Study on ANP Level in Peripheral Blood of Patients with Hypertension in Yunnan
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摘要:
目的 观察云南原发性高血压患者外周血中ANP水平的变化，探讨其与原发性高血压发病机制之间的关系。 方法 收集2019年6月至9月在昆明市第一人民医院心内科诊断的原发性高血压患者44例，设为病例组，收集同期昆明医科大学附属甘美医院体检中心的健康体检患者44例，作为健康对照组。研究对象外周血中ANP的水平采用ELISA方法进行检测。 结果 原发性高血压患者外周血中ANP水平显著低于正常人（P < 0.05）；以高血压病发生与否为因变量，以血清ANP为自变量进行Logistic回归分析，结果显示ANP与高血压偏回归系数为0.071， P值为0.002（P < 0.05），具有统计学意义；采用Person相关性分析分别对ANP与SBP/DBP进行分析，结果显示ANP与SBP的相关系数为−0.374， P值为0.000（P < 0.05）；ANP与DBP的相关系数为−0.331， P值为0.002（P < 0.05），差异具有统计学意义，但是相对于DBP，ANP与SBP的相关性更显著。 结论 外周血中ANP浓度降低与血压升高密切相关；NPR-C配体ANP参与了原发性高血压的发病；ANP影响着SBP/DBP的水平变化，尤其对SBP的影响更为显著。 Abstract:Objective To observe the changes of ANP levels in the peripheral blood of patients with essential hypertension in Yunnan, and to explore the relationship between it and the pathogenesis of essential hypertension. Methods We selected 44 patients with essential hypertension diagnosed in the cardiology department of our hospital from June to September 2019 and set them as the case group. We also selected 44 healthy patients from the physical examination center of our hospital as the healthy control group. The ELISA method was used to detect the ANP level in the peripheral blood of the subjects. Results The level of ANP in the peripheral blood of patients with essential hypertension was significantly lower than that of normal people（P < 0.05）; the occurrence of hypertension was used as the dependent variable and the serum ANP was used as the independent variable for logistic regression analysis. The results showed that ANP The partial regression coefficient with hypertension was 0.071, and the P value was 0.002（ P < 0.05）. It was statistically significant; the person correlation analysis was used to analyze ANP and SBP/DBP, and the results showed that the correlation coefficient between ANP and SBP was -0.374. The P value is 0.000（ P < 0.05）; the correlation coefficient between ANP and DBP is -0.331, and the P value is 0.002（ P < 0.05）, both of which are statistically significant, but compared to DBP, the correlation between ANP and SBP is more significant. Conclusions The low concentration of ANP in peripheral blood is closely related to the increase of blood pressure; NPR-C ligand ANP is involved in the pathogenesis of essential hypertension; ANP affects the changes in the level of SBP/DBP, and has a more significant impact on SBP. -
Key words:
- Primary hypertension /
- NPR-C /
- ANP
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《中国心血管健康与疾病报告2019概要》[1]表明高血压的患病率呈逐年上升趋势，从 2012～2015年的调查数据显示，18岁及以上居民高血压患病粗率为 27.9%，标准化率为23.2%，并且患病率随年龄的增加而升高，平均患病年龄逐渐年轻化。心脑血管疾病的发病率和死亡风险与自身的血压水平之间存在密切的关系，血压升高会使心血管疾病的患病风险增高，进而造成患者过早死亡。相关研究显示，如果高血压能够得到有效的控制，心血管事件的发生率将显著降低，但目前我国居民对高血压疾病的认识还不全面，高血压疾病的控制率、治疗率还很低，如何降低我国心血管病的发生，降压治疗是核心内容和基本策略。
原发性高血压发病机制复杂，但大多数原发性高血压患者的病因仍不明确，心钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）由于利尿和高血压本身的相关作用而成为明显的候选者。笔者团队的前期研究[2]表明NPR-C 基因 A-55C 位点处于基因表达调控区，推测该位点多态性有可能影响 NPR-C 的表达，进而影响其对配体ANP的清除，或影响 NPR-C及其配体结合后的信号通路。国外学者对NPR-C的配体ANP的关注度较高，而我国对此方面鲜见报道。
本研究以云南原发性高血压患者和体检中心健康者作为研究对象，预探索原发性高血压患者血清中ANP水平变化与原发性高血压发生机制之间的关系，以期为临床高血压的发病提供一定的实验室数据。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
2019年6月至9月在昆明市第一人民医院心内科住院诊断为原发性高血压的患者44例，设为病例组，另外收集同期昆明市第一人民医院体检中心的健康体检患者44例，作为健康对照组。
1.2 纳入标准
云南汉族的界定：父系，母系三代均为汉族，均居住云南境内。高血压的诊断标准：参照2019年发布的《中国高血压防治指南（2018年修订版）》，用以下标准筛选：（1）在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量血压，收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg；患者既往有高血压史，现正在服用降压药物，血压低于140/90 mmHg，仍诊断为高血压；动态血压监测的高血压诊断标准为：平均SBP/DBP24h≥130/80 mmHg；白天≥135/85 mmHg；夜间≥120/70 mmHg。家庭血压监测的高血压诊断标准为≥135/85 mmHg。高血压患者年龄选择：高血压患者的年龄在40～80岁之间。研究对象之间的关系：研究对象个体间无血缘关系。本实验标本的收集、使用均通过患者和家属签字确认同意，并通过医院伦理审查委员会批准。
1.3 排除标准
（1）临床资料不全者；（2）研究对象的民族界定不清或基本特征指标信息不清者；（3）观察指标检测失败者；（4）有临床或实验室信息提示为继发性高血压可能者；（5）患有影响检测结果的疾病。
1.4 研究方法与试剂
研究对象的观察指标： 年龄、性别、体重、身高 、BMI、心钠肽（ANP）、收缩压（Systolic blood pressure，SBP）、舒张压（Diastolic blood pressure，DBP）。 ELISA法检测血清中ANP的水平。主要试剂Artrial Natruireitc Peptide购自Biovision公司。
1.5 统计学处理
使用SPSS Statistics 17.0统计学软件对数据进行统计分析。ANP水平的数据呈偏态分布，采用四分位间距表示研究对象血清ANP浓度水平，使用秩和检验分析2组间差异的统计学意义。以高血压病发生与否为因变量，以血清ANP为自变量进行Logistic回归分析。SBP和DBP的数据呈正态分布，分别采用t-检验分析2组间差异的统计学意义，最后采用person相关性分析ANP与SBP/DBP之间的统计学意义。
2. 结果
2.1 ANP浓度水平检测标准曲线
标准曲线根据标准品浓度绘制，见图1。
2.2 研究对象年龄、性别、体重、身高、BMI分析结果
病例组与对照组年龄、性别、体重、身高、BMI统计学没有意义（P > 0.05），2组之间有可比性，结果见 表1。
表 1 研究对象年龄、性别 、体重、身高、BMI分析结果（$\bar x \pm s $ ）Table 1. Results of age，sex，weight，height，and BMI of the study subjects （$\bar x \pm s $ ）组别 性别（男/女） 年龄（岁） 体重（kg） 身高（cm） BMI（kg/m2） 病例组 20/24 66.57 ± 9.35 66.48 ± 11.68 162.64 ± 7.60 25.02 ± 3.43 对照组 24/20 63.68 ± 8.41 64.39 ± 11.75 163.45 ± 8.99 23.97 ± 3.08 t/Z 0.847 1.523 0.837 −0.461 1.508 P 0.400 0.132 0.405 −0.818 0.135 2.3 SBP、DBP及ANP浓度水平
病例组与对照组SBP、DBP统计学有显著差异（P < 0.05），具有统计学意义；病例组血清ANP浓度水平低于对照组，z值为−4.978，差异有统计学意义（ P < 0.05），见 表2。
表 2 研究对象SBP、DBP和ANP浓度水平（$\bar x \pm s $ ）Table 2. The concentration of SBP，DBP and ANP of the study subjects （$\bar x \pm s $ ）组别 SBP（mmHg） DBP（mmHg） ANP（ng/mL） 病例组 167.95 ± 23.96 102.57 ± 15.99 52.21（38.80，56.70） 对照组 118.34 ± 14.13 75.59 ± 8.96 65.87（57.70，74.97） t/Z 11.832 9.760 −4.978 P 0.000* 0.000* 0.000* *P < 0.05。 2.4 高血压病发生因素的logistic回归分析
以高血压病发生与否为因变量，以血清ANP为自变量进行logistic回归分析，结果显示ANP与高血压偏回归系数为0.071，P值为0.002（P < 0.05），具有统计学意义。
2.5 ANP与SBP/DBP相关性分析
采用person相关性分析分别对ANP与SBP/DBP进行分析，结果显示ANP与SBP的相关系数为-0.374，P值为0.000（P < 0.05）；ANP与DBP的相关系数为−0.331， P值为0.002（P < 0.05），都具有统计学意义，但相对于DBP，ANP与SBP的相关性更显著。
3. 讨论
高血压是一种常见的慢性疾病，是世界范围内导致死亡的主要危险因素。根据2019年发布的《中国高血压防治指南》[3] 1958年，1979年，1991年，2002年，2012年和2015年我国进行的6次大规模高血压患病率调查中，报告的高血压患病率分别为5.1%，7.7%，13.6%，18.8%，25.2%和27.9%，虽然各次调查研究的总人数、诊断标准不完全一致，但是总体来看高血压的患病率呈现逐年上升的趋势。目前大量的研究文献表明，高血压的发病机制包括遗传、精神、神经作用、RAAS系统平衡失调、胰岛素抵抗、肥胖等[4]。
近年来，钠尿肽家族及其受体基因调控的信号通路在心血管疾病的病理生理中发挥的作用越来越来受到广大学者的关注。ANP主要由心房产生和分泌，心室肥厚也可以促进心室肌细胞分泌ANP并且直接释放到外周血中。据报道[5]ANP的过度表达能减轻高血压的发生，LUIS G. MELO等人的研究[6]表明过表达ANP的转基因小鼠相对于其非转基因对照同窝仔小鼠降压（25±30） mmHg，而ANP基因敲除小鼠与野生型对照小鼠相比血压高（20±30） mmHg，与本次实验原发性高血压患者的外周血中的ANP水平显著低于正常人的结果相一致。Li等人的研究[7]表明ANP水平的升高，可以使原发性高血压大鼠的血压降低，此外，段翔等的研究[8]表明高盐组血液中ANP基因表达水平（1.82±0.11）明显高于中盐组（1.43±0.09），中盐组血液中ANP基因表达水平明显高于低盐组（0.95±0.08），这也更加证实了ANP与高血压之间有联系。有研究表明[9]ANP升高后会通过舒张血管、促进肾脏对水和钠的排泄来使血压降低。此外ANP还可以抑制ET的合成和分泌，拮抗ET的生物学效应，减弱血管紧张素Ⅱ的升压作用，从而有效的控制血压的升高[10]。本次实验结果显示ANP与SBP/DBP具有相关性，且与DBP比较，ANP与SBP的相关性更显著。有研究报道[11]收缩压（SBP）是心血管疾病的重要危险因子，随着SBP水平的升高，患者心、肾不良事件发生风险持续增加。由此可推测ANP可降低SBP值，减少患者患心血管疾病的风险。据Shravya Vinnakota等[12]的报道，目前已经研究了合成的ANP应用在高血压的治疗中，并且正在进行着有希望的实验。
综上所述，本文得出如下结论：（1）外周血中ANP浓度水平低与血压升高密切相关；（2）NPR-C基因配体ANP参与了原发性高血压的发病机制；（3）ANP浓度水平影响着SBP/DBP值的变化，与DBP比较，ANP对SBP的影响更为显著。
基于以上信息，提示血浆中的ANP在原发性高血压的发生、发展中可能发挥着重要的作用，但其确切的机制还有待进一步研究探讨。虽然本次实验研究观察的指标比较单一，但是也为高血压的发病机制研究与治疗提供了一种新思路。本次初步探究所观察的标本量较少，还存在着一定的局限性，后期课题组会加大研究标本量进行进一步的探究。
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表 1 研究对象年龄、性别 、体重、身高、BMI分析结果（
$\bar x \pm s $ ）Table 1. Results of age，sex，weight，height，and BMI of the study subjects （
$\bar x \pm s $ ）组别 性别（男/女） 年龄（岁） 体重（kg） 身高（cm） BMI（kg/m2） 病例组 20/24 66.57 ± 9.35 66.48 ± 11.68 162.64 ± 7.60 25.02 ± 3.43 对照组 24/20 63.68 ± 8.41 64.39 ± 11.75 163.45 ± 8.99 23.97 ± 3.08 t/Z 0.847 1.523 0.837 −0.461 1.508 P 0.400 0.132 0.405 −0.818 0.135 
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表 2 研究对象SBP、DBP和ANP浓度水平（
$\bar x \pm s $ ）Table 2. The concentration of SBP，DBP and ANP of the study subjects （
$\bar x \pm s $ ）组别 SBP（mmHg） DBP（mmHg） ANP（ng/mL） 病例组 167.95 ± 23.96 102.57 ± 15.99 52.21（38.80，56.70） 对照组 118.34 ± 14.13 75.59 ± 8.96 65.87（57.70，74.97） t/Z 11.832 9.760 −4.978 P 0.000* 0.000* 0.000* *P < 0.05。
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