脑脊液、组织液中的浓度，一般情况下脑脊液药物浓度远低于血药浓度[10]。
结核性脑膜炎是结核分枝杆菌引起的以脑膜和脑实质为主的非化脓性炎症，是最凶险的肺外结核病，有病情最严重、治疗最棘手、易复发、易耐药的特点，致残率和致死率高。然而，利福平的脑脊液渗透性很差，在目前的治疗剂量下，脑脊液中利福平的浓度几乎没有超过对结核分枝杆菌的最低抑制浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）[11]，一线抗结核药物未达到有效治疗浓度会启动抗菌药物的抗药性，并且发生获得性药物耐药，利福平作为最重要的一线抗结核药物之一，治疗过程中，若长期处于较低浓度，容易出现耐药[12-15]，RIF为浓度依赖性抗结核药物，药物浓度越高，杀菌作用越强，在保证安全的前提下，应使用大剂量单次给药，从而提高峰浓度[16-17]。然而通常经过口服、静脉滴注RIF往往难以达到理想药物浓度，鞘内注射利福平不失为弥补静脉或口服药物可选的治疗手段之一[5]。
本研究中，第0 h鞘内注射组脑脊液中的RIF检测值明显高于非鞘内注射组，这也说明了鞘内注射RIF的确有助于提高脑脊液中的RIF的药物浓度。且鞘内注射组的治疗有效率明显高于非鞘内注射组，印证了腰大池引流及鞘内注射药物对结核性脑膜炎的临床治疗意义。
陈明等的一项研究中提示RIF用药4 h后的血药浓度达到峰浓度、更接近预期血药浓度值[3]，这与笔者的研究相符。临床需要对患者进行RIF血药浓度监测时，采用 C4 h浓度对临床合理用药更具有指导意义。在本研究中，脑脊液RIF血药浓度在第8 h仍处于较高水平，由于以后的时间位点没有继续监测脑脊液药物浓度，故不能获得鞘内注射RIF后在脑脊液中的达峰和衰减过程，这需要更进一步的研究。而本研究中，同一时间位点脑脊液中的RIF检测浓度差异较大。鞘内注射越过血脑屏障和血-脑脊液屏障，却不能改善脑脊液-脑屏障之间的物质交换，故部分患者存在梗阻性脑积水或交通性脑积水时，鞘内注射后脑脊液-脑屏障之间的物质交换、药物渗透、弥散的依然很缓慢，这可能也是此次研究发现鞘内注射后监测到的浓度差异较大的原因。总之，本研究是国内外少有的关于脑脊液中利福平血药浓度的研究，虽然存在样本量小的缺憾，这有待于更长远的临床研究。
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图 1 RANTES rs2280788及CCR5 rs1799987基因型分型
注：图A-C分别为CCR5基因rs1799987 AA基因型、CCR5基因rs1799987 GG基因型、CCR5基因rs1799987 AG基因型的PCR产物熔解曲线；图D-F分别为RANTES基因rs2280788 CC基因型、RANTES基因rs2280788 GG基因型、RANTES基因rs2280788 CG基因型的PCR产物熔解曲线。
Figure 1. Genotyping of RANTES rs2280788 and CCR5 rs1799987
图 2 CCR5 rs1799987 -RANTES rs2280788两因素交互模型单元格图
Figure 2. CCR5 rs1799987-RANTES rs2280788 Two-factor interactive model cell diagram
图 3 高血压-中心性肥胖两因素交互模型单元格图
Figure 3. Hypertension-central obesity Two-factor interactive model cell diagram
表 1 研究对象的基线资料比较 （
$\bar x \pm s$ ）Table 1. Comparison of baseline data of the subjects （
$ \bar x \pm s$ ）特征 NC组
（n = 92）DM组
（n = 97）t/Z/χ2 P 年龄（岁） 46.22 ± 11.77 49.53 ± 12.52 −1.87 0.063 性别[n（%）] 女性 49（53.30） 40（41.20） 2.74 0.098 男性 43（46.70） 57（58.80） FPG （mmol/L） 5.03 ± 0.69 8.38 ± 2.95* −10.892 < 0.001 HbA1c （%） 5.58 ± 0.39 9.20 ± 2.21* −15.915 < 0.001 腰围 （cm） 83.83 ± 11.84 90.79 ± 10.09* −4.359 < 0.001 BMI （kg/m2） 24.02 ± 3.73 25.17 ± 3.85* −2.086 0.038 收缩压 （mmHg） 119.68 ± 16.92 130.65 ± 19.35* −4.138 < 0.001 舒张压 （mmHg） 79.38 ± 9.94 77.82 ± 11.44 0.996 0.321 TC （mmol/L） 4.99 ± 0.88 4.47 ± 1.13* 3.49 0.001 HDL （mmol/L） 1.34（1.11,1.64） 1.00（0.85,1.17） * −6.411 < 0.001 TG （mmol/L） 1.25（0.90,1.99） 1.61（1.07,2.31） * −2.148 0.032 LDL （mmol/L） 2.88（2.50,3.66） 3.08（2.32,3.45） −0.16 0.873 与NC组比较，*P < 0.05。 
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表 2 DM组和NC组的CCR5 rs1799987及RANTES rs2280788基因型及等位基因频率 [n（%）]
Table 2. Genotypes and allele frequencies of CCR5 rs1799987 and RANTES rs2280788 in DM and NC groups [n（%）]
组别 基因型频率 等位基因频率 CCR5 rs1799987 AA AG GG A G NC组 19（20.70） 49（53.30） 24（26.10） 87（47.28） 97（52.72） DM组 18（18.60） 47（48.50） 32（33.00） 83（42.78） 111（57.22） RANTES rs2280788 CC + CG GG − C G NC组 20（21.70） 72（78.30） − 22（11.96） 162（88.04） DM组 23（23.70） 74（76.30） − 24（12.37） 170（87.63） 注：因RANTES rs2280788CC基因型仅3例，RANTES rs2280788 CG基因型40例，因此将这两个基因型合并到RANTES rs2280788 CC + CG组一起分析。
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表 3 基因-基因交互作用的多因子降维法模型
Table 3. MDR models of gene-gene interactions
模型 训练组平衡精度 测试组平衡精度 交叉验证一致性 P值 OR 95%CI X1 0.5371 0.4338 7/10 0.2989 1.3949 0.7436～2.6166 X1、X2 0.5820 0.5314 10/10 0.0205 2.0465 1.1118～3.7672 X1：CCR5 rs1799987基因型；X2：RANTES rs2280788基因型。
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表 4 MDR软件中各变量赋值情况
Table 4. Variable assignment in MDR
变量 赋值 CCR5 rs1799987基因型 1 = AA，2 = AG，3 = GG RANTES rs2280788基因型 1 = CC，2 = CG，3 = GG 吸烟 0 = 否，1 = 是 饮酒 0 = 否，1 = 是 高血压 0 = 否，1 = 是 BMI 0 = < 18.5，1 = 18.5-23.9，2 = ≥ 24.0 中心性肥胖 0 = 否，1 = 是 血脂 0 = 血脂正常，1 = 血脂异常
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表 5 基因与环境因素交互作用的多因子降维法模型
Table 5. MDR models of the interaction of genes and environmental factors
模型 训练组平衡精度 测试组平衡精度 交叉验证一致性 P OR 95%CI X1 0.6748 0.6748 10/10 < 0.001 4.7143 2.4914-8.9206 X1、X2 0.7031 0.7031 10/10 < 0.001 8.1640 3.8745-17.2026 X1、X2、X3 0.7333 0.6691 6/10 < 0.001 9.5000 4.5822-19.6956 注：X1：高血压，X2：中心性肥胖；X3：饮酒。
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