LINC00341 Inhibits the Proliferation of Lung Adenocarcinoma Cells Through the MAPK Pathway
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摘要:
目的 探讨LINC00341对肺腺癌细胞增殖的影响及其潜在机制。 方法 在公共数据集SEO和TCGA中分析肺腺癌中LINC00341 mRNA的表达，ROC曲线分析其诊断价值，对RMA和OKAYAMA数据进行生存分析，并通过美国密歇根大学医院肺癌样本进行RNA-seq验证和ROC曲线分析；结合基因本体（gene otology，GO）分析LINC00341基因生物学功能；通过siRNA沉默LINC00341的表达，根据不同处理分为对照组（NT）和沉默组（siLINC00341），并验证细胞转染效率；采用WST-1和平板克隆实验检测细胞增殖能力；RNA亚细胞定位检测LINC00341定位，Western blotting检测其对MAPK信号通路相关蛋白表达水平的影响。 结果 LINC00341在肺腺癌组织中低表达（3个数据集P < 0.0001），ROC曲线分析表明其可作为肺腺癌的诊断标记物，同时低表达LINC00341与患者较好的预后相关（ P = 0.004）。GO富集分析结果表明LINC00341主要与RNA聚合酶II启动子转录调控、蛋白质结合等有关。沉默LINC00341可以促进肺腺癌细胞的增殖（P < 0.05）和克隆形成（ P < 0.05），且MAPK信号通路蛋白STAT3和ERK均被激活（ P < 0.05），RNA定位显示LINC00341主要分布在细胞核。 结论 LINC00341可能在转录水平调控MAPK通路，进而抑制肺腺癌发展，并可作为肺腺癌重要的诊断和预后标志物。 Abstract:Objective To explore the underlying mechnisms and effect of LINC00341 on the proliferation of lung adenocarcinoma cells. Methods The expression of LINC00341 mRNA in lung adenocarcinoma was analyzed in public data set SEO and TCGA, and its diagnostic value was analyzed by ROC curve. Survival analysis was performed on RMA and OKAYAMA data, and RNA-seq validation and ROC curve analysis were performed on lung cancer samples from Hospital of University of Michigan, USA. The biological function of LINC00341 gene was analyzed by gene otology （GO）. The expression of LINC00341 was silenced by siRNA and cells were divided into control group （NT） and silenced group （siLINC00341） according to different treatments, and the transfection efficiency was verified. Cell proliferation was detected by WST-1 and plate cloning assay. RNA subcellular localization was detected for LINC00341 localization, and Western blot was used to detect the effect of LINC00341 on the expression level of proteins related to MAPK signaling pathway. Results Low expression of LINC00341 was found in lung adenocarcinoma tissues （P < 0.0001 for 3 data sets）. ROC curve analysis indicated that LINC00341 could be used as a biomarker for lung adenocarcinoma , and low expression of LINC00341 was associated with better prognosis in patients （ P = 0.004）. GO enrichment analysis showed that LINC00341 was mainly related to transcriptional regulation of RNA polymerase II promoter and protein binding. Silencing LINC00341 could promote the proliferation of lung adenocarcinoma cells （P < 0.05） and clone formation （ P < 0.05） , and the MAPK signaling pathway proteins STAT3 and ERK were activated （ P < 0.05）. RNA localization showed that LINC00341 was mainly distributed in the nuclear. Conclusion LINC00341 may regulate MAPK pathway at transcriptional level, thus inhibiting the development of lung adenocarcinoma, and can be used as an important diagnostic and prognostic marker for lung adenocarcinoma. -
Key words:
- Lung adenocarcinoma /
- LINC00341 /
- MAPK
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胆管细胞癌（cholangiocarcinoma，CCA）是一种具有高度恶性的难治性肝胆系统肿瘤，起源于胆管上皮细胞，约占所有原发性肝胆肿瘤的15%[1]。尽管在大多数国家胆管癌被认为是一种发病率 < 6/100000的相对冷僻的疾病，但在全球范围内其发病率及死亡率不断上升[2-4]。CCA主要生物学特征是在癌症早期就有淋巴结和远处转移扩散的侵袭性行为，尽管通过近几十年的研究，对于CCA的认识、诊断及治疗有了很大程度提升，但在过去的10 a中，患者的预后并没有实质性的进展，5 a生存率（7%～20%）及术后复发率依然不尽人意[5-9]。近些年，在上皮起源的癌细胞侵袭转移过程中，观察到上皮细胞间连接、黏附的分解和细胞角蛋白丝的丢失，同时伴随着迁移功能的获得并产生大量细胞外基质成分，转化成间质细胞，细胞就可以离开其在上皮中的原始定位，从而向其它区域扩散，这一过程被命名为上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）[10]。其中Snail作为EMT过程中的关键转录因子，在体内通过抑制E-钙黏蛋白表达诱导上皮细胞发生EMT的表型变化，使肿瘤细胞在进展期间获得侵袭性和转移性[11]。最新的研究发现，LOXL2参与了Snail的基因表达及其所诱导的EMT的调控，因此LOXL2是Snail的上游调节因子。
本实验研究旨在了解LOXL2及Snail在胆管癌中的表达关系以及临床意义，分析LOXL2及Snail与临床病理特征的关系，初步探讨LOXL2及Snail在胆管癌的研究意义，为进一步在临床前及临床研究提供实验数据。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
收集云南省第一人民医院于2014年1月至2021年4月肝胆外科收治并行根治性手术切除的胆管癌患者的病理组织标本31例。31例患者年龄46～76岁，平均年龄60.1岁，其中男性16例，女性15例。同时收集记录临床病理参数，包括肿瘤部位、肿瘤大小（以肿瘤最大直径表示）、淋巴结转移、肿瘤分化程度、患者性别、年龄、术后生存时间。31例患者在行根治性手术切除前均未接受放疗、化疗或其他辅助治疗。所有病例均经云南省第一人民医院病理科确诊为胆管癌。以癌旁正常胆管组织作对照。随访日期到2022年3月1日结束。
1.2 免疫组化
病理组织采用10%甲醛固定、脱水透明后石蜡包埋、制作3 μm厚组织切片，67 ℃烤片40 min，二甲苯溶液浸泡2次各15 min，依次不同浓度乙醇（100%、100%、95%、85%、75%）各2 min，抗原修复采用柠檬酸钠缓冲液（福州迈新生物，0.01 M pH6.0）高火加热3 min，后自然冷却至室温，3%过氧化氢（福州迈新生物）避光孵育15 min阻断内源性过氧化物酶，5%牛血清蛋白（德国Biofroxx公司）封闭非特异性抗原位点60 min，孵育一抗：单克隆鼠抗Snail+SLUG抗体（1∶500，英国Abcam公司，货号ab224731）4 ℃过夜；孵育一抗：多克隆兔抗LOXL2抗体（1∶100，英国Abcam公司，货号ab96233）4 ℃过夜，孵育二抗（抗小鼠/兔IgG聚合物，福州迈新生物，货号KIT-9921）18 min，显微镜下控制DAB显色（北京中杉金桥公司），苏木素复染，盐酸乙醇分化，温水浸泡反蓝，脱水，二甲苯透明，中性树胶（福州迈新生物）封片，正置荧光显微镜（德国ZEISS公司）下镜检采集数据。
1.3 免疫组化结果判定
评分方法参考既往研究[12-14]所述，对染色结果使用Image pro plus软件进行判定，综合2种蛋白的染色面积和强度分别进行评分，随后得分相加得到2种蛋白此次免疫组织化学染色结果。染色强度评判标准：棕褐色2分，棕黄色1分，淡黄色或无染色0分。染色面积评判标准：棕色面积 < 50%得分为0分，棕色面积 > 50%得分为1分。染色结果分别交给2名病理科医师评估，染色面积和染色强度分值相加，总分≥2分判定为高表达， < 2分为低表达。
1.4 统计学处理
使用SPSS 26.0软件进行统计学分析，2种蛋白表达强度相关性分析采用Spearman法，LOXL2、Snail蛋白表达强度与临床病理参数相关性分析使用Fisher确切概率法。绘制Kaplan-Meier总体生存曲线，Log-rank检验分析总体生存率差异，采用Cox回归模型进行多因素生存分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 胆管癌病理组织中LOXL2和Snail表达及相关性
LOXL2表达集中在胞质和核周，以胞质为主，见图1；Snail表达集中在胞质及胞核，癌旁正常胆管组织未见2种蛋白表达，见图1。LOXL2高表达有16例，低表达有15例；Snail高表达有13例，低表达有18例。其中10例样本同时存在2种蛋白的高表达，12例同时存在2种蛋白的低表达。LOXL2蛋白的表达与Snail蛋白的表达存在着一定的正相关关系（r = 0.430，P = 0.016），差异具有统计学意义（P < 0.05），见表1。
图 1 胆管癌病理组织和癌旁正常胆管组织LOXL2和Snail表达（×200）A：胆管癌组织中LOXL2低表达（箭头所示部位胞质）；B：胆管癌组织中LOXL2高表达（黑色箭头所示部位胞质，红色箭头所示部位核周）；C：癌旁正常胆管组织中LOXL2无表达（箭头所示癌旁正常胆管细胞）D：胆管癌组织中Snail低表达（箭头所示部位胞质）；E：胆管癌组织中Snail高表达（黑色箭头所示部位胞质，红色箭头所示部位胞核）；F：癌旁正常胆管组织中Snail无表达（箭头所示癌旁正常胆管细胞）。Figure 1. Expression of LOXL2 and Snail in pathological tissues and adjacent normal bile duct tissues of cholangiocarcinoma（×200）表 1 胆管癌病理组织中LOXL2和Snail表达相关性（n）Table 1. Correlation between LOXL2 and Snail expression in pathological tissues of cholangiocarcinoma （n）表达情况 LOXL2 r P 高表达（n = 16） 低表达（n = 15） Snail 高表达（n = 13） 10 3 0.430 0.016* 低表达（n = 18） 6 12 *P < 0.05。 2.2 胆管癌病理组织中LOXL2和Snail表达与临床病理参数的关系
Snail高表达与胆管癌淋巴结转移存在密切联系（P = 0.025），差异具有统计学意义（P < 0.05），与其余临床病理参数均无显著相关性（P > 0.05）；LOXL2表达与肿瘤大小、肿瘤位置、分化程度、淋巴结转移、患者性别、年龄等临床病理特征均无显著相关性（P > 0.05），见表2。
表 2 胆管癌病理组织中LOXL2和Snail表达与临床病理参数相关性[n（%）]Table 2. Correlation between LOXL2 and Snail expression and clinicopathological parameters in pathological tissues of cholangiocarcinoma [n（%）]临床病理参数 n Snail表达 P LOXL2表达 P 高表达 低表达 高表达 低表达 性别 男 16 6（37.5） 10（62.5） 0.722 9（56.3） 7（43.7） 0.724 女 15 7（46.7） 8（53.3） 7（46.7） 8（53.3） 年龄（岁） ≥60 16 8（50.0） 8（50.0） 0.473 11（68.7） 5（31.3） 0.076 < 60 15 5（33.3） 10（66.7） 5（33.3） 10（66.7） 肿瘤大小（cm） ≥5.7 17 6（35.3） 11（64.7） 0.481 7（41.2） 10（58.8） 0.285 < 5.7 14 7（50.0） 7（50.0） 9（64.3） 5（35.7） 肿瘤位置 肝内 26 10（38.5） 16（61.5） 0.625 13（50.0） 13（50.0） 1.000 肝外 5 3（60.0） 2（40.0） 3（60.0） 2（40.0） 肿瘤分化程度 高中 14 5（35.7） 9（64.3） 0.717 8（57.1） 6（42.9） 0.722 中低 17 8（47.1） 9（52.9） 8（47.1） 9（52.9） 淋巴结转移 有 15 10（66.7） 5（33.3） 0.025* 10（66.7） 5（33.3） 0.156 无 16 3（18.7） 13（81.3） 6（37.5） 10（62.5） *P < 0.05。 2.3 31例胆管癌患者生存分析
LOXL2与Snail免疫组化染色结果与生存结果分析表明，Snail高表达的病例术后总体生存率较低（LogRankP = 0.032），见图2，同时LOXL2高表达的病例术后总体生存率较低（LogRankP = 0.046），见图3。单因素总体生存率分析结果表明Snail高表达、有淋巴结转移与胆管癌患者更差的预后相关（P < 0.05）；多因素Cox回归模型分析结果表明淋巴结转移可能是影响胆管癌患者预后的独立因素（P = 0.017），见表3。
图 2 胆管癌患者术后总生存期与Snail表达的关系Figure 2. Association between postoperative overall survival and Snail expression in patients with cholangiocarcinoma
图 3 胆管癌患者术后总生存期与LOXL2表达的关系Figure 3. Association between postoperative overall survival and LOXL2 expression in patients with cholangiocarcinoma表 3 胆管癌患者总生存率预后因素的单因素和多因素分析Table 3. Univariate and multivariate analysis of prognostic factors for overall survival of patients with cholangiocarcinoma
因数单因素分析 多因素分析 HR（95% CI） P HR（95% CI） P 性别 1.042（0.467～2.323） 0.920 - - 年龄 1.354（0.605～3.301） 0.461 - - 肿瘤大小 0.882（0.391～1.993） 0.764 - - 肿瘤位置 0.665（0.226～1.960） 0.460 - - 分化程度 0.724（0.319～1.643） 0.440 - - 淋巴转移 0.267（0.115～0.621） 0.002** 0.244（0.077～0.776） 0.017* Snail表达 0.437（0.194～0.983） 0.045* 1.135（0.377～3.420） 0.822 LOXL2表达 0.445（0.192～1.030） 0.059 - - *P < 0.05。 3. 讨论
由于胆管癌早期就表现出侵袭性行为，导致手术相关风险较大、根治性手术切除率低、术后复发率高以及较低的术后总生存率。因此了解胆管癌中导致侵袭性行为的相关机制是目前研究的一个重点，从而为预防癌症进展和复发提供一些新的治疗靶点，进而改善胆管癌的治疗效果。
2003年，G Akiri等[15]首次证明LOXL2可以促进肿瘤纤维化并增强乳腺癌的侵袭性。自那时以来，LOXL2因其在肿瘤发生发展中复杂且关键作用而引起了越来越多的关注。在许多癌症中观察到LOXL2异常高表达。以往的研究发现，在头颈部鳞状细胞癌[16]、乳腺癌[17]、肺癌[18]、结肠癌[19]、胃癌[20]、宫颈癌[21]、肝癌[22]和食管癌[23]中，LOXL2高表达与生存时间缩短和预后不良有关。LOXL2促进肿瘤的增殖、迁移、侵袭和转移，导致癌症的恶性进展[24-25]。LOXL2可以通过多种信号通路促进EMT并参与肿瘤微环境的组成，是肿瘤进展和转移的“帮凶”，其高表达是许多癌症患者的风险因素[26]。同时，高应鸿等[27]研究发现在48例胆管癌患者中，LOXL2的高表达与肿瘤的侵袭转移有关。D Bergeat等[28]通过对80例肝内胆管癌患者进行研究发现，LOXL2的高表达与不良预后有关，LOXL2高表达是影响肝内胆管癌患者总生存期和无病生存期的独立预后因素，并提出LOXL2有希望成为肝内胆管癌新的预后标志物和治疗靶点。在本研究中，LOXL2在胆管癌病理组织中呈现异常表达，然而其高表达与患者临床病理参数无明显相关性，这可能与本研究的样本容量小、免疫组织化学染色半定量分析结果准确性的差异有关，希望未来能有多中心、更大样本量以及更精细的实验设计进行更深入的研究。对胆管癌患者术后生存的随访分析显示，LOXL2高表达患者的术后生存率相对较低，提示在一定程度上LOXL2的表达可以预测胆管癌患者的预后。
Snail最早在黑腹果蝇中被发现[29]，并被证明对中胚层的形成至关重要[30]。EMT可由不同的信号分子触发，如WNTs、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、表皮生长因子（epidermal growth factor）、骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、Notch、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF），并且这些信号分子都已被证实可以在不同的细胞环境中诱导Snail，从而使得肿瘤细胞获得侵袭性，向远处转移。过往研究表明，Snail在正常胆管细胞中不表达，但在胆管癌细胞中存在过表达情况，且其过表达促进肿瘤细胞侵袭、转移能力增强。康强等[14]对55例肝内胆管癌患者病理组织标本进行Snail蛋白免疫组织化学染色研究，结果提示肝内胆管癌患者病理组织标本Snail高表达与肿瘤的侵袭转移及不良预后有关，并认为Snail可以预测肝内胆管癌患者预后，同时也有望成为生物治疗的作用靶点；X Y Huang等[13]对140例肝内胆管细胞癌病理组织标本进行相关EMT指标的研究中，也得到了类似结果。在本次对31例胆管癌病理组织样本研究中，发现胆管癌患者病理组织中Snail呈现异常表达，并且其表达与临床病理参数相关。结果表明，Snail的高表达与侵袭转移性指标有关。对胆管癌患者术后生存的随访分析显示，Snail高表达的胆管癌患者的术后生存率相对较低。对多种变量进行胆管癌患者总生存期预后因素单因素和多因素分析的结果表明，Snail和侵袭性指标可作为预测胆管癌患者预后的指标。结合以往的研究，猜测胆管癌中Snail高表达可能会诱导肿瘤细胞EMT过程的进展，进而提高侵袭和转移能力。因此，笔者预测，对于Snail高表达的胆管癌患者，可以对Snail进行靶向沉默，从而减缓患者肿瘤远处转移和复发，这为胆管癌靶向药物的研究和开发提供了一个潜在位点。同时，对于胆管癌患者，术后对其病理组织常规行免疫组织化学染色，了解Snail表达情况，可对胆管癌患预后进行一定评估并为早期干预提供有力数据，对延长术后总体生存时间具有重要意义。
Snail在EMT过程中主要抑制E-钙黏蛋白的合成，其可通过Snail和Gfi（SNAG）结构域招募mSin3A协同加压复合物和组蛋白去乙酰化酶（HDAC），以抑制E-钙粘蛋白的表达[31]，在这一过程中H Peinado等[32]发现LOXL2可以与SNAG结构域相互作用与Snail协同抑制E-钙黏蛋白，同时Snail介导的EMT依赖于Snail蛋白结构中完整K98和K137两个赖氨酸残基，LOXL2与K98和K137残基相互作用对维持Snail稳定性有着至关重要的作用。此外Snail的稳定性还受到GSK3β依赖性磷酸化和泛素化的精细控制，GSK3β以两种不同的基序磷酸化Snail，诱导其核输出并与β-Trcp结合，从而导致Snail降解，而LOXL2可以抵消这一过程，从而使Snail趋于稳定[33]。在喉癌和乳腺癌中，观察到LOXL2的过度表达促进其在内质网中的积累，并在内质网中与热休克蛋白5（HSPA5）相互作用，从而激活内质网应激反应的IRE1-XBP1信号通路。LOXL2依赖的IRE1-XBP1信号通路进而可以激活诱导几种EMT转录因子如Snail和ZEB的表达上调，进而有利于这些肿瘤的高侵袭性和转移[34]。在肝癌中发现LOXL2能够促进肿瘤通过Snail-FBP1轴上调HIF-1α/VEGF信号通路，促进肝癌的微血管生成和侵袭转移[35]。可以看出LOXL2通过细胞内和细胞外多种通路调节Snail蛋白的表达，然而在胆管癌中关于LOXL2与Snail表达相关性尚不明确，因此收集云南省第一人民医院胆管癌患者病理组织标本并对病理组织中LOXL2及Snail 2种蛋白表达进行免疫组化检测。在31例胆管癌病理组织标本中，研究结果表明，在胆管癌病理组织样本中LOXL2与Snail存在共表达情况，并且LOXL2的表达与Snail的表达存在一定的正相关关系，同时2种蛋白表达对患者术后总生存期的影响具有一定的相似性，因此推测二者在胆管癌中具有一定的协同性，此结果与以往在恶性肿瘤中的研究具有一定的相似性。但对于胆管癌中LOXL2与Snail表达调节涉及的具体方式及信号通路有待通过进一步的实验进行探讨和研究。
综上所述，LOXL2和Snail在胆管癌中呈现过表达，Snail过表达与胆管癌淋巴结转移有关，同时淋巴结转移是影响胆管癌患者预后的独立因素。在胆管癌中LOXL2和Snail表达存在一定的正相关关系。LOXL2和Snail过表达的胆管癌患者术后生存率相对较低，提示LOXL2和Snail可能是胆管癌患者预后的影响因素，有望成为生物治疗的新靶点。
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图 1 LINC00341 在肺腺癌细胞中的表达、ROC曲线以及生存分析
A～C：UM，SEO和TCGA RNA测序数据集中，LUAD和正常肺组织样本中LINC00341表达水平散点图（3个数据集均P < 0.0001）；D～F：LINC00341在UM，SEO和TCGA 3个数据集中AUC值的ROC曲线；G～H：Kaplan-Meier曲线对LINC00341的生存分析。P < 0.05。
Figure 1. Expression，ROC curve and survival of LINC00341 in lung adenocarcinoma cell
图 2 LINC00341的GO富集分析
A：靶基因生物学过程（BP）功能气泡图；B：靶基因分子功能（MF）功能气泡图。
Figure 2. GO enrichment analysis of LINC00341
图 3 沉默LINC00341对PC-9细胞增殖能力的影响
A：qRT-PCR检测转染效率；B：WST-1方法检测LINC00341沉默后细胞增殖能力；C～D：平板克隆实验检测LINC00341后细胞克隆形成能力。**P < 0.01，**** P < 0.0001。
Figure 3. Effect of silencing LINC00341 on proliferation ability of PC-9 cell
图 4 沉默LINC00341对通路蛋白的影响以及LINC00341的亚细胞定位
A：qRT-PCR显示LINC00341在肺腺癌细胞中的核和细胞质部分；B：Western blot检测LINC00341沉默后STAT3（信号传导及转录激酶蛋白），ERK1/2（细胞外调节蛋白激酶）和P38（丝裂原活化蛋白激酶）蛋白表达情况；C：各个目的蛋白相对表达水平。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。
Figure 4. Effect of silencing LINC00341 on proteins and subcellular localization of LINC00341
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[1] Sung H,Ferlay J,Siegel R L,et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660 [2] Turner M C,Andersen Z J,Baccarelli A,et al. Outdoor air pollution and cancer: An overview of the current evidence and public health recommendations[J]. CA Cancer J Clin,2020, published online ahead of print. [3] Malhotra J,Malvezzi M,Negri E,et al. Risk factors for lung cancer worldwide[J]. Eur Respir J,2016,48(3):889-902. [4] Succony L,Rassl D M,Barker A P,et al. Adenocarcinoma spectrum lesions of the lung: Detection,pathology and treatment strategies[J]. Cancer Treat Rev,2021,99:102237. doi: 10.1016/j.ctrv.2021.102237 [5] Guo C J,Ma X K,Xing Y H,et al. Distinct processing of lncRNAs contributes to non-conserved functions in stem cells[J]. Cell,2020,181(3):621-636.e622. doi: 10.1016/j.cell.2020.03.006 [6] Qian X,Zhao J,Yeung P Y,et al. Revealing lncRNA structures and interactions by sequencing-based approaches[J]. Trends Biochem Sci,2019,44(1):33-52. [7] Nojima T,Proudfoot N J. Mechanisms of lncRNA biogenesis as revealed by nascent transcriptomics[J]. Nat Rev Mol Cell Biol,2022,23(6):389-406. doi: 10.1038/s41580-021-00447-6 [8] Slack F J,Chinnaiyan A M. The role of non-coding RNAs in oncology[J]. Cell,2019,179(5):1033-1055. doi: 10.1016/j.cell.2019.10.017 [9] Wang H,Meng Q,Qian J,et al. Review: RNA-based diagnostic markers discovery and therapeutic targets development in cancer[J]. Pharmacol Ther,2022,234:108123. doi: 10.1016/j.pharmthera.2022.108123 [10] Bhan A,Soleimani M,Mandal S S. Long noncoding RNA and cancer: A new paradigm[J]. Cancer Res,2017,77(15):3965-3981. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2634 [11] Li S,Chen S,Wang B,et al. The long noncoding RNA LINC00341 suppresses colorectal carcinoma by preventing cell migration and apoptosis[J]. Cell Biochem Funct,2020,38(3):266-274. doi: 10.1002/cbf.3473 [12] Yang Q,Li X,Zhou Y,et al. A LINC00341-mediated regulatory pathway supports chondrocyte survival and may prevent osteoarthritis progression[J]. J Cell Biochem,2019,120(6):10812-10820. doi: 10.1002/jcb.28372 [13] Pan L,Tan Y,Wang B,et al. Caspase recruitment domain containing protein 9 suppresses non-small cell lung cancer proliferation and invasion via inhibiting MAPK/p38 pathway[J]. Cancer Res Treat,2020,52(3):867-885. doi: 10.4143/crt.2019.606 [14] Zheng G,Shen Z,Chen H,et al. Metapristone suppresses non-small cell lung cancer proliferation and metastasis via modulating RAS/RAF/MEK/MAPK signaling pathway[J]. Biomed Pharmacother,2017,90:437-445. doi: 10.1016/j.biopha.2017.03.091 [15] Okayama H,Kohno T,Ishii Y,et al. Identification of genes upregulated in ALK-positive and EGFR/KRAS/ALK-negative lung adenocarcinomas[J]. Cancer Res,2012,72(1):100-111. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-1403 [16] Irizarry R A,Hobbs B,Collin F,et al. Exploration,normalization,and summaries of high density oligonucleotide array probe level data[J]. Biostatistics,2003,4(2):249-264. doi: 10.1093/biostatistics/4.2.249 [17] Seo J S,Ju Y S,Lee W C,et al. The transcriptional landscape and mutational profile of lung adenocarcinoma[J]. Genome Res,2012,22(11):2109-2119. doi: 10.1101/gr.145144.112 [18] Cancer genome atlas research network. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma [J]. Nature, 2014, 511（7511）: 543-550. [19] Dhanasekaran S M,Balbin O A,Chen G,et al. Transcriptome meta-analysis of lung cancer reveals recurrent aberrations in NRG1 and Hippo pathway genes[J]. Nat Commun,2014,5:5893. doi: 10.1038/ncomms6893 [20] Liao Y,Wang J,Jaehnig E J,et al. WebGestalt 2019: Gene set analysis toolkit with revamped UIs and APIs[J]. Nucleic Acids Res,2019,47(W1):W199-W205. doi: 10.1093/nar/gkz401 [21] Yan H,Bu P. Non-coding RNA in cancer[J]. Essays Biochem,2021,65(4):625-639. [22] Zhang Y X,Yuan J,Gao Z M,et al. LncRNA TUC338 promotes invasion of lung cancer by activating MAPK pathway[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci,2018,22(2):443-449. [23] Hua Q,Jin M,Mi B,et al. LINC01123,a c-Myc-activated long non-coding RNA,promotes proliferation and aerobic glycolysis of non-small cell lung cancer through miR-199a-5p/c-Myc axis[J]. J Hematol Oncol,2019,12(1):91. doi: 10.1186/s13045-019-0773-y [24] Del Real A,López-Delgado L,Sañudo C,et al. Long noncoding RNAs as bone marrow stem cell regulators in osteoporosis[J]. DNA Cell Biol,2020,39(9):1691-1699. doi: 10.1089/dna.2020.5672 [25] Wang L,He Y,Liu W,et al. Non-coding RNA LINC00857 is predictive of poor patient survival and promotes tumor progression via cell cycle regulation in lung cancer[J]. Oncotarget,2016,7(10):11487-11499. doi: 10.18632/oncotarget.7203 [26] Fang J Y,Richardson B C. The MAPK signalling pathways and colorectal cancer[J]. Lancet Oncol,2005,6(5):322-327. doi: 10.1016/S1470-2045(05)70168-6 [27] Liu F,Yang X,Geng M,et al. Targeting ERK,an Achilles' Heel of the MAPK pathway,in cancer therapy[J]. Acta Pharm Sin B,2018,8(4):552-562. doi: 10.1016/j.apsb.2018.01.008 [28] Ullah R,Yin Q,Snell A H,et al. RAF-MEK-ERK pathway in cancer evolution and treatment[J]. Semin Cancer Biol,2022,85:123-154. [29] Yang S H,Sharrocks A D,Whitmarsh A J. MAP kinase signalling cascades and transcriptional regulation[J]. Gene,2013,513(1):1-13. doi: 10.1016/j.gene.2012.10.033 [30] Ye D,Li Y,Zhang H,et al. Silencing PRSS1 suppresses the growth and proliferation of gastric carcinoma cells via the ERK pathway[J]. Int J Biol Sci,2021,17(4):957-971. doi: 10.7150/ijbs.52591 [31] Pranteda A,Piastra V,Stramucci L,et al. The p38 MAPK signaling activation in colorectal cancer upon therapeutic treatments[J]. Int J Mol Sci,2020,21(8):2773. doi: 10.3390/ijms21082773 [32] Feng S,Zhang J,Su W,et al. Overexpression of LINC00152 correlates with poor patient survival and knockdown impairs cell proliferation in lung cancer[J]. Sci Rep,2017,7(1):2982. doi: 10.1038/s41598-017-03043-x [33] Jiang Q G,Xiong C F,Lv Y X. Kin17 facilitates thyroid cancer cell proliferation,migration,and invasion by activating p38 MAPK signaling pathway[J]. Mol Cell Biochem,2021,476(2):727-739. doi: 10.1007/s11010-020-03939-9 期刊类型引用(0)
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