Effects of Puerarin on Th17/Treg Cell Immune Homeostasis and the Expression of Related Transcription Factors in Rats with Periodontitis
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摘要:
目的 探究葛根素对牙周炎大鼠辅助性 T 细胞 17（ T helper cell 17,Th17） /调节性 T 细胞 （Regulatory T cell, Treg） 免疫平衡及相关转录因子的影响。 方法 采用分离牙龈、丝线结扎配合龈下注射大肠杆菌内毒素（E-LPS）法建立大鼠牙周炎模型。将大鼠随机分为正常对照组（A组）、牙周炎模型组（B组）、200 mg/（kg·d）葛根素组（C组）。HE 染色观察牙周组织病理形态学变化。通过Micro-CT对骨生物学参数定量分析牙槽骨吸收情况。流式细胞术、免疫印迹法（western blot，WB） 分别检测牙周组织中 Th17、Treg 细胞比例、白介素-17（ IL-17） 、视黄酸相关孤儿受体（ RORγt） 、IL-10、叉头状转录因子-3（ Foxp3） 蛋白表达。 结果 HE染色中葛根素组大鼠牙根部可见明显新生骨细胞增生，牙周膜可见少量炎症细胞聚集，牙槽骨结构较整齐。Micro-CT显示治疗组大鼠牙槽骨较模型组骨量略有下降，骨质量及强度有所上升。流式细胞术检测全血细胞发现葛根素组的TH17、Treg细胞比例均下降，且TH17/Treg的细胞比例也下降。 IL-10、Foxp3在葛根素组蛋白表达量上调，而IL-17、RORγt在葛根素组蛋白表达量下调，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 葛根素可缓解牙周炎大鼠牙周组织炎性反应、牙槽骨吸收，通过调节Th17 /Treg 细胞及相关转录因子的表达，使Th17 /Treg 细胞免疫平衡轴往有利于牙周组织愈合方向发展，其作用机制可能与葛根素有效调节Th17 /Treg细胞免疫平衡轴有关。 Abstract:Objective To study the effects of puerarin on the immune homeostasis of T helper 17 （Th17）/regulatory T （Treg） cells and the expression of related transcription factors in rats with periodontitis. Methods A rat periodontitis model was established using gingival isolation, silk ligature application and subgingival injection of Escherichia coli endotoxin （E-LPS）. The rats were randomly divided into a normal control group （group A）, a periodontitis model group （group B）, and a 200 mg/（kg-d） puerarin group （group C）. HE staining was used to observe the changes of periodontal tissue. Micro-ct correlated bone indexes were also analyzed to quantify the resorption of alveolar bone. The percentages of Th17 and Treg cells and the expression of interleukin （IL）-17, retinoic acid-related orphan receptor gamma t （RORγt）, IL-10 and forkhead transcription factor-3 （Foxp3）in periodontal tissues were monitored by flow Cytometry and Western blot （WB）, respectively. Results In the study, the roots of the teeth in the puerarin group were significantly proliferated with new osteoblasts. Flow cytometry showed that the proportion of TH17 and Treg cells in the puerarin group decreased, and the proportion of TH17/Treg cells also decreased . The protein expressions of IL-10 and Foxp3 were up-regulated in puerarin, while the histone expressions of IL-17 and RORγt were down-regulated in puerarin （P < 0.05）. Conclusions Puerarin can alleviate the periodontal tissue inflammatory response and alveolar bone resorption in rats with periodontitis and favor periodontal tissue healing by regulating Th17/Treg cell immune homeostasis and the expression of related transcription factors. The mechanism of action may be related to effective regulation of Th17/Treg cell immune homeostasis by puerarin. -
Key words:
- Puerarin /
- Periodontitis /
- Rats /
- Helper T cells /
- Regulatory T cells
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急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）作为急诊科常见的危急重症之一，其发生是因冠脉出现急性或持续性缺氧引起心肌坏死所致，有致残率、死亡率高等特点，对患者生命安全威胁极大[1]。根据《中国心血管健康与疾病报2021》[2]显示，我国AMI死亡率总体呈上升态势。2022年美国心脏协会（AHA） 报道，心血管疾病已经成为第一死因，作为其主要发病原因的动脉粥样硬化需要有效的针对性治疗手段[3]。德尔菲法即为专家调查法，该方案的应用，需要专门设置预测机构，由专家和预测者依据现状对未来进行预测[4]。将其运用至临床护理路径中，需要根据预测问题获取专家意见，经过归纳、分析等处理后，采用匿名方式反馈，再次经过意见征询、集中、反馈的途径，直至意见一致，在此基础上落实护理对策 [5]。有研究显示[6]基于德尔菲法构建急性心肌梗死患者PCI术后临床护理路径具有可实施性，可实现护理服务质量的持续改进。甘丽卿[7]等研究显示，基于德尔菲法构建急诊护理路径可提高护理质量和抢救效果，既可控制病情，也不增加并发症，有推广价值。基于此，本文选择110例AMI患者为研究对象，探讨基于Delphi的整体护理模式在AMI患者中的应用效果。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
本研究设计经云南省迪庆香格里拉人民医院伦理委员会审批通过（批件号：2019003）。选择2019年1月至2020年1月在云南省迪庆香格里拉人民医院重症监护病房治疗的124例AMI患者为研究对象。纳入标准：（1）符合《AMI诊断和治疗指南》[8]相关标准；（2）不存在昏迷以及交流等方面的障碍；（3）既往未发生过AMI。排除标准：（1）有其他类型的心血管方面的病变、恶性肿瘤者；（2）有心脏瓣膜病变、恶性心律失常者；（3）有心理、精神障碍者；（4）有严重程度的肝肾功能异常、水电解质紊乱者；（5）不愿意配合课题研究者。根据纳入与排除的标准，有110例患者纳入研究。
1.2 临床分组
按照患者的入院先后次序分为对照组与观察组各55例。采用医院自拟调查问卷完成一般资料的采集，包括性别、年龄、病程、文化程度、病史及Killip分级等。
1.3 干预方法
对照组采用常规护理方式，为患者实施健康宣教，叮嘱患者保持卧床休息，干预患者不良心理、遵医嘱用药等。观察组在对照组护理的基础上，实施基于Delphi的整体护理干预模式：（1）成立Delphi护理工作组。研究小组包括有8名成员，其中6位护士、2位护师。围绕AMI护理工作的开展，利用中国知网全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台、PubMed文献数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、美国指南网、Cochrane在线图书馆、OVID电子期刊全文数据库（OVFT）等数据库平台进行关键词深入检索，包括自2020年1月以来公开发布的核心期刊文献，归纳能够改善患者的治疗结局的AMI干预策略，构建条目库，形成初步的护理体系框架；（2）开展焦点小组访谈。选择从事AMI医疗护理、急诊、心内等领域工作10 a以上，具备中级以上专业技术职称，有一定的循证护理背景知识和研究基础、能够积极配合研究开展，最大限度提供相关信息的资深医护人员，围绕AMI干预策略进行深入细致地访谈，访谈内容包括AMI护理干预的模式和内容主要有哪些、初步形成的护理体系框架是否能够体现“以患者为中心”的护理服务理念、相比于常规护理体系是否有着显著的优势、在临床实践的过程中是否具有较好的可行性、是否还有其他需要进一步调整和完善的方面，访谈根据医护人员的实际情况进行1～3轮，对于访谈过程中收集的意见和建议及时进行归纳和吸收，必要时进一步检索相关文献进行核实；（3）开展德尔菲专家咨询。在理论分析、文献检索、焦点小组访谈、综合评估等基础上，归纳整理形成AMI整体护理干预模式（初稿），并设计专家咨询表，严格挑选了合适的专家参与评估。专家选择标准与焦点小组访谈对象一致，专家咨询表具体包括问卷前言、专家基本信息、专家自我评价、问卷正文4个方面。问卷前言主要介绍研究的目的意义，专家基本信息重点包括职务、职称、学历、工作经历等。专家自我评价重点是评估专家对AMI护理体系的熟悉程度，并作为意见可靠性检验的重要参考依据，问卷正文重点包括是否同意初稿内容、对护理干预模式的认可程度以及需要修改的意见建议等；通过微信、QQ等、电子信件等信息化渠道完成文件的传送。（4）确定基于Delphi的整体护理模式。根据专家咨询情况，综合梳理汇总专家意见，经护理工作组集体讨论进行决策，并将结果反馈至各位专家，经过2轮问卷咨询，确定形成基于Delphi的整体护理模式。经整合专家建议和意见，认为一级指标“从接到救护通知到院内”属于院外急救护理时期，“出院前到回归家庭后”属于延续护理，故将该一级指标删除，随之形成的二、三级指标亦进行了删减。最终形成了包含4项一级指标，10项二级指标和38项三级指标的具体AMI整体护理模式。见表1；（5）基于Delphi建立整体护理模式的执行，按照基础护理、患者病情变化的精确评估、症状护理、用药、心理护理、出院指导等逐条逐项将各项护理措施执行到位。2组干预的时间均为6个月。
表 1 AMI整体护理模式Table 1. AMI overall care mode一级指标 二级指标 三级指标 A入院时 A1接诊 A11与院前护士进行情况交接
A12指导家属完成急诊挂号及一系列入院手续A2初步护理评估 A21相关情况和护理流程准确告知先关家属
A22指导责任家属签署相关知情同意书
A23稳定患者及其家属不良情绪
A24评估患者精神状态
A25患者有何不良禁忌症
A26患者病情严重情况B治疗期 B1快速制实施护理方案 B11根据患者情况决定护理方向
B12根据患者情况决定护理级别B2生命体征监测 B21监测呼吸、心律、血压、血氧饱和度等 B22监测吸氧流量 B23评估胸痛情况
B24遵医嘱予以镇静、止痛处理B3遵医嘱治疗 B31明确溶栓或PCI适应证与禁忌证
B32根据患者的情况到院30min内进行溶栓
B33或到院90min内进行PCI手术
B34密切监测心电变化C恢复期 C1术后1d整体护理 C11监测生命体征
C12每2h评估患者病情1次
C13密切询问其不适状况C14遵医嘱用药 C15并发症观察与预防 C16了解患者的心理状况 C17对患者进行针对性的疏导与安抚 C2术后2-3d整体护理 C21定期翻身与肢体按摩 C22饮食指导 C23健康教育 C24并发症观察与预防 C3术4d-出院 C31评估患者的心肺功能
C32心脏康复训练指导D出院前 D1出院检查 D11完善全过程的护理记录
D12检查相关项目评估患者康复状况D2出院指导 D21讲解日常生活中的注意事项
D22嘱患者坚持康复训练
D23定期到院复诊
D24办理出院手续
D25提供院外指导联系方式1.4 观察指标
1.4.1 心功能比较
采用彩色多普勒超声诊断仪（美国GE公司，Vivid7型），探头型号为S5-1，设置频率为1.0-5.0 MHZ，测量左心室舒张末期容积（Left ventricular end-diastolic volume, LVEDV）、左心室收缩末期容积（Left ventricular end-systolic volume, LVESV），并计算左心室射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF）。
1.4.2 自我管理效能的比较
观察2组护理前后的自我管理效能，选用了由德国学者RalfSchwarzer教授设计的通用自我效能感量表（GeneralSelf-efficacyScale，GSES）[9]来进行评估。该量表包含10项陈述，采用4级评分机制，分数范围从最低10分至最高40分，反映出个体自我效能感的强度，分数越高，表明个体在自我管理方面的信心和能力越强。
1.4.3 住院期间心脏不良事件的比较
观察2组不良事件包括心绞痛、恶性心律失常、左心衰竭等。
1.4.4 护理满意度的比较
自制的患者护理满意度调查表，满分设定为100分，根据得分将满意度分为3个等级：得分在95分及以上视为“非常满意”，80至94分之间为“满意”，而80分以下则表示“不满意”，总满意率（%）=（非常满意例数+满意例数）/总例数×100%。本次研究共发放110份问卷，全部收回。
1.5 统计学处理
数据的整理工作是通过SPSS 26.0软件完成的，其中计数资料以均值和标准差的形式（$ \bar x \pm s $）呈现，采用t检验；对于计量资料，以百分比（n，%）的形式展示，应用卡方检验。当P < 0.05时，认为差异有统计学意义。
2. 结果
观察组与对照组相比，性别、年龄、病程、文化程度、病史及Killip分级比较均无统计学意义（P > 0.05），见表2。
表 2 2组一般资料比较（n = 55）Table 2. Comparison of general information between the two groups（n = 55）项目 观察组 对照组 χ2/t P 性别 男性 32（58.18） 30（54.55） 1.214 0.693 女性 23（41.82） 25（45.45） 年龄（岁） 65.79 ± 4.65 66.11 ± 4.71 0.679 0.351 病程（小时） 151.32 ± 30.12 153.09 ± 30.06 1.153 0.602 文化程度 小学以下 19（34.55） 20（36.36） 初中至高中 21（38.18） 24（43.64） 2.141 0.539 大学及以上 15（27.27） 11（20.0） 病史 高血压史前 13（23.64） 14（25.45） 吸烟史 20（36.36） 18（32.73） 0.669 0.493 抗血小板药物 11（20.0） 12（21.82） Β受体阻滞剂 8（14.55） 7（12.73） Killip分级 调脂药 11（20.00） 13（23.64） 硝酸酯类药 25（45.45） 24（43.64） 1.326 0.603 ACEI/ARB 19（34.55） 18（32.73） 2.1 2组心功能分析
2组护理前LVEF、LVEDV、LVESV对比差异无统计学意义（P > 0.05）。与护理前比较，护理后2组的LVEF显著升高，LVEDV、LVESV显著降低（P < 0.05）；且与对照组比较，观察组LVEF升高，LVEDV、LVESV降低，2组数据对比差异有统计学意义（P < 0.05），见表3。
表 3 2组心功能比较 （$ \bar x \pm s$，n = 55）Table 3. Comparison of cardiac function between the two groups （$\bar x \pm s $，n = 55）组别 LVEF（%） LVEDV（mL） LVESV（mL） 护理前 护理后 t P 护理前 护理后 t P 护理前 护理后 t P 对照组 47.96 ± 4.54 52.67 ± 1.56 7.380 0.001* 157.02 ± 4.05 133.58 ± 4.43 8.545 0.001* 80.03 ± 5.84 64.49 ± 2.48 8.523 0.020* 观察组 46.50 ± 4.11 56.80 ± 1.10 9.003 0.024* 157.36 ± 3.83 117.26 ± 4.26 1.613 0.006* 78.88 ± 5.85 55.13 ± 2.58 6.849 0.013* t值 1.775 −6.050 −0.449 19.689 1.029 9.403 P值 0.079 0.011* 0.654 0.001* 0.306 0.004* *P < 0.05。 2.2 2组自我管理效能分析
2组护理前自我效能感量表（GSES）得分对比差异无统计学意义（P > 0.05）。与护理前比较，护理后2组的自我效能感量表（GSES）得分显著升高，观察组自我效能感量表（GSES）升高更显著，2组数据对比差异有统计学意义（P < 0.05），见表4。
表 4 2组自我管理效能的比较 [（$\bar x \pm s $），n = 55]Table 4. Comparison of self-management efficacy between the two groups [（$\bar x \pm s $），n = 55]组别 n 护理前GSES评分 护理后GSES评分 t值 p值 对照组 55 20.12 ± 3.87 25.27 ± 2.89 7.979 0.001* 观察组 55 20.53 ± 3.64 35.79 ± 2.84 24.753 0.001* t 0.577 19.429 P 0.565 0.001* *P < 0.05。 2.3 2组住院期间心脏不良事件发生情况分析
护理后，观察组住院期间心脏不良事件发生率为1.82%，低于对照组的14.55%，2组数据对比差异有统计学意义（P < 0.05），见表5。
表 5 2组住院期间心脏不良事件发生情况比较 n（%）Table 5. Comparison of cardiac adverse events during hospitalization between the two groups n（%）组别 n 心绞痛 恶性心律失常 左心衰竭 合计 对照组 55 3（5.45） 2（3.64） 3（5.45） 8（14.55） 观察组 55 0（0） 0（0） 1（1.82） 1（1.82） χ2 6.063 P 0.001* *P < 0.05。 2.4 2组满意度分析
护理后，观察组护理满意度为96.37%，高于对照组的76.37%，2组数据对比差异有统计学意义（P < 0.05）。见表6。
表 6 2组护理满意度情况比较 n（%）Table 6. Comparison of nursing satisfaction between the two groups n（%）组别 n 非常满意 满意 不满意 总满意率 对照组 55 36（65.45） 6（10.91） 13（23.64） 42（76.37） 观察组 55 40（72.72） 13（23.63） 2（3.64） 53（96.37） χ2 12.134 P 0.001* *P < 0.05。 3. 讨论
3.1 基于Delphi建立的整体护理模式临床应用科学性分析
整体护理是目前广泛用于手术治疗患者的护理体系，与常规护理相比，其护理效果更加全面[10]，能明显加快患者康复速度，应用价值显著。Delphi是1946年由美国兰德公司创始实行的一种专家调查法，主要是对预测的问题总结后征得专家意见，在进行整理归纳，将结果反馈给专家，再次征求专家意见，整理后再反馈，直至最终得到一致意见[11]。将整体护理与Delphi整合在一起，制定更加明确的护理计划，可明显提高患者的治疗效果[12]。谈艳等[13]经Delphi 咨询法从健康教育、心理、不良反应、功能锻炼、饮食5 个维度，构建了乳腺癌放疗患者的系统护理干预体系，有效完善了现有临床护理流程，为乳腺癌患者病情康复及生活质量提升奠定了基础。国外学者Vainauskienė V等[14]制定基于Delphi的临床护理路径并用于AMI患者PCI术后的护理过程中，结果显示患者的抑郁、焦虑等心理状态得到明显改善，明显降低了住院时间和住院费用。Poureslami I等[15]制定基于Delphi心脏整体护理路径并用于对患者进行健康教育的护理过程中，结果显示接受该护理路径干预的患者掌握疾病相关知识更准确，在患者心脏康复过程中起到积极的作用。以上研究表明基于Delphi构建的整体护理路径效果确切，同时说明了制定适宜临床护理路径的重要性。
3.2 基于Delphi建立的整体护理模式应用的实用性分析
本研究结果显示，护理后观察组的LVEF、LVEDV、LVESV、GSES的结果均优于护理前（P < 0.05）。分析原因认为：基于Delphi的整体护理模式是将专家意见征询法与整体护理实践工作相结合的一次探索应用，按照成立Delphi护理工作组、文献检索、焦点小组访谈、综合评估，并通过多轮次调查专家对问卷所提问题的看法，经过反复征询、归纳、修改，最后汇总成专家基本一致的看法，形成最终方案[16]。在方案实施中严格做好4项一级指标，10项二级指标和38项三级指标的执行，包括基础护理、患者病情变化的精确评估、症状护理、用药、心理护理、出院指导等措施；比如，治疗后再次进行评估，遵照医嘱给予相关的药物治疗和疼痛预防，并在离开医院前再次进行健康宣教，指导科学饮食与健康活动方式等；通过这一系列护理干预措施的实施，达到了更大程度地改善患者心功能和自我效能的既定目标。同时，观察组住院期间心脏不良事件发生率低于对照组，护理满意度高于对照组（P < 0.05）。分析原因是：基于Delphi的整体护理模式能够综合从事医疗护理、急诊、心内等领域资深医护人员的意见构建护理方案，从而体现护理方案的整体性[17−19]，有利于降低并发症的发生率；另外，开展焦点小组访谈以患者的需求为中心，强调“以患者为中心”[20]，实施中鼓励患者积极提问，护士与患者之间形成良性的沟通与互动，让患者积极参与治疗过程中，从而提高护理满意度。
3.3 基于Delphi建立的整体护理模式应用的局限性分析
AMI是由于吸烟、血脂异常、饮食不合理等多种因素共同作用下，导致的冠状动脉急性狭窄阻塞，进而心肌出现缺血缺氧性坏死，严重危及患者生命安全[21]。有研究[22]显示，患者住院期间接受合理的干预措施有助于改善预后，但患者出院后可能会因为缺乏较为全面的疾病认知，加上院后得不到进一步的康复指导，易增加心血管不良事件风险，不利于长期预后。因此，需给予患者规范化的延续性护理，以降低心血管不良事件发作风险。现阶段，临床PCI术后延续性护理还在探索阶段，对实施人员提出了更高要求[23]。国内延续性护理实施主要以护理人员为主，有研究组建了多学科团队的护理小组，但人员组成各不相同，且无界定准入条件，这在一定程度上影响了延续性[24]。由于研究对象收集的是2019年1月至2020年1月间就诊患者，研究没有一定的时效性且有时间跨度，且在制定护理模式时删除了“出院前到回归家庭后”属于延续护理相关指标，仅描述了2组护理干预6个月后的效果，未能能得知该护理模式对患者是否有长期效益。同时，针对AMI在诊断技术、治疗手段、医疗政策和环境、患者对疾病的认知和健康意识等方面，受时间跨度有变化而受到影响[25−26]，研究也未能加以跟进追踪。后续研究可考虑这些因素，以更全面地评价基于Delphi建立整体护理模式在AMI患者中应用的应用性、科学性。
综上所述，基于Delphi建立整体护理模式在AMI患者中应用效果确切，能显著改善患者的心功能与自我管理效能的同时，降低并发症发生率，提高护理满意度，这一护理体系在临床上有较高的应用价值。
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图 1 各组Micro-CT扫描重建图
A、B：对照组1、2牙槽骨变化；C：模型组牙槽骨变化；D：葛根素组牙槽骨变化。
Figure 1. Micro-CT scan reconstruction for each group
图 2 HE 染色观察牙周组织形态学特征变化（×100）
A：对照组；B：模型组；C：葛根素组。
Figure 2. Observation of histomorphological changes in periodontal tissue by HE staining （×100）
图 3 全血细胞中TH17细胞比例
与对照组比较，**P < 0.01；与模型组比较，##P < 0.01。
Figure 3. Percentage of Th17 cells in whole blood
图 4 全血细胞中Treg细胞比例
与对照组比较，*P < 0.05；与模型组比较，#P < 0.05。
Figure 4. Percentage of Treg cells in whole blood
图 5 全血细胞中Th17/Treg细胞比例
与对照组比较，*P < 0.05；与模型组比较，#P < 0.05。
Figure 5. Th17/Treg cell ratio in whole blood
图 6 流式细胞术检测全血细胞中各组Th17细胞比例变化
A：对照组；B：模型组；C：葛根素组。
Figure 6. Change in the proportion of Th17 cells in whole blood detected by flow cytometry
图 7 流式细胞术检测全血细胞中各组Treg 细胞比例变化
A：对照组；B：模型组；C：葛根素组。
Figure 7. Change in the proportion of Treg cells in whole blood detected by flow cytometry
图 8 WB 检测 IL-17、ＲOＲγt、IL-10、Foxp3 蛋白表达
Figure 8. Western blot detection of IL-17，RORγt，IL-10，and Foxp3 protein expression
图 9 各组牙周组织中IL-10蛋白表达分析图
与对照组比较，#P < 0.05；与模型组比较，*P < 0.05。
Figure 9. Analysis of IL-10 protein expression in periodontal tissues
图 10 各组牙周组织中IL-17蛋白表达分析图
与对照组比较，##P < 0.01；与模型组比较，**P < 0.01。
Figure 10. Analysis of IL-17 protein expression in periodontal tissues
图 11 各组牙周组织中Foxp3蛋白表达分析图
与对照组比较，##P < 0.01；与模型组比较，**P < 0.01。
Figure 11. Analysis of Foxp3 protein expression in periodontal tissues
图 12 各组牙周组织中RORγt蛋白表达分析图
与对照组比较，##P < 0.01；与模型组比较，*P < 0.05。
Figure 12. Analysis of RORγt protein expression in periodontal tissues
表 1 各组Micro-CT扫描分析后骨体积分数、骨矿物质密度值（n = 12，
$ \bar x \pm s $ ）Table 1. BV/TV and BMD values of each group obtained by micro-CT scan analysis （n = 12，
$ \bar x \pm s $ ）组别 BV/TV（%） BMD（g/cm3） 对照组 0.720 ± 0.049 1004.269 ± 54.644△ 模型组 0.387 ± 0.0376* 894.119 ± 53.789* 葛根素治疗组 0.337 ± 0.036△ 1046.297 ± 54.565△ 与对照组比较，*P < 0.05；与模型组比较，△P < 0.05。 
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