我国是全世界十个结核病高发国家之一，每年感染结核分枝杆菌人数逐年上升，居全球第二。结核性脑膜脑炎是结核分枝杆菌感染引起非化脓性细菌性的脑膜脑炎，占中枢神经系统感染的70%^[1]。主要分为浆液型、脑底脑膜炎型、脑膜脑炎型、脊髓型，其中脑膜脑炎型并发症多、预后差、治疗难度大、致残率及致死率高^[2]，是最具威胁的肺外结核病。因此，探索合适、有效的治疗方法迫在眉睫。鞘内注药是治疗颅内感染的常用方法，该方法跨过血脑屏障，增加脑脊液中有效的药物浓度，同时鞘内注射药物起效时间明显短于外周给药（口服或静脉注射）^[3]。近年来，关于腰大池置管及Ommaya囊植入的介入方法治疗结核性脑膜脑炎具有显著疗效^[4-5]，但关于二者的疗效对比确少见报道。本研究旨在探索腰大池脑脊液引流+鞘内注射异烟肼及Ommaya囊脑脊液引流+侧脑室注射异烟肼2种介入方法，治疗结核性脑膜脑炎并脑积水的疗效对比，为临床提供科学依据。

1.   资料与方法

1.1   临床资料

选取昆明市第三人民医院2017年3月至2018年9月收治的结核性脑膜脑炎并脑积水患者50例作为研究对象，采取随机分组，分为对照组20例、Ommaya组12例和腰大池组18例。

1.2   纳入与排除标准

纳入标准：（1）符合结核性脑膜炎诊断标准^[1]：与结核病患者接触史；头痛、盗汗、呕吐、意识障碍；脑脊液抗酸杆菌或结核分枝杆菌培养阳性，PPD试验、结核T斑点试验阳性，头颅MRI脑膜增厚或颅内病灶；脑脊液蛋白升高、氯化物及葡萄糖下降；（2）年龄≥18岁，≤60岁；（3）颅内压升高；（4）脑脊液蛋白≥2 g/L；（5）CT或MRI提示脑积水；（6）该研究经过昆明市第三人民医院伦理委员会批准。所有相关入组患者和家属均明白本次研究相关事宜，同意参与并签字。

排除标准：（1）有脑疝倾向或脑疝患者；（2）有颅后窝占位性病变者；（3）重症感染者；（4）合并其他慢性疾患者：合并其他中枢系统疾病；HIV感染，严重心脑血管疾病；（5）不能完整配合完成该研究者。

1.3   治疗方法

对照组：采用常规抗结核治疗，即强化期为予3个月的异烟肼（isonicotinyl hydrazide，INH-H）+利福平（rifampicn，RFP-R）+吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA-Z）+乙胺丁醇（ethambutol，EMB-E）（3HRZE），巩固期为予9个月异烟肼（isonicotinyl hydrazide，INH-H）+利福平（rifampicn，RFP-R）9HR^[1-2]。强化期期间，予异烟肼注射液（西南药业股份有限公司，国药准字号H50021470）静脉注射，15 mg（kg·d）；利福平注射液（杭州民生药业有限公司，国药准字号H33022466）静脉注射，15 mg/（kg·d）；盐酸乙胺丁醇片（杭州民生药业有限公司，国药准字号H33021602）口服，15 mg/（kg·d）；吡嗪酰胺（成都锦华药业有限公司，国药准字号H51020877）口服，50 mg/（kg ·次），3 次/d治疗。在此基础上，根据颅内压变化选择合适剂量甘露醇降颅压等对症支持治疗。在治疗前，治疗后3 d、1周、2周、4周时给予腰椎穿刺，测脑压，并将脑脊液送检查常规、生化；治疗后2月复查头颅MRI，评估病灶吸收情况。

Ommaya囊组：在常规抗结核治疗基础上，采用Ommaya囊植入^[6]，通过Ommaya囊引流侧脑室中的脑脊液，间隔8 h引流1次，3次/d，引流量约15～25 mL/次，引流后给予侧脑室注射异烟肼（0.025 g/次，间隔8 h，2次/d）；在治疗前，治疗后3 d、1周、2周、4周时行腰椎穿刺，测脑压，并将脑脊液送检查常规、生化。治疗后2月复诊，复查头颅MRI评估病灶吸收情况。

腰大池组：在对照组基础上，采取腰大池置管术^[5]，引流腰大池的脑脊液，每日持续引流量约60～100 mL/次，引流后鞘内注射异烟肼（0.025 g/次，间隔8 h，2次/d）。在治疗前，治疗后3 d、1周、2周、4周时行腰椎穿刺，测脑压，并将脑脊液送检查常规、生化。治疗后2月复诊，复查头颅MRI评估病灶吸收情况。

1.4   观察指标

1.4.1   疗效评估^[6]

显效：发热、头痛、呕吐等临床症状消失，脑压下降 < 180 mmH ₂O；脑脊液常规及生化检测提示：白细胞 < 8×10 ⁶/L，总蛋白 < 430 mg/L，葡萄糖 > 2.2 mmol/L，氯化物 > 118 mmol/L，头颅MRI提示病灶吸收 > 50%。有效：发热、头痛、呕吐等临床症状较前缓解，脑脊液压力下降，脑脊液常规及生化检测提示：白细胞下降，总蛋白下降50%，葡萄糖上升，氯化物上升，头颅MRI提示病灶吸收 < 50%。无效：临床症状无明显改善，甚至加重，脑脊液常规及生化提示葡萄糖、总蛋白、白细胞、氯化物较前无变化，头颅MRI提示病灶较治疗前无改善或增多。治疗总有效例数 = 显效例数 + 有效例数；总有效率 = 总有效例数/总例数（%）。

1.4.2   其他指标

（1）临床症状如发热、头痛、呕吐缓解时间；（2）脑脊液生化指标分别检测治疗前，治疗1周、治疗2周、治疗4周的脑脊液细胞数、葡萄糖、氯化物及蛋白水平；（3）头颅MRI，在治疗后2月后病灶吸收情况：有效，病灶吸收 > 50%以上，无效，病灶治疗前变化不明显或者 < 50%；（4）不良反应：观察治疗期间是否出现颅内感染、下肢麻木、大小便失禁、脑脊液漏、低颅内压综合征、脑疝等不良反应。

1.5   统计学处理

用SPSS19.0软件对实验数据进行统计学分析，当计量资料满足正态分布时，用均数±标准差（ $\bar x\pm {{s}}$）表示，采用方差分析；计数资料则用率（%）表示，使用χ²检验；等级资料使用秩和检验。当P < 0.05 为差异有统计学意义。

2.   结果

2.1   3组患者相关临床资料比较

3组结核性脑膜脑炎并脑积水患者性别、年龄、住院天数比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见 表1。

表  1  3组患者临床资料比较（ $\bar x\pm s$）

Table  1.  Clinical data of the three groups （ $\bar x\pm s$）

临床资料	对照组	Ommaya囊组	腰大池组	F/χ2	P
年龄（岁）	32.5 ± 7.15	31.9 ± 8.19	30.25 ± 5.67	2.391	0.891
性别（n）				2.934	0.732
男	11	7	10
女	9	5	8
住院天数（d）	30.2 ± 1.75	29.5 ± 1.62	28.7 ± 1.31	2.196	0.657

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2.2   临床症状缓解时间比较

Ommaya囊组及腰大池组临床症状如发热、头痛、呕吐持续时间，明显短于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），见 表2。

表  2  3组患者临床症状缓解时间[（ $\bar x\pm s$），d]

Table  2.  Remission time of clinical symptoms in the three groups [（ $\bar x\pm s$），d]

临床表现	对照组	Ommaya囊组	腰大池组	F	P
发热	8.17 ± 1.52	4.58 ± 1.50*	4.16 ± 1.02*	2.491	0.023
头痛	8.00 ± 2.00	4.25 ± 1.42*	3.33 ± 0.89*	3.265	0.011
呕吐	5.41 ± 2.19	3.00 ± 1.53*	2.69 ± 0.91*	3.416	0.015
与对照组比较，*P < 0.05。

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2.3   脑脊液压力变化比较

治疗前，3组结核性脑膜脑炎并脑积水患者脑脊液压力，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗2周及4周时，3组患者脑脊液压力均较治疗前明显改善，差异有统计学意义（ P < 0.05）；治疗3d、1周及2周时，Ommaya囊组及腰大池组患者脑脊液压力较对照组比较，明显降低，差异有统计学意义（ P < 0.05），见 表3。

表  3  3组患者治疗前后脑脊液压力变化[n（%）]

Table  3.  Changes of cerebrospinal fluid pressure in the three groups of patients pre and post treatment [n（%）]

分组	疗程	180～300（mmHg）	80～180（mmHg）	χ2	P
对照组	治疗前	20（100）	0（0.00）	71.411	0.021
	治疗3 d	20（100）	0（0.00）
	治疗1周	19（95.0）	1（5.00）
	治疗2周	13（65.0）#	7（35.0）#
	治疗4周	6（30.0）#	14（70.0）#
腰大池组	治疗前	18（100）	0（0.00）	70.143	0.033
	治疗3 d	12（60.0）#*	6（33.3）#*
	治疗1周	8（44.4）#*	10（55.6）#*
	治疗2周	3（16.7）#*	15（83.3）#*
	治疗4周	0（0.00）#*	18（100）#*
Ommaya囊组	治疗前	12（100）	0（0.00）	76.157	0.017
	治疗3 d	8（66.7）#*	4（33.3）#*
	治疗1周	4（33.3）#*	8（66.7）#*
	治疗2周	1（8.3）#*	11（91.7）#*
	治疗4周	0（0.00）#*	12（100）#*
与对照组比较，*P < 0.05；与治疗前比较， #P < 0.05。

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2.4   脑脊液生化指标

治疗前，3组结核性脑膜脑炎并脑积水患者脑脊液生化指标，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗2周及4周时，3组结核性脑膜脑炎并脑积水患者脑脊液各项指标均较治疗前明显改善，差异有统计学意义（ P < 0.05）；治疗1周及2周时，Ommaya囊组及腰大池组患者脑脊液常规检测如细胞数、葡萄糖较对照组，差异有统计学意义（ P < 0.05），治疗1周、2周、4周时，Ommaya囊组及腰大池组患者脑脊液生化检测如脑脊液总蛋白、氯化物较对照组，差异有统计学意义（ P < 0.05），见 表4。

表  4  3组患者治疗前后脑脊液变化情况（ $\bar x\pm s$）

Table  4.  Cerebrospinal fluid indexes in the three groups of patients pre and post treatment （ $\bar x\pm s$）

脑脊液情况	疗程	对照组	Ommaya囊组	腰大池组	F	P
细胞数（×106/L）	治疗前	291.9 ± 97.30	268 ± 50.46	340.4 ± 58.4	2.433	0.012
	治疗1周	226.6 ± 82.6	159.3 ± 43.0#*	188.1 ± 67.5#*
	治疗2周	140.6 ± 73.4#	86.2 ± 24.6#*	92.3 ± 26.8#*
	治疗4周	39.50 ± 10.4#	28.7 ± 12.6#	52.7 ± 31.8#
氯化物（mmol/L）	治疗前	114.0 ± 5.46	110.98 ± 9.89	113.9 ± 6.44	3.171	0.021
	治疗1周	116.1 ± 4.3	118.8 ± 4.0*#	120.7 ± 5.7*#
	治疗2周	118.4 ± 2.3#	120 ± 4.6*#	122.0 ± 4.5*#
	治疗4周	120.8 ± 5.4#	123.5 ± 7.3*#	121.8 ± 5.3*#
葡萄糖（mmol/L）	治疗前	1.10 ± 0.52	0.99 ± 0.37	1.03 ± 0.38	3.043	0.016
	治疗1周	1.38 ± 0.32	2.18 ± 0.49*#	2.10 ± 0.48*#
	治疗2周	2.58 ± 0.42#	2.24 ± 0.45*#	2.34 ± 0.56*#
	治疗4周	3.12 ± 0.39#	2.97 ± 0.46#	3.02 ± 0.51#
总蛋白（mg/L）	治疗前	2416 ± 234	2436 ± 260	2468 ± 245	2.411	0.013
	治疗1周	2216 ± 196	788 ± 162*#	858 ± 152*#
	治疗2周	1821 ± 170#	600 ± 146*#	621 ± 158*#
与对照组比较，*P < 0.05；与治疗前比较， #P < 0.05。

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2.5   治疗2月后MRI表现

治疗2月后复查头颅MRI，与对照组相比，腰大池组和Ommaya囊组患者颅内病灶明显吸收，差异有统计学意义（P < 0.05）；与腰大池组相比，Ommaya囊组患者颅内病灶吸收，差异有统计学意义（ P < 0.05），见 表5。

表  5  3组患者治疗2月后头颅MRI表现比较[n（%）]

Table  5.  Head MRI results in three groups of patients after 2 months’ treatment [n（%）]

分组	n	有效	无效	χ2	P
对照组	20	1（16.6）	19（83.3）	67.504	0.041
腰大池	18	12（66.7）	6（33.33）
Ommaya	12	11（91.6）*#	1（8.3）
与对照组比较，*P < 0.05；与腰大池组比较， #P < 0.05。

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2.6   3组患者临床疗效

治疗后，对照组患者的总有效率为45.0%，2个鞘内注射组的有效率分别为，腰大池组83.3%，Ommaya囊组100%，均高于对照组，即腰大池组及Ommaya囊组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），见 表6。

表  6  3组患者临床疗效比[n（%）]

Table  6.  Clinical efficacy of three groups of patient [n（%）]

分组	n	显效	有效	无效	总有效	χ2	P
对照组	20	1（5.0）	8（40.0）	11（55.0）	9（45.0）	3.412	0.001
腰大池组	18	6（33.33）	9（50.0）	3（16.6）	15（83.3）*
Ommaya囊组	12	11（91.6）	1（8.3）	0（0.00）	12（100）*
与对照组比较，*P < 0.05。

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2.7   不良反应发生率

Ommaya囊组及腰大池组均无脑疝情况，腰大池组发生了大小便失禁及感染，与对照组相比，差异有统计学意义（P < 0.05)；腰大池组及Ommaya组均发生了低颅压综合征，与对照组相比，差异有统计学意义（ P < 0.05)，见 表7。

表  7  3组患者不良反应构成比[n（%）]

Table  7.  Adverse reaction in the three groups of patients [n（%）]

不良反应	对照组	Ommaya治疗组	腰大池治疗组	χ2	P
脑疝	0（0.00）	0（0.00）	0（0.00）	89.314	0.001
感染	0（0.00）	0（0.00）	1（5.5）
下肢麻木	0（0.00）	0（0.00）	5（27.7）*
大小便失禁	0（0.00）	0（0.00）	0（0.00）
低颅压综合征	0（0.00）	1（8.3）*	3（16.6）*
与对照组比较，*P < 0.05。

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3.   讨论

结核性脑膜脑炎是结核分枝杆菌引起的软脑膜、蛛网膜、脑神经、脑实质、脑血管和脊髓的病变。炎性渗出物可侵入脑室系统和蛛网膜下腔，在脑池和血管间隙中沉积，引起粘连、血管炎、脑炎和脊髓炎等病理改变，导致脑脊液的循环运输过程受到影响，患者颅内压力升高，脑脊液蛋白水平增加，进而出现相应的临床表现^[7]。抗结核治疗的常规方案，由于血脑屏障的存在，致脑脊液中的药物浓度较低，难达到满意疗效，导致脑实质损伤、脑积水长期得不到缓解，致脑萎缩，脑功能逐渐散失，进一步致残及致死。本研究应用两种方法：Ommaya囊植入脑脊液引流及侧脑室注射异烟肼和腰大池置管脑脊液引流及鞘内注射异烟肼，治疗结核性脑膜脑炎并脑积水，能够：（1）明显缓解临床症状（减少发热、头痛、呕吐的持续时间）；（2）3 d内就能明显降低颅内压；（3） 连续治疗1周，脑脊液中的细胞数、蛋白明显降低，氯化物、糖明显上升，脑脊液中蛋白明显下降；（4）2种方法治疗2月后头颅MRI示颅内病灶吸收均更较明显。

通过腰大池引流管及Ommaya囊，方便引流脑脊液、动态观察脑脊液各项指标、每日鞘内或侧脑室内注射药物而有效提高中枢神经系统药物浓度有研究报道^[4]，可快速降低颅内压，减轻脑组织受压缓解头痛；可使脑脊液总蛋白快速下降，进一步减轻蛋白沉积导致的梗阻、粘连^[8-9]；持续引流脑脊液，可刺激脉络丛分泌脑脊液，加快脑脊液更新、循环，促进炎性物质排出^[5,10]；从而明显降低患者致死率及致残率^[11-12]。均与本研究结果相符合。

异烟肼通过血脑屏障的量有限增加给药剂量才能提高脑脊液中药物浓度，同时也加大了药物的副作用。因此在脑脊液中直接注射小剂量异烟肼，既避免了大剂量异烟肼的副作用，又提高了抗结核疗效^[13]。连续在脑脊液中注射异烟肼使脑脊液中药物浓度达到持续有效浓度而发挥较好的杀菌作用^[14]。治疗2月后 MRI提示Ommaya囊组颅内病灶吸收率达50%以上，可能与侧脑室给药使颅内药物浓度更高，治疗颅内病灶的效果更好。腰大池给药到达脑部需4～6 h，在此过程药物浓度持续下降^[15]，故效果不如侧脑室给药。

2种介入方法也存在弊端。均出现低颅压性头痛；少部分患者侧脑室注射异烟肼出现头痛；部分患者腰大池鞘内注射异烟肼刺激马尾神经出现一过性双下肢麻木、大小便失禁等1例腰大池置管患者出现逆行感染，存在此风险。低颅压可以通过静脉输液缓解；马尾神经刺激可同时注射小剂量地塞米松或减缓注射药物速度缓解；感染可通过加强管理或预防性使用抗生素避免。

综上所述，腰大池置管后脑脊液引流 + 鞘内注射异烟肼、Ommaya囊植入后脑脊液引流 + 侧脑室内注射异烟肼，两种方法均能够净化脑脊液、降低颅内压、提高脑脊液中药物浓度，提高疗效。除了Ommaya囊植入比腰大池置管操作风险高外，经Ommaya囊引流脑脊液+侧脑室注射异烟肼的介入方法治疗结核性脑膜脑炎并脑积水比腰大池引流脑脊液及鞘内异烟肼安全、可靠、有效，且可反复穿刺囊进行引流及给药治疗（结核的疗程比较长），特别对于并脑积水、脊膜粘连致腰大池脑脊液流出不畅的患者是最好的选择。