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雷珠单抗和傲迪适对黄斑区微血管结构的影响

赵剑 谢九冰 赵连凯

张玮, 王保全, 雷喜锋, 王旭, 张梁. miR-125b-5p调控HK2抑制胆囊癌细胞增殖和糖酵解[J]. 昆明医科大学学报, 2022, 43(12): 23-29. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20221206
引用本文: 赵剑, 谢九冰, 赵连凯. 雷珠单抗和傲迪适对黄斑区微血管结构的影响[J]. 昆明医科大学学报, 2022, 43(9): 141-146. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220930
Wei ZHANG, Baoquan WANG, Xifeng LEI, Xu WANG, Liang ZHANG. miR-125b-5p Regulates HK2 to Inhibit Proliferation and Glycolysis of Gallbladder Cancer Cells[J]. Journal of Kunming Medical University, 2022, 43(12): 23-29. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20221206
Citation: Jian ZHAO, Jiubing XIE, Liankai ZHAO. Effects of Ranibizumab and Odix on the Microvascular Structure of the Macular Region[J]. Journal of Kunming Medical University, 2022, 43(9): 141-146. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220930

雷珠单抗和傲迪适对黄斑区微血管结构的影响

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220930
基金项目: 河北省医学科学研究计划基金资助项目(20201549)
详细信息
    作者简介:

    赵剑(1981~),男,辽宁沈阳人,医学学士,副主任医师,主要从事眼底病临床诊疗工作

  • 中图分类号: R774.5;R587.1

Effects of Ranibizumab and Odix on the Microvascular Structure of the Macular Region

  • 摘要:   目的  探讨雷珠单抗和傲迪适对视网膜静脉阻塞-黄斑水肿(RVO-ME)患者黄斑区微血管结构的影响。  方法  将眼科收治并确诊的RVO-ME所有患者纳入筛选范围,选取101例患者作为研究对象,纳入时间2020年1月至2021年12月,按治疗方法差异将其分成A、B组(观察组、对照组),各51例、50例,A组给予玻璃体腔注射雷珠单抗治疗,B组给予玻璃体腔注射傲迪适治疗,将2组年龄、性别及治疗前后的最佳矫正视力(BCVA)、黄斑中心凹厚度(CMT)及视网膜浅层毛细血管层(SCP)、深层毛细血管层血流密度(DCP)及其他治疗有效率等指标纳入SPSS21.0软件处理,比较其治疗治疗差异。  结果  (1)A、B组治疗前BCVA、CMT、SCP、DCP相比差异无统计学意义(P > 0.05),随着治疗时间的后延,A、B组的BCVA、CMT、SCP、DCP均显著改善,且B组较A组更优,差异有统计学意义(P < 0.05);(2)A组治疗后3、6个月时治疗总有效率各94.12%、98.04%,B组各84.00%、88.00%,且B组较A组更优,差异有统计学意义(P < 0.05)。  结论  傲迪适治疗能有效的改善RVO-ME患者的黄斑区微血管结构。
  • 胆囊癌是常见的胆道恶性肿瘤。由于早期表现为腹痛和不适等非特异性症状,患者多于晚期才被确诊,错过了最佳的治疗时间,预后较差。据报道,胆囊癌患者的5 a生存率仅为4.1%[1]。因此,寻找胆囊癌的生物标志物对其临床诊断和治疗十分关键。miRNA是短链非编码RNA,通过与靶基因结合,调节转录和转录后水平的基因表达,进而参与多种生物过程。例如:过表达miR-1231可促进胆囊癌细胞的多西紫杉醇敏感性,减轻胆囊癌的恶性进展[2]。有氧糖酵解是肿瘤的标志,与肿瘤细胞的恶性生物学行为有关[3]。研究发现,miRNA与有氧糖酵解密切相关[4-5]。mR-153通过靶向抑制E3F3抑制甲状腺癌的糖酵解[6]。miR-142可糖酵解,抑制结直肠癌的转移[7]。miR-125b-5p被报道在包括乳腺癌[8]、食管鳞状细胞癌[9]、肝细胞癌[10]在内的多种肿瘤中表达降低。然而,关于miR-125b-5p在胆囊癌中的研究鲜有报道。因此,本研究将探讨miR-125b-5p调控胆囊癌细胞增殖和糖酵解的作用机制。

    1.1.1   细胞

    人永生化胆囊上皮细胞(Human gallbladder epithelial cells,HGBEC,货号:CL-416h)、人胆囊癌细胞系GBC-SD(货号:CL-365h)、NOZ(货号:CL-315h)、HEK-293T(货号:CL-209h)细胞购自武汉赛奥斯生物科技有限公司。

    1.1.2   主要试剂

    DMEM培养基(货号:MED-1001)购自武汉赛奥斯生物科技有限公司。RPMI 1640(货号:PM150110B)培养基购自武汉Pricella。NC mimic、miR-125b-5p mimic和miR-125b-5p mimic+pcDNA-NC和miR-125b-5p mimic+pcDNA-HK2引物序列是由广州锐博生物科技有限公司合成。兔抗HK2、LDHA、PDK1、GAPDH抗体以及山羊抗兔二抗购自Abcam。葡萄糖检测试剂盒(货号:ml095040)、乳酸含量试剂盒(货号:ml077360)、ATP含量试剂盒(货号:ml092826)购自上海Mlbio。BCA蛋白浓度测定试剂盒(货号:PC0020)、CCK-8试剂盒(货号:CA1210)购自北京Solarbio。TRIzol试剂(货号:R0016)和RIPA试剂(货号:P0013C)购自上海Beyotime。双荧光素酶试剂盒购自美国普洛麦格。

    1.2.1   细胞培养

    HGBEC细胞培养在完全培养基中,GBC-SD细胞培养在含10%胎牛血清、1%双抗的RMPI 1640,NOZ细胞接种在DMEM培养基(10%胎牛血清和1%双抗)中。HEK-293T细胞培养在含10%胎牛血清、1% L-谷氨酰胺、1% NEAA和1%双抗的DMEM培养基中。将培养基置于37 ℃、5% CO2的细胞培养箱中。

    1.2.2   细胞转染

    取对数生长期的GBC-SD细胞,根据Lipofectamine 2000试剂盒说明书,分别将NC mimic、miR-125b-5p mimic和miR-125b-5p mimic+pcDNA-NC和miR-125b-5p mimic+pcDNA-HK2转染至GBC-SD细胞中。转染48 h后,通过实时荧光定量聚合酶链式反应(real time quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR)和Western blot检测转染效率。

    1.2.3   RT-qPCR

    TRIzol试剂用于提取细胞中的总RNA,通过逆转录试剂盒合成cDNA,SYBR™ Green PCR Master Mix用于qPCR测定。反应条件为:95 ℃ 15 s,95 ℃ 5 s,60 ℃ 30 s,共进行40个循环。U6作为miR-125b-5p的内参,GAPDH作为HK2的内参。2-ΔΔCt法计算目标基因的相对表达水平。引物序列,见表1

    表  1  引物序列
    Table  1.  Primer sequences
    基因名引物序列 (F:上游引物,R:下游引物,5′-3′)
    miR-125b-3p F:TCCCTGAGACCCTAACTTGTGA
    R:TCACAAGTTAGGGTCTCAGGGA
    U6 F:CGCTTCGGCAGCACATATAC
    R:AATATGGAACGCTTCACGA
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    1.2.4   Western blot

    收集各组中的细胞,通过RIPA缓冲液裂解细胞,BCA试剂盒测定蛋白质浓度。将蛋白样品经10%十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶进行分离,随后将蛋白质转移至聚偏二氟乙烯膜上,在5%脱脂牛奶溶液中封闭1 h。使用稀释后的一抗(HK2(1∶2000)、LDHA(1∶2000)、PDK1(1∶2000)、GAPDH(1∶2500))4 ℃过夜孵育,洗涤后加入二抗(1∶5000)在室温中孵育1 h。ECL化学发光试剂显示蛋白条带。化学发光信号凝胶成像仪采集图像,Image J软件分析蛋白条带灰度值。GAPDH作为实验内参。

    1.2.5   细胞计数试剂盒-8(cell counting kit-8,CCK-8)

    采用CCK-8试剂盒检测蛋白质的增殖活力。收集转染后的各组细胞,以6×103个/孔的密度接种至96孔板中,在细胞培养箱中培养适当时间(0、24、48、72 h),并在对应时间点向每孔中加入CCK-8试剂20 μL。孵育2 h后通过酶标仪检测450 nm处吸光度值。

    1.2.6   葡萄糖摄取、乳酸生成以及ATP水平检测

    以1×105的密度将细胞接种至12孔板中,过夜培养后弃去细胞培养基,用PBS洗涤细胞两地。将细胞接种至37 ℃含74~148 kBq/mL 18F-FDG的葡萄糖细胞培养基中培养1h,PBS洗涤细胞2次,并加入0.5 M NaOH 1mL用于裂解细胞。γ计数器用于检测裂解物中的放射性。细胞内18F-FDG摄取标准化为相应细胞数的放射性读数[11]

    通过乳酸含量试剂盒和ATP含量试剂盒用于测定乳酸生成量和ATP的水平。根据试剂盒说明书,收集细胞上清液用于乳酸浓度测定,下层细胞沉淀裂解后用于测量ATP的含量。

    1.2.7   双荧光素酶报告基因实验

    将与miR-125b-5p具有结合序列的野生型HK2和突变型HK2克隆到pGL3-control载体中。将细胞接种至24孔板中,分别将NC mimic、miR-125b-5pmimic和HK2-WT或HK2-MUT转染至HEK-293T细胞中。转染48 h后收集细胞,利用双荧光素酶报告基因检测试剂盒通过TD-20/20发光计检测双荧光素酶活性,以海肾荧光素酶活性作为内参。

    所有数据均采用GraphPad Prism 8.0分析和作图。数据表示为“均值±标准差”($\bar x \pm s $)。2组间比较采用t检验,多组间比较采用单因素方差分析。所有实验均进行3次重复。P < 0.05表示差异有统计学意义。

    收集人胆囊上皮细胞HGBEC和胆囊癌细胞GBC-SD、NOZ,分别提取RNA,通过RT-qPCR测定miR-125b-5p的表达,发现miR-125b-5p在GBC-SD和NOZ细胞中表达低于HGBEC细胞(P < 0.0001),见图1A,且在GBC-SD细胞中表达更低。进一步通过TCGA数据库预测发现,miR-125b-5p在胆囊癌组织中的表达低于对应的癌旁组织(P < 0.01),见图1B。因此,推断miR-125b-5p的低表达与胆囊癌的发生密切相关,且选择GBC-SD细胞作为实验细胞进一步研究。

    图  1  miR-125b-5p在胆囊癌细胞和组织中表达降低
    A:RT-qPCR检测miR-125b-5p的表达,与HGBEC组相比,****P < 0.0001;B:TCGA数据库预测miR-125b-5p胆囊癌组织和癌旁组织中的表达,与Normal组相比,**P < 0.01。
    Figure  1.  The expression of miR-125b-5p was decreased ingallbladder carcinoma cells and tissues

    为进一步探索miR-125b-5p在胆囊癌中的调控作用,分别在GBC-SD细胞中转染NC mimic和miR-125b-5p mimic,通过RT-qPCR检测发现,NC mimic组中miR-125b-5p的表达与NC组相比无统计学差异(P > 0.05),见图2A。转染miR-125b-5pmimic组中miR-125b-5p的表达明显高于NC mimic组(P < 0.01)。CCK-8显示,过表达miR-125b-5p可明显抑制细胞的增殖活力(P < 0.05),见图2B。糖酵解相关指标检测表明,过表达miR-125b-5p组GBC-SD细胞中乳酸生成量(P < 0.001),见图2C、葡萄糖消耗量(P < 0.05),见图2D以及ATP生成减少(P < 0.01),见图2E,LDHA(P < 0.01),见图2F和G、PDK1(P < 0.001)和HK2(P < 0.0001),见图2F图2G蛋白表达降低。综上可知,过表达miR-125b-5p显著抑制GBC-SD细胞增殖以及有氧糖酵解。

    图  2  过表达miR-125b-5p抑制GBC-SD细胞增殖和有氧糖酵解
    A:RT-qPCR检测miR-125b-5pmimic的转染效率;B:CCK-8检测细胞增殖活力;C:乳酸生成量检测;D:葡萄糖消耗量检测;E:ATP水平检测;F:Western blot检测LDHA、PDK1和的蛋白表达。HK2与NC mimic组相比,*P < 0.05,**P < 0.01,***P < 0.001,****P < 0.0001。
    Figure  2.  Over-expression of miR-125b-5p inhibited the proliferation and aerobic glycolysis in GBC-SD cell

    通过starBase数据库预测发现HK2与miR-125b-5p存在靶向结合位点,见图3A,双荧光素酶实验结果表明过表达miR-125b-5p可显著抑制HK2野生型载体的荧光素酶活性(P < 0.01),见图3B,而对突变型HK2载体的荧光素酶活性无明显作用(P > 0.05)。RT-qPCR和Westernblot检测发现,HK2 mRNA(P < 0.0001),见图3C和蛋白(P < 0.0001),见图3D图3E,水平在胆囊癌细胞系GBC-SD和NOZ中表达高于胆囊上皮细胞HGBEC,且过表达miR-125b-5p显著抑制HK2 mRNA(P < 0.01),见图3F和蛋白(P < 0.001),见图3G图3H表达。由此说明miR-125b-5p靶向HK2,且负调控HK2的表达。

    图  3  miR-125b-5p靶向负调控HK2
    A:starBase数据数据库预测miR-125b-5p和HK2的靶向结合位点;B:双荧光素酶实验验证靶向关系,与NC mimic组相比,**P < 0.01;C:RT-qPCR检测HK2在胆囊癌和胆囊上皮细胞系中的mRNA水平,与HGBEC组相比,****P < 0.0001;D:Western blot检测HK2在胆囊癌和胆囊上皮细胞系中的蛋白水平,与HGBEC组相比,****P < 0.0001;E:RT-qPCR检测过表达miR-125-5p对HK2 mRNA水平的影响,与NC mimic组相比,**P < 0.01;F:Western blot检测过表达miR-125-5p对HK2蛋白水平的影响,与NC mimic组相比,***P < 0.001;G-H:Western blot检测过表达miR-125-5p对HK2蛋白水平的影响,与NC mimic组相比,***P < 0.001。
    Figure  3.  miR-125b-5p targeted and negatively regulated HK2

    进一步研究胆囊癌细胞中miR-125b-5p对HK2的调控机制,分别在GBC-SD细胞中转染NC mimic、miR-125b-5p mimic、miR-125b-5p mimic+pcDNA-NC以及miR-125b-5p mimic+pcDNA-HK2,RT-qPCR检测发现,转染miR-125b-5p mimic+pcDNA-NC组中HK2 mRNA水平与miR-125b-5p mimic组相比,差异无统计学意义(P > 0.05),转染miR-125b-5p mimic+pcDNA-HK2组中HK2的表达高于miR-125b-5p mimic组(P < 0.05)。CCK-8和糖酵解相关检指标测发现,同时过表达miR-125b-5p和HK2组中细胞增殖活力(P < 0.01),见图4B、乳酸生成(P < 0.01),见图4C、葡萄糖消耗(P < 0.05),见图4D、ATP生成(P < 0.05),见图4E,LDHA(P < 0.001),见图4F图4G、PDK1(P < 0.001),见图4F图4G,HK2(P < 0.0001),见图4F图4G,蛋白表达显著高于miR-125b-5p mimic+pcDNA-NC组。综上可知,过表达HK2可逆转过表达miR-125b-5p对细胞增殖和有氧糖酵解的抑制作用。

    图  4  miR-125b-5p靶向HK2抑制GBC-SD细胞增殖和有氧糖酵解
    A:RT-qPCR检测HK2 mRNA表达;B:CCK-8检测细胞增殖活力;C:乳酸含量检测;D:葡萄糖消耗量检测;E:ATP水平检测;F和G:LDHA、PDK1和HK2的蛋白水平测定。与NC mimic组相比,**P < 0.01,***P < 0.001,****P < 0.0001;与miR-125b-5p mimic+pcDNA-NC组相比,P < 0.05,△△P < 0.01。
    Figure  4.  miR-125b-5p inhibited theproliferationandaerobic glycolysis in GBC-SD cellby targeting HK2

    胆囊癌是常见的胃肠道癌症,具有明显的地域差异。在高发地区,女性的发病率明显高于男性[12]。尽管诊断技术和治疗管理方面取得了很大的进步,但胆囊癌患者的预后仍然较差。研究可靠的生物标志物对胆囊癌患者的临床诊断和治疗至关重要。有氧糖酵解增强是肿瘤细胞的一个显著特征。虽然有氧糖酵解在产生ATP方面效率低于无氧糖酵解,但它能促进增殖、抑制凋亡,产生信号代谢物,进而促进细胞在分子压力下的生存率。因此,研究胆囊癌中糖酵解的产生机制十分重要。

    miRNA在调节生长发育及其他重要的生物学功能中发挥重要作用。目前,大量miRNA已被作为疾病的诊断生物标志物、癌症亚型的生物标志物以及治疗靶点进行研究[13]。miR-125b-5p已被报道参与多种疾病的调控。例如:Jin等[14]报道,敲降miR-125b-5p可抑制RYBP的表达,抑制胃癌细胞恶性生物学行为。骨髓间充质干细胞外泌体来源的miR-125b-5p通过靶向抑制缺血性急性肾损伤中肾小管上皮细胞的P53表达,从而促进肾小管修复[15]。本研究发现miR-125b-5p在胆囊癌细胞中表达降低,过表达b可显著抑制胆囊癌细胞GBC-SD的增殖、乳酸生成、葡萄糖消耗、ATP生成以及LDHA、PDK1和HK2蛋白表达。这与Yang等[16]报道的结果一致,同时,证明过表达miR-125b-5p可增加顺铂处理后的胆囊癌细胞的死亡,促进癌细胞的化疗敏感性。

    己糖激酶2(hexokinase 2,HK2)是一种糖酵解酶,促进细胞中葡萄糖代谢,进而催化Warburg效应。已经在多种癌症中观察到HK2上调,促进肿瘤细胞的增殖、转移和耐药性[17-18]。在结直肠癌细胞中,上调HK2可促进结直肠癌细胞的葡萄糖消耗和乳酸生成及癌细胞的耐药性[19]。在卵巢癌中,抑制HK2表达可拮抗卵巢癌细胞的Warburg效应,抑制卵巢癌发展进程[20]。过表达miR-9-1显著降低HK2蛋白水平,抑制了鼻咽癌细胞的增殖和糖酵解[21]。本研究中,发现HK2是miR-125b-5p的靶基因,且负调控HK2的表达。过表达HK2可逆转过表达miR-125b-5p对胆囊癌细胞增殖和糖酵解的抑制作用。此外,HK2也被报道在胆囊癌细胞中作为miR-143的靶基因,与lncRNA PVT1共同竞争和miR-143的结合位点,促进胆囊癌细胞的增殖和转移[22]

    综上所述,胆囊癌组织和细胞中miR-125b-5p低表达,过表达miR-125b-5p靶向抑制HK2的表达,进而抑制人胆囊癌细胞GBC-SD的增殖和有氧糖酵解,miR-125b-5p/HK2分子轴的调控作用可为胆囊癌的临床诊断和治疗提供新的理论依据。

  • 图  1  黄斑区视网膜内病灶呈高反射

    Figure  1.  Intraretinal lesions in the macular region are highly reflective

    图  2  治疗后左眼黄斑区见脉络膜新生血管信号(圆圈)

    A:治疗前脉络膜新生血管呈现高反射物质信号;B:治疗中脉络膜新生血管信号情况;C:治疗后脉络膜新生血管信号减弱,高反射物质信号转为低平。

    Figure  2.  Choroidal neovascularization signal (circle) in the macular area of the left eye after treatment

    表  1  A、B组常规资料统计情况表[$\bar x \pm s $/n(%)]

    Table  1.   Statistics of routine data of groups A and B [$\bar x \pm s $/n]

    组别年龄区间(岁)平均年龄(岁)性别患眼眼数(n
    A组 44~70 60.52 ± 5.78 31 20 51
    B组 45~70 60.23 ± 5.56 29 21 50
    χ2/t 0.257 0.081
    P < 0.001* < 0.001*
      *P < 0.05。
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    表  2  A、B组治疗前后的BCVA差异比较[($ \bar x \pm s $),μm]

    Table  2.   Comparison of BCVA differences between groups A and B before and after treatment [($ \bar x \pm s $),μm]

    组别n治疗前治疗后
    1 d3个月6个月
    A组 51 1.09 ± 0.43 0.76 ± 0.47 0.67 ± 0.24* 0.58 ± 0.13*
    B组 50 1.12 ± 0.41 0.82 ± 0.35 0.51 ± 0.19 0.41 ± 0.21
    t 0.359 −0.729 3.719 4.902
    P 0.720 0.468 < 0.001* < 0.001*
      *P < 0.05。
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    表  3  A、B组治疗前后的CMT差异比较[($ \bar x \pm s $),μm]

    Table  3.   Comparison of CMT differences between groups A and B before and after treatment [($ \bar x \pm s $),μm]

    组别n治疗前治疗后
    1 d3个月6个月
    A组 51 470.35 ± 113.54 425.76 ± 100.47 376.67 ± 103.24* 342.14 ± 112.31*
    B组 50 472.32 ± 101.37 400.82 ± 102.36 320.51 ± 101.19 297.14 ± 106.52
    t 0.092 1.236 2.861 2.078
    P 0.927 0.219 0.007* 0.038*
      *P < 0.05。
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    表  4  A、B组治疗前后的SCP差异比较[($ \bar x \pm s $),%]

    Table  4.   Comparison of SCP differences between groups A and B before and after treatment[($ \bar x \pm s $),%]

    组别n治疗前治疗后
    1 d3个月6个月
    A组 51 51.09 ± 11.43 43.76 ± 8.47 46.67 ± 6.24* 54.58 ± 4.13*
    B组 50 40.12 ± 10.41 45.82 ± 8.35 52.51 ± 5.86 61.41 ± 4.26
    t 0.014 −1.231 −4.849 −8.298
    P 0.989 0.221 < 0.001* < 0.001*
      *P < 0.05。
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    表  5  A、B组治疗前后的DCP差异比较[($ \bar x \pm s $),%]

    Table  5.   Comparison of DCP differences between groups A and B before and after treatment [($ \bar x \pm s $),%]

    组别n治疗前治疗后
    1 d3个月6个月
    A组 51 41.09 ± 8.47 43.76 ± 6.47* 48.67 ± 7.24* 53.58 ± 8.13*
    B组 50 40.12 ± 8.43 46.82 ± 7.35 54.51 ± 7.19 62.34 ± 8.21
    t 0.577 −2.219 −4.067 −5.387
    P 0.565 0.029* < 0.001* < 0.001*
    *P < 0.05。
    下载: 导出CSV

    表  6  A、B组治疗前后的SRF差异比较[($ \bar x \pm s $),μm]

    Table  6.   Comparison of SRF differences between groups A and B before and after treatment[($ \bar x \pm s $),μm]

    组别n治疗前治疗后
    1 d3个月6个月
    A组 51 211.09 ± 38.46 188.46 ± 41.35* 148.64 ± 31.65* 43.64 ± 8.48*
    B组 50 210.46 ± 35.33 171.82 ± 37.75 124.51 ± 27.19 28.53 ± 6.73
    t 0.085 2.112 4.113 9.929
    P 0.576 0.037 < 0.001* < 0.001*
      *P < 0.05。
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出版历程
  • 收稿日期:  2022-06-27
  • 网络出版日期:  2022-09-08
  • 刊出日期:  2022-09-29

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