Value of Multimodal Ultrasonography Combined with Clinical Indicators in Predicting the Progression of Ischemic Stroke
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摘要:
目的 探讨多模态超声影像联合临床指标预测缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）进展的临床价值。 方法 选取2020年1月至2022年10月云南省第三人民医院收治的134例IS患者作为研究对象，根据美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Heath stroke scale，NIHSS）评分划分为进展性缺血性脑卒中（progressive ischemic stroke，PIS）组（n=20）、非进展缺血性脑卒中（NPIS）组（n=114），统计2组临床指标、多模态超声影像表现及相关参数，采用Logistic筛选PIS影响因素，并绘制列线图模型，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线、校准曲线验证该列线图模型预测效能。 结果 2组年龄、基线老年营养风险指数（geriatric nutritional risk index，GNRI）评分、基线同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、基线尿酸（uric acid，UA）比较，差异有统计学意义（P<0.05）；2组峰值时间（time to peak，TTP）、峰值强度（peak intensity，PI）、曲线下面积（AUCTC）、颈动脉斑块增强模式、最大弹性模量的平均值（MEmax）、最小弹性模量的平均值（MEmin）比较，差异有统计学意义（P<0.05）；Logistic分析显示，基线GNRI评分、基线UA、TTP、PI、AUCTC、颈动脉斑块增强模式、MEmax、MEmin是PIS影响因素（P<0.05）；基于以上因素绘制列线图模型，ROC曲线、校准曲线显示，该模型具有较好预测效能，且预测效能与实际吻合较好。 结论 PIS影响因素包括基线GNRI评分、基线UA、TTP、PI、AUCTC、颈动脉斑块增强模式、MEmax、MEmin，基于上述因素绘制的列线图模型具有较好区分度和准确度。 Abstract:Objective To investigate the clinical value of multimodal ultrasonography combined with clinical indicators in predicting the progression of ischemic stroke （IS）. Methods A total of 134 patients with IS admitted to Third People's Hospital of Yunnan Province from January 2020 to October 2022 were selected as study objects and were divided into progressive ischemic stroke （PIS） group （n=20） and non-progressive ischemic stroke （NPIS） group （n=114） according to the National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） score. The clinical indicators, multi-modal ultrasonic image manifestations and related parameters of the two groups were counted, the influencing factors of PIS were screened by Logistics, the nomogram model was drawn, and the predictive efficiency of the nomogram model was evaluated by ROC curve and calibration curve. Results There were significant differences in age, baseline nutritional risk index （GNRI） score, baseline homocysteine （Hcy） and baseline uric acid （UA） between the two groups （P < 0.05）. The peak time （TTP）, peak intensity （PI）, the area under the curve （AUC）, carotid plaque enhancement mode, the mean value of maximum elastic modulus （MEmax） and mean value of minimum elastic modulus （MEmin） were compared between the two groups, and the differences were statistically significant （ P < 0.05）. Logistic analysis showed that baseline GNRI score, baseline UA, TTP, PI, AUCTC, carotid plaque enhancement pattern, MEmax and MEmin were the influencing factors of PIS （ P< 0.05）. Based on the above factors, the nomogram model was drawn. ROC curve and calibration curve showed that the model had good prediction efficiency, and the prediction efficiency was in good agreement with the reality. Conclusion The influencing factors of PIS include baseline GNRI score, baseline UA, TTP, PI, AUCTC, carotid plaque enhancement pattern, MEmax, MEmin, and the neagram model based on the above factors has good differentiation and accuracy. -
结核病由结核分枝杆菌感染引起，因其高发病率、高医疗费用、耐药性和合并感染对我国患者造成较大负担[1]。临床上治疗肺结核的关键是抗结核治疗，但往往需要多种抗结核药物联合使用且疗程较长。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇联合治疗方案被用作一线治疗。尽管这些抗结核药物已被证明能够有效地遏制和杀死结核分枝杆菌，然而，已知联合治疗会增加药物不良反应的风险，例如肝毒性、胃肠道疾病、药物过敏反应、关节痛、神经系统疾病和其他症状[2]。抗结核药物性肝损伤（anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI）是结核病患者在治疗期间最常见的副作用之一，危害性也较大。一般以急性肝损伤较为常见，部分表现为慢性肝损伤，大部分患者表现为食欲不振、恶心、呕吐、疲劳、肝脏区域不适或疼痛，以及转氨酶水平升高，严重时可能出现肝衰竭并危及生命。ATB-DILI会阻碍抗结核治疗的有效性，并进一步导致治疗失败、复发或耐药性的出现[3-4]，这些负面后果可能会严重损害结核病流行控制的整体效果。因此，及时了解ATB-DILI患者的临床特点及其影响因素，对于改善ATB-DILI患者预后具有重要的临床意义。本研究分析了310例ATB-DILI患者的临床特点，探讨预后影响因素，为其预防及治疗提供参考。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
收集2020年11月至2022年11月昆明市第三人民医院结核科住院治疗符合ATB-DILI诊断的初治结核患者。ATB-DILI诊断标准[5]：达到以下标准之一：（1）ALT≥3倍正常值上限（ULN）和/或TBIL≥2倍ULN；（2）AST、ALP和TBIL同时升高，且至少1项≥2倍ULN。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准[5]：（1）结核诊断明确的初治住院患者；（2）服用抗结核药物前肝功能指标均正常；（3）抗结核治疗后出现药物性肝损伤，符合ATB-DILI诊断；（4）不限年龄和性别；
排除标准：（1）合并病毒性肝炎或其他急慢性肝病致肝功能异常；（2）原因不明的肝功能异常情况；（3）妊娠期妇女；（4）病例资料不全者。本研究经过昆明市第三人民医院医学伦理委员会批准，伦理编号为2022111003。
1.3 方法及评价标准
方法：纳入的310例患者按性别、年龄、既往史、结核类型、合并疾病、导致肝损伤的初始抗结核方案用药频次、用药时间、住院时间、保肝药使用情况、处理与转归进行统计，分析患者临床特点及预后影响因素。
ATB-DILI的RUCAM关联性评分[5]： > 8分，极可能；6～8分，很可能；3～5分，可能；1～2分，不太可能。
临床分型标准[5]：根据血清ALT与血清ALP的比值，分为肝细胞损伤型（R≥5），胆汁淤积型（R≤2），混合型（2 < R < 5）；若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生物化学检査异常”。R值=（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）。
严重程度分级标准[5]：1级（轻度肝损伤）：血清ALT和（或）ALP升高，总胆红素 < 42.8 μmol/L，且INR < 1.5；2级（中度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，总胆红素≥42.8 μmol/L，INR≥1.5；3级（重度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，总胆红素≥85.5 μmol/L；4级（ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，总胆红素≥171 μmol/L，合并腹水、肝性脑病或与ATB-DILI相关的器官功能衰竭。
预后判断标准[6]：包括好转和未愈。好转：（1）肝功能异常的临床症状明显好转（主要生化学指标较治疗前下降比例大于50%并小于正常值上限的2倍，但未降至正常范围），无性格、情感改变等肝性脑病表现；（2）肝功能各项血生化指标较前好转。未愈：（1）患者临床症状及体征较前无变化或明显加重；（2）肝功能指标无明显变化；（3）发生MODS或各种严重并发症。
1.4 统计学处理
数据处理软件为SPSS Statistics 27.0。计数资料用百分率[n（%）]描述，采用卡方检验，不服从正态分布的以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，选择秩和检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。将单因素中具有统计学意义的因子纳入二元Logistic回归。
2. 结果
2.1 患者临床资料
共纳入310例ATB-DILI患者，患者资料见表1。
表 1 患者临床资料[n（%）]Table 1. Clinical data of patients[n（%）]类别 项目 例次 类别 项目 例次 性别 男 148（47.74） 合并疾病 低蛋白血症 147（47.42） 女 162（52.26） 高尿酸血症 104（33.55） 年龄 < 20岁 20（6.45） 细胞免疫缺陷 75（24.19） 20～39岁 112（36.13） 营养不良 65（20.97） 40～59岁 113（36.45） 白细胞减少 41（13.23） ≥60岁 65（20.97） 高血压 37（11.94） 婚姻 已婚 255（82.26） 基础肝病 31（10） 未婚 55（17.74） 糖尿病 23（7.42） 职业 农民 157（50.65） 临床分型 肝细胞损伤型 207（66.77） 其他 109（35.16） 肝脏生物化学异常 90（29.03） 学生 25（8.06） 胆汁淤积型 8（2.58） 职员 19（6.13） 混合型 5（1.61） 籍贯 云南省 276（89.03） 严重程度 1级（轻度肝损伤） 275（88.71） 其他省份 34（10.97） 2级（中度肝损伤） 27（8.71） 民族 汉族 234（75.48） 3级（重度肝损伤） 5（1.61） 非汉族 76（24.52） 4级（ALF） 3（0.97） 过敏史 有 34（10.97） 出现肝损时间 < 7 d 27（8.71） 无 276（89.03） 7～30 d 205（66.13） 吸烟史 有 34（10.97） 31～60 d 47（15.16） 无 276（89.03） > 60 d 31（10） 饮酒史 有 32（10.32） 转归 好转 257（82.9） 无 278（89.68） 未愈 53（17.1） 结核类型 单纯肺结核 109（35.16） 肺外结核 201（64.84） 2.2 导致肝损伤的抗结核方案
导致肝损伤的抗结核方案以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇（244例，78.71%），为主，部分患者可能因结核药过敏或产生其他不良反应（如服用吡嗪酰胺后尿酸升高）不能耐受、基础疾病较多致疾病进展严重以及依从性不高等原因选择个体化方案治疗，具体治疗方案频次见表2。
表 2 导致肝损伤的抗结核方案[n（%）]Table 2. Anti-tuberculosis regimens leading to liver injury[n（%）]抗结核方案 例次 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇 243（78.39） 异烟肼、利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星 18（5.81） 异烟肼、利福喷丁、乙胺丁醇、左氧氟沙星 11（3.55） 帕司烟肼、利福喷丁、乙胺丁醇、左氧氟沙星 5（1.61） 异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星 4（1.29） 异烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇 4（1.29） 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、
莫西沙星4（1.29） 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星 3（0.97） 帕司烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇 2（0.65） 异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、莫西沙星 2（0.65） 注：抗结核药物用法用量：异烟肼：成人0.3 g/d，儿童10～15 mg/（kg·d）；利福平：成人0.45～0.60 g/d，儿童10～20 mg/（kg·d）；吡嗪酰胺：成人20～30 mg/（kg·d），儿童30～40 mg/（kg·d）；乙胺丁醇：成人0.75 g/d；左氧氟沙星：0.1 g/次，2～3次/d，最大剂量可增至0.6 g/d，分3次口服；莫西沙星：0.4 g/d；帕司烟肼：成人10～20 mg/（kg·d），儿童20～40 mg/（kg·d）；利福喷丁：成人0.6 g/次，1次/d，1～2次/周。 2.3 保肝药使用情况
310例（100.00%）患者均使用保肝药，且均为治疗性使用，使用最多的为还原型谷胱甘肽（154例，49.68%），其次是双环醇（136例，43.87%），大多数患者联合使用2种保肝药（128例，41.29%），见表3。
表 3 保肝药使用情况Table 3. Use of hepatoprotective drugs项目 例次（n） 占比（%） 还原型谷胱甘肽 154 49.68 双环醇 136 43.87 异甘草酸镁 100 32.26 注射用肝水解肽 98 31.61 多烯磷脂酰胆碱 89 28.71 当飞利肝宁 50 16.13 丁二磺酸腺苷蛋氨酸S 22 7.10 甘草酸二胺 11 3.55 水飞蓟宾 9 2.90 复方甘草酸单铵S 9 2.90 硫普罗宁 2 0.65 使用1种保肝药 80 25.81 联合2种保肝药 128 41.29 联合3种保肝药 64 20.65 联合4种保肝药 32 10.32 联合5种保肝药 6 1.94 2.4 不同严重程度ATB-DILI患者临床资料比较
310例患者中以1级（轻度肝损伤）患者（275例，88.71%）居多，2级（中度肝损伤）患者合并营养不良占比（63.00%）最多，3级（重度肝损伤）以上患者饮酒占比（25.00%）最多，未愈患者占比与肝损伤严重程度分级成正比，严重程度越大，未愈患者占比越高，见表4。
表 4 不同严重程度ATB-DILI患者临床资料比较[n（%）]Table 4. Comparison of clinical data of ATB-DILI patients with different severity[n（%）]项目 1级轻度肝损伤（n=275） 2级中度肝损伤（n=27） 3级重度肝损伤及以上（n=8） 性别 男 127（46.20） 17（63.00） 4（50.00） 女 148（53.80） 10（37.00） 4（50.00） 过敏史 否 245（89.10） 25（92.60） 6（75.00） 是 30（10.90） 2（7.40） 2（25.00） 吸烟 否 247（89.80） 22（81.50） 7（87.50） 是 28（10.20） 5（18.50） 1（12.50） 饮酒 否 251（91.30） 21（77.80） 6（75.00） 是 24（8.70） 6（22.20） 2（25.00） 合并糖尿病 否 255（92.70） 25（92.60） 7（87.50） 是 20（7.30） 2（7.40） 1（12.50） 合并高血压 否 245（89.10） 21（77.80） 7（87.50） 是 30（10.90） 6（22.20） 1（12.50） 合并基础肝病 否 248（90.20） 24（88.90） 6（75.00） 是 27（9.80） 3（11.10） 2（25.00） 合并营养不良 否 163（59.30） 10（37.00） 3（37.50） 是 112（40.70） 17（63.00） 5（62.50） 临床分型 肝细胞损伤型 186（67.60） 15（55.60） 6（75.00） 胆汁淤积型 6（2.20） 2（7.40） 0（0.00） 混合型 2（0.70） 2（7.40） 1（12.50） 肝脏生物化学异常 81（29.50） 8（29.60） 1（12.50） 保肝药种类 1种 73（26.50） 7（25.90） 0（0.00） 联合2种 115（41.80） 8（29.60） 5（62.50） 联合3种 55（20.00） 6（22.20） 3（37.50） 联合4种 27（9.80） 5（18.50） 0（0.00） 联合5种 5（1.80） 1（3.70） 0（0.00） 预后 好转 239（86.90） 14（51.90） 4（50.00） 未愈 36（13.10） 13（48.10） 4（50.00） 2.5 预后
2.5.1 预后的相关危险因素分析
好转与未愈相比，饮酒、严重程度、临床分型、TT、TBIL、DBIL、IBIL、ALP、GGT差异具有统计学意义（P < 0.05）。长期饮酒的患者预后较差，肝损伤严重程度越高，预后越差，未愈患者中TT、TBIL、DBIL、IBIL、ALP、GGT偏高。见 表5。
表 5 影响预后的单因素分析[n（%）/M（P25，P75]Table 5. Analysis of single factors influencing prognosis[n（%）/M（P25，P75]项目 好转（n=257） 未愈（n=53） Z/χ2 P 性别 0.044 0.833 男 122（82.43） 26（17.57） 女 135（83.33） 27（16.67） 合并基础肝病 0.069 0.793 否 231（83.09） 47（16.91） 是 26（81.25） 6（18.75） 合并糖尿病 0.002 0.969 否 238（82.93） 49（17.07） 是 19（82.61） 4（17.39） 吸烟史 1.115 0.291 无 231（83.70） 45（16.30） 有 26（76.47） 8（23.53） 饮酒史 5.043 0.025* 无 235（84.53） 43（15.47） 有 22（68.75） 10（31.25） 合并高血压 0.607 0.436 否 228（83.52） 45（16.48） 是 29（78.38） 8（21.62） 合并细胞免疫缺陷 0.004 0.950 否 195（82.98） 40（17.02） 是 62（82.67） 13（17.33） 合并营养不良 2.403 0.121 否 151（85.80） 25（14.20） 是 106（79.10） 28（20.90） 严重程度 27.591 < 0.001 ** 1级 239（86.91） 36（13.09） 2级 14（51.85） 13（48.15） 3级及以上 4（50.00） 4（50.00） 临床分型 18.159 < 0.001 ** 肝细胞损伤型 181（87.44） 26（12.56） 胆汁淤积型 3（37.50） 5（62.50） 混合型 3（60.00） 2（40.00） 肝脏生物化学异常 70（77.78） 20（22.22） 导致肝损伤的抗结核方案 0.810 0.368 标化方案 199（81.89） 44（18.11） 非标化方案 58（86.57） 9（13.43） 保肝药种类 5.369 0.249 1种 73（91.25） 7（8.75） 联合2种 102（79.69） 26（20.31） 联合3种 51（79.69） 13（20.31） 联合4种 26（81.25） 6（18.75） 联合5种 5（83.33） 1（16.67） 年龄（岁） 45.00（30.00，56.00） 48.00（27.00，57.00） 0.125 0.724 BMI（kg/m2） 20.31（18.73，22.66） 20.42（18.71，22.57） 0.066 0.797 出现肝损时间（d） 30.00（13.00，30.00） 30.00（10.00，60.00） 0.280 0.598 PT（s） 13.74（12.96，14.80） 14.01（12.63，14.98） 0.316 0.574 PT% 0.84（0.78，0.89） 0.83（0.77，0.91） 0.306 0.580 INR 1.14（1.08，1.23） 1.17（1.05，1.25） 0.280 0.595 APTT（s） 30.72（27.26，35.36） 31.40（27.44，35.18） 0.001 0.982 TT（s） 15.68（14.84，16.81） 16.54（15.18，17.80） 10.066 0.002** FIB（g/L） 2.68（2.24，3.56） 2.52（2.07，3.32） 1.779 0.182 TP（g/L） 63.00（59.20，66.80） 62.10（58.10，69.50） 0.075 0.784 ALB（g/L） 35.80（32.10，38.60） 34.40（30.80，38.25） 2.269 0.132 GLOB（g/L） 26.80（24.40，31.10） 28.90（23.80，32.20） 1.268 0.260 TBIL（μmol/L） 9.20（7.10，14.20） 17.50（7.80，49.80） 13.218 < 0.001 ** DBIL（μmol/L） 3.60（2.50，6.10） 6.70（2.80，26.10） 12.550 < 0.001 ** IBIL（μmol/L） 5.70（4.10，7.60） 7.00（4.90，15.80） 10.052 0.002** ALT（U/L） 159.60（150.00，260.00） 150.00（150.00，247.00） 0.054 0.816 AST（U/L） 119.00（72.00，190.50） 128.00（73.50，274.00） 0.873 0.350 ALP（U/L） 74.00（60.50，97.50） 101.00（71.00，162.50） 15.969 < 0.001 ** GGT（U/L） 67.30（48.25，114.55） 89.50（50.75，161.10） 4.178 0.041* *P < 0.05， **P < 0.01。 2.5.2 预后的Logistic回归分析
将单因素中具有统计学意义的因子纳入二元Logistic回归，赋值表见表6。结果提示严重程度和ALP偏高是预后不良的独立危险因素，见表7。
表 6 预后的Logistic回归分析变量赋值Table 6. Prognostic variable assignment by Logistic regression analysis因素 规定值 分组 0=好转，1=未愈 饮酒史 0=否，1=是 严重程度 0=1级，1=2级，2=3级及以上 临床分型 0=肝细胞损伤型，1=胆汁淤积型，
2=混合型，3=肝脏生物化学异常表 7 预后的Logistic回归分析Table 7. Logistic regression analysis of prognosis项目 β S.E Wald OR 95%CI P 饮酒史 0.691 0.496 1.942 1.996 0.755～5.278 0.163 严重程度 1.026 0.506 4.109 2.789 1.035～7.518 0.043* 临床分型 0.123 0.123 1.010 1.131 0.889～1.438 0.315 TT（s） 0.084 0.093 0.802 1.087 0.905～1.305 0.370 TBIL（umol/L） −0.007 0.024 0.077 0.993 0.948～1.041 0.781 DBIL（umol/L） 0.018 0.032 0.316 1.018 0.956～1.085 0.574 IBIL（umol/L） −0.007 0.018 0.181 0.993 0.959～1.027 0.671 ALP（U/L） 0.010 0.004 8.611 1.010 1.003～1.018 0.003** GGT（U/L） −0.003 0.002 1.328 0.998 0.993～1.002 0.249 常量 −5.997 1.734 11.964 0.002 0.001 *P < 0.05， **P < 0.01。 3. 讨论
3.1 导致肝损伤的抗结核方案
抗结核联合治疗的一线药物包括利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，同时引起肝毒性的发生率也相对较高。一项中国药物性肝损伤的流行病学研究[7]，对包括21 789例患者的中文文献的系统分析，研究发现导致肝损伤最常见的为抗结核药（31.3%）。在异烟肼、利福平、吡嗪酰胺这3种药物中，异烟肼与较高的肝衰竭发病率有关，它可导致免疫介导的肝毒性或自身免疫。当仅使用异烟肼1个月时，28%的患者转氨酶水平显著升高，当仅使用利福平时，肝损伤的发生率约为2%。当这2种药物一起使用时，肝损伤的发生率高于仅使用异烟肼时，因为利福平能促进异烟肼有毒代谢产物的产生。吡嗪酰胺的肝毒性受剂量依赖，可通过诱导脂质过氧化来抑制脱氢产生自由基并导致肝损伤[8]。金小琳等[9]认为乙胺丁醇所致肝损伤虽然发生率较低，但不良反应较严重，患者的临床症状和相关实验室检查也较为突出，故在临床上也应该引起重视。目前较多研究都只考虑到单个抗结核药的肝毒性作用，本研究着重探讨导致肝损伤的抗结核方案，结果发现异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇联合用药（244例，78.71%）是导致肝损伤例数最多的抗结核方案，进一步提示联合使用抗结核药比单一药物的应用造成肝损伤的严重程度要大。故抗结核治疗过程中应严格监测肝功能，由于一线抗结核药物固有的肝毒性，应探索改良的抗结核方案，以减少不良反应的发生。
3.2 出现肝损伤时间
本研究中ATB-DILI患者开始使用结核方案至出现肝损伤的中位时间为30 d，与2019年指南[3]中大多数肝损伤出现在使用抗结核药物的5 d到2个月描述一致，可能与抗结核治疗前期使用标化方案联合治疗有关。但与Xu Na等[2]中位时间为9 d不一致，其差异可能由于样本量不同以及患者依从性引起。然而，刘娟等[6]的中位时间与本研究结果一致，为30 d。故提示抗结核治疗期间尤其是用药后30 d内需定期监测肝功能。
3.3 保肝药物的使用
在ATB-DILI发生后，停用抗结核药物后肝损伤仍会持续，因此迫切需要选择一种安全性高、保肝效果及治疗效果佳的保肝药物。本研究中使用最多的保肝药物为还原型谷胱甘肽（154例，49.68%），其次是双环醇（136例，43.87%），目前还原型谷胱甘肽仍是临床中治疗ATB-DILI使用较多的药物，还原型谷胱甘肽能提高细胞膜稳定性，增加酶和肝脏活性，通过清除自由基促进肝脏解毒和修复肝脏活性，同时还能抗炎、抗氧化，进一步增强肝脏的解毒功能[10]。大多数患者联合使用2种保肝药（128例，41.29%），即还原型谷胱甘肽和双环醇。临床上一般多用一种保肝药物治疗ATB-DILI，但其治疗效果比联合使用2种保肝药物较差，部分研究发现[10-11]联合使用2种保肝药物较单一保肝治疗更能有效减轻ATB-DILI，改善患者预后，对肝脏的保护作用增加，较大程度上减轻患者生理和心理上的不适。已经有多个研究证实还原型谷胱甘肽联合双环醇对ATB-DILI患者的治疗效果良好[12-14]。双环醇作为肝脏保护剂，不仅可以降低血清ALT水平，还可以促进肝组织修复。其保护作用的潜在机制包括清除活性氧、抑制脂质过氧化、保护肝细胞膜和线粒体功能以及抑制炎性细胞因子[15]。还原型谷胱甘肽和双环醇联合使用具有协同增强作用，能有效增强肝脏的解毒功能，且联合使用下并未明显增加不良反应的发生[12]。故1级（轻度肝损伤）患者可选择还原型谷胱甘肽或者双环醇其中一种，2级及以上肝损伤患者可采用还原型谷胱甘肽和双环醇联合保肝治疗。
3.4 不同临床分型和不同严重程度临床特点
本研究中肝细胞损伤型（207例，66.77%）为主要的肝损伤类型。肝细胞损伤型好转患者占比较高（181例，87.40%），BMI偏大，其出现肝损伤的时间最长，为30 d。胆汁淤积型患者大多数合并细胞免疫缺陷和营养不良，未愈患者占比较高，出现肝损伤的时间最短，为7.5 d。与王瑜等[16]的研究结果一致，肝细胞损伤型患者治愈率显著高于胆汁淤积型，但未愈率则显著低于胆汁淤积型患者。ALP和GGT升高是胆汁淤积最具特征的早期表现，当胆汁排泄不畅、毛细胆管内压增高时可诱发ALP增多[17]。除遗传因素外，已知高龄、酗酒、合并病毒性肝炎、合并其他急慢性肝病、合并HIV感染、营养不良、严重及病程长的结核病是ATB-DILI的重要危险因素[3]。重要的是，这些共病与氧化应激和与抗氧化剂相关的药物有关，尤其是用于治疗线粒体功能障碍的药物。因此，肝损伤的共同致病机制可能由于疾病-药物相互作用而起作用[18-19]。本研究以1级（轻度肝损伤）患者（275例，88.71%）居多，提示ATB-DILI以轻度肝损伤较常见，表现为一过性的转氨酶升高，经停用抗结核药物以及予保肝药物对症治疗后，大部分患者可逐渐恢复正常，并且为重新引入抗结核药物提供了可能。
3.5 预后的影响因素
本研究发现未愈患者占比与肝损伤严重程度分级成正比，严重程度越大，未愈患者占比越高。长期饮酒的患者预后较差，与刘娟等[6]的研究结果一致。与其研究结果不同的是，本研究肝病史不作为预后不良的危险因素，可能原因为样本量不足以及受纳排标准的影响，基础肝病自身也会引起肝功能异常，本研究排除了这部分患者。本研究还表明肝损伤严重程度越高，预后越差，未愈组和好转组TT、TBIL、DBIL、IBIL、ALP、GGT有显著差异（P < 0.05）。肝脏的功能包括过滤血液、代谢药物以及胆汁和血浆蛋白（如白蛋白）的产生，以及合成多种凝血因子。TT反应了血浆内凝血酶原激活后血液凝固所需的时间，在很大程度上反映了机体凝血、抗凝及纤维蛋白溶解功能的状况。当肝脏受损时，血浆内纤维蛋白原降低、结构异常和纤溶蛋白溶解系统亢进等均会导致TT延长 [20]。纤维蛋白原作为一种急性反应蛋白，其含量降低与凝血功能障碍联系紧密，是患者预后不佳的重要指标。TBIL和ALP作为肝损伤的生物标志物被延用至今，血清总胆红素和碱性磷酸酶水平升高提示肝功能损伤程度较严重，预后不佳[21]。GGT被广泛用作肝功能障碍的标志物，主要在肾脏分泌，通常比其他血清酶升高得快，持续时间长，敏感性高，但其特异性较低。3级（重度肝损伤）及以上严重程度和ALP偏高是预后不良的独立危险因素。与刘丽娜等[22]研究结果一致，血清TBIL、TBA、ALP等为可独立预测DILI预后的指标。因此，应用抗结核药物前应仔细询问患者有无基础肝病史和酗酒史，治疗期间定期监测肝功能，以减少ATB-DILI不良预后的发生。
综上所述，如果不及早发现ATB-DILI，诊断和采取治疗措施不及时，可能给患者带来致命的隐患。在抗结核治疗过程中，联合使用抗结核药比单一药物的应用造成肝损伤的严重程度要大，应谨慎使用可能导致肝损伤的药物并探索改良的抗结核方案，同时严格监测肝功能，以减少不良反应的发生。对于发生ATB-DILI的患者，应及时停用可疑药物并予保肝药等措施待肝功能恢复，等待重新引入抗结核治疗的时机。存在相关危险因素的患者尤其避免再次使用疑似药物，适当增加监测肝功能频率。并且临床药师应加入治疗方案制定环节，通过审核药物配伍、观察潜在的药物相互作用、必要时进行血药浓度监测以及指导患者按药品说明书用药、纠正其错误的服药习惯等来降低ATB-DILI风险。
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图 1 常规超声影像学表现
A：右侧颈总动脉后壁低回声斑块，内回声不均；B：右侧颈总动脉后壁斑块内无回声脂质区。
Figure 1. Routine ultrasound imaging findings
图 2 超声造影检查
A：超声造影示斑块内新生血管；B：颈动脉斑块二维声像图。
Figure 2. Contrast enhanced ultrasound examination
表 1 2组临床指标[（ $ \bar x \pm s $）/n（%）] （1）
Table 1. Clinical indicators of patients in the two groups [ $ \bar x \pm s$）/n（%）] （1）
组别 性别（男/女） 年龄（岁） BMI（kg/m2） 发病至入院时间（h） 基线NIHSS评分（分） 基线GNRI评分（分） PIS组（n=20）
14/6 68.68±3.51 21.89±0.63 4.14±1.32 13.32±1.15 91.12±8.89 NPIS组（n=114） 63/51 62.21±4.45 21.76±0.88 4.34±1.01 12.78±1.67 103.21±10.33 t/χ2 1.512 6.167 0.632 0.778 1.387 4.920 P 0.219 <0.001* 0.529 0.438 0.168 <0.001* *P<0.05。 
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表 1 2组临床指标[（ $\bar x \pm s $）/n（%）] （2）
Table 1. Clinical indicators of patients in the two groups [ $\bar x \pm s$）/n（%）] （2）
组别 基线Hcy（μmol/L） 基线UA（μmol/L） 基线WBC（×109/L） 基线CRP（mg/L） 吸烟史 饮酒史 脑卒中史 PIS组（n=20）
18.22±2.34 300.02±15.56 8.11±0.56 291.12±41.12 9（45.00） 11（55.00） 5（25.00） NPIS组（n=114） 13.38±1.51 212.21±13.35 7.89±0.73 289.99±42.86 49（42.98 58（50.88） 20（17.54） t/χ2 12.061 26.458 1.282 0.109 0.028 0.116 0.229 P <0.001* <0.001* 0.202 0.913 0.867 0.734 0.430 *P<0.05。
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表 1 2组临床指标[（ $ \bar x \pm s $）/n（%）] （3）
Table 1. Clinical indicators of patients in the two groups [ $ \bar x \pm s $）/n （%）] （3）
组别 TOAST分型 合并疾病 2SUE CE SAO SOE LAA 高脂血症 糖尿病 高血压 冠心病 PIS组（n=20）
3（15.00） 3（15.00） 3（15.00） 1（5.00） 10（50.00） 10（50.00） 8（40.00） 6（30.00） 5（25.00） NPIS组（n=114） 19（16.67） 17（14.91） 15（13.16） 4（3.51） 59（51.75） 41（35.96） 37（32.46） 29（25.44） 23（20.18） t/χ2 0.003 1.422 0.434 0.183 0.037 P 0.998 0.233 0.510 0.668 0.848 *P<0.05。
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表 2 2组常规超声表现[n（%）]
Table 2. Routine ultrasound manifestations of patients in the two groups[n（%）]
组别 颈动脉斑块 颈动脉斑块性质 颈动脉斑块回声特征 有 无 扁平斑 硬斑 溃疡斑 软斑 低回声 等回声 强回声 PIS组（n=20）
12（60.00） 8（40.00） 3（15.00） 4（20.00） 2（10.00） 3（15.00） 5（25.00） 5（25.00） 2（10.00） NPIS组（n=114） 68（59.65） 46（40.35） 19（16.67） 24（21.05） 6（5.26） 19（16.67） 23（20.18） 30（26.32） 15（13.16） t/χ2/z 0.001 0.703 0.333 P 0.976 0.873 0.847 *P<0.05。
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表 3 CUES定量参数[n（%）]
Table 3. CUES quantitative parameters [n（%）]
组别 始增时间
（s）TTP
（s）曲线上升
支斜率MTT
（s）AUCTC
（dB·s）PI
（dB）颈动脉斑块 颈动脉斑块增强模式 有 无 1级
2级 3级 PIS组
（n=20）5.49±
0.438.67±
1.230.88±
0.4027.11±
4.433005.51±
468.8172.88±
6.6715
（75.00）5
（25.00）1
（5.00）6
（30.00）8
（40.00）NPIS组
（n=114）5.41±
0.5511.12±
2.310.85±
0.4628.50±
3.722371.68±
400.2465.52±
7.2980
（70.18）34
（29.82）21
（18.42）45
（39.47）14
（12.28）t/χ2/z 0.618 4.620 0.000 1.497 6.364 4.214 0.192 9.717 P 0.538 <0.001* 1.000 0.137 <0.001* <0.001* 0.661 0.008 *P<0.05。
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表 4 SWE定量参数 （ $\bar x \pm s $，kPa）
Table 4. SWE quantitative parameters （ $\bar x \pm s $，kPa）
组别 MEmean MEmax MEmin PIS组（n=20）
70.08±7.56 84.42±10.13 67.55±5.53 NPIS组（n=114） 68.96±8.04 73.95±8.87 60.33±6.12 t/χ2 0.579 4.766 4.932 P 0.563 <0.001* <0.001* *P<0.05。
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表 5 PIS发病多因素分析
Table 5. Multivariate analysis of PIS incidence
自变量 赋值 β SE Wald χ2 OR 95%CI P 常量 16.612 年龄 实测值 0.155 0.412 0.142 1.168 0.871～1.566 0.044 基线GNRI评分 实测值 −0.581 0.135 18.531 0.559 0.432～0.724 0.001* 基线UA 实测值 0.226 0.369 0.374 1.253 0.669～2.347 0.341 基线Hcy 实测值 1.550 0.402 14.875 4.714 1.338～16.605 0.001* TTP 实测值 −0.820 0.171 22.990 0.440 0.376～0.516 0.001* PI 实测值 1.645 0.365 20.314 5.182 1.568～17.123 0.001* AUCTC 实测值 1.727 0.417 17.150 5.623 2.224～14.218 0.001* 颈动脉斑块增强模式 1级=1，2级=2，3级=3 1.632 0.358 20.779 5.114 1.376～19.004 0.001* MEmax 实测值 1.800 0.436 17.036 6.047 2.268～16.123 0.001* MEmin 实测值 1.725 0.517 11.130 5.611 2.004～15.712 0.001* *P<0.05。
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