Expression Characteristics of COX2 and CDX2 in Laryngeal Squamous Cell Carcinoma and Their Prognostic Values in Patients with Laryngeal Squamous Cell Carcinoma
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摘要:
目的 研究COX2和CDX2在喉鳞癌发生发展过程中的表达特点及其与喉鳞癌患者预后的关系。 方法 采用免疫组化和计算机图像分析技术，观察喉息肉、喉乳头状瘤及喉鳞癌中COX2和CDX2的表达特点，并对其中的25位喉鳞癌患者进行随访以期了解COX2和CDX2对患者预后的影响。 结果 （1）COX2在喉鳞癌中的表达低于喉息肉（P = 0.004）和喉乳头状瘤（P = 0.001），T3-T4期喉鳞癌COX2表达比T1-T2期高，差异有统计学意义（P = 0.001）；有淋巴结转移喉鳞癌组高于无淋巴结转移喉鳞癌组，低、中、高分化喉鳞癌中的表达逐渐升高，但差异均无统计学意义（P > 0.05）；（2）CDX2在喉息肉、喉乳头状瘤中表达均较弱，在喉鳞癌中不表达，且差异无统计学意义（ P > 0.05）；（3）COX2蛋白表达阳性或阴性对患者的预后无影响。 结论 （1）COX2低表达可能与喉鳞癌的发生有关，但不能预测喉鳞癌患者的预后；（2）CDX2可能不是喉鳞癌的危险因素。 Abstract:Objective To investigate the expression characteristics of COX2 and CDX2 in the development of laryngeal squamous cell carcinoma and their relationship with the prognosis in patients with laryngeal squamous cell carcinoma. Methods The expression characteristics of COX2 and CDX2 in laryngeal polyps, laryngeal papilloma and laryngeal squamous cell carcinoma were detected at their protein levels by immunohistochemistry （IHC） and image analysis （IA） techniques in laryngeal squamous cell carcinoma. Twenty-five cases with laryngeal squamous cell carcinoma were followed up to understand the patient prognostic effects of COX2 and CDX2. Results 1. The expression of COX2 in laryngeal squamous cell carcinoma was lower than that of laryngeal polyps （P = 0.004） and laryngeal papilloma （P = 0.001）. The expression of COX2 in T3-T4 stage laryngeal squamous cell carcinoma was higher than that in T1-T2 stage, and the difference was statistically significant （P = 0.001）. The expression of COX2 in laryngeal squamous cell carcinoma with lymph node metastasis was higher than that in laryngeal squamous cell carcinoma without lymph node metastasis, the expression of COX2 increased gradually in low, medium and high differentiated laryngeal squamous cell carcinoma, but the differences were not statistically significant （P > 0.05）. 2. The expressions of CDX2 protein was weakly positive in laryngeal polyp and laryngeal papilloma, and the expressions of CDX2 protein was negative in laryngeal squamous cell carcinoma, and the difference was not statistically significant （ P > 0.05）. 3. Positive or negative expression of COX2 protein had no effect on the prognosis of patients. Conclusion 1. Low expression of COX2 may be associated with the development of laryngeal squamous cell carcinoma, but cannot predict the prognosis in patients with laryngeal squamous cell carcinoma. 2. CDX2 may not be a risk factor for laryngeal squamous cell carcinoma. -
肺癌是发病率和死亡率全球排名第一的恶性肿瘤，也是我国常见的恶性肿瘤[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）是肺癌最常见的病理类型，约占肺癌总数的85%，由于其早期隐匿性较高，无特异性临床表现，多数患者确诊时已为中晚期，整体生存期较短，预后较差[2−5]。约有50%的亚裔患者存在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的激活突变，促进肿瘤细胞的增殖、分化和转移，导致疾病进展迅速[6−7]。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）可通过抑制腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）与酪氨酸激酶结构域的结合，阻止细胞增殖，促进肿瘤细胞的凋亡[8]，延长患者生存期。多数患者既往接受第一、二代EGFR-TKIs治疗后的9～14个月可发生获得性耐药，约有半数患者体内可检测出T790M耐药突变，第3代EGFR-TKIs通过与EGFR形成不可逆的共价键，特异性靶向T790M耐药突变[9−10]，实现了NSCLC患者带瘤长期生存的目标。
奥希替尼为2015年被美国FDA批准用于治疗T790M耐药突变和EGFR敏感突变晚期NSCLC的第3代EGFR-TKI，通过与EGFR结构中的C797S进行不可逆的结合，从而克服T790M耐药突变，与前两代EGFR-TKIs相比具有更强的抗肿瘤活性[11]。阿美替尼为我国自主研发的第3代EGFR-TKI，于2020年3月在中国获批上市，用于既往接受EGFR-TKIs治疗后发生疾病进展且存在T790M耐药突变的晚期NSCLC患者[12]。2020年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）新增阿美替尼适用于EGFR敏感突变的NSCLC患者，阿美替尼被用于晚期NSCLC的一线治疗方案[13]。目前国内外关于奥希替尼和阿美替尼疗效对比的相关研究甚少，生存数据尚未充分[14]，第3代EGFR-TKIs药物之间尚无优选治疗方案。因此，本研究通过比较阿美替尼和奥希替尼用于EGFR突变晚期NSCLC的临床疗效及安全性，为临床合理用药提供参考。
1. 资料与方法
1.1 资料来源
选取2019年1月至2022年12月于云南省第一人民医院诊治的EGFR突变晚期NSCLC患者共计139例，经纳排标准筛选后有104例患者纳入本次研究，根据治疗药物的不同可分为阿美替尼组（n = 52例）和奥希替尼组（n = 52例）。记录2组患者的基本信息，包括年龄、性别、吸烟史、确诊时间、突变类型、药物开始时间/结束时间、死亡时间，观察患者的影像学检查、血清中肿瘤标志物的水平及患者临床表现，随访截止时间为2023年12月31日。本研究方案经过云南省第一人民医院医学伦理委员会批准，伦理批号为：KHLL2024-KY071。
1.2 纳排标准
本研究的纳入标准为[12]：（1）病理类型为原发性肺腺癌患者；（2）基因突变类型为EGFR19号外显子缺失、21号外显子L858R突变、EGFR T790M突变；（3）体能状态评分（Performance Status，PS）≤2分；（4）临床分期为ⅢB期、ⅢC期或Ⅳ期患者[5]。本研究的排除标准为：（1）用药时长< 2个月；（2）影像学资料严重缺失；（3）伴有严重的脏器功能损害（如多器官衰竭，严重肝损害）。
1.3 用药方法
阿美替尼组患者单用甲磺酸阿美替尼片（国药准字H20200004，规格55 mg）110 mg，每日1次，口服。奥希替尼组患者单用甲磺酸奥希替尼片（国药准字J20180027，规格80 mg，国药准字J20180028，规格40 mg）：80 mg，每日1次，口服。2组患者维持治疗至疾病发生进展或用药期间发生严重不良反应致使停药。
1.4 疗效评价
疗效评价根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1分为[15]：完全缓解（complete remission，CR）；部分缓解（partial remission，PR）；疾病稳定（stable disease，SD）；疾病进展（progressive disease，PD）。本次研究的主要结局指标为PFS：患者接受阿美替尼或奥希替尼治疗直至认定为PD的时间；OS：患者接受阿美替尼或奥希替尼治疗至任何原因导致的死亡或最后一次随访时间。次要结局指标为患者的DCR = （CR例数+PR例数+SD数）/总例数×100%；ORR = （CR例数+PR例数）/总例数×100%。使用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0（CTCAE4.0）[16]对不良事件（adverse event，AE）进行分级。
1.5 统计学处理
使用SPSS26.0软件对数据进行处理分析。计量资料采用均数±标准差（$ \bar x \pm s $）表示，计数资料采用数量（n）表示，计数资料比较采用卡方检验；计量资料比较采用方差分析、独立样本t检验或非参数检验，使用Kaplan-Meier（KM）曲线评估患者生存期。利用COX回归模型分析影响患者生存期的关键因素，检验水准α = 0.05。
2. 结果
2.1 2组患者的基本信息
经纳排标准筛选后共有104例患者被纳入研究，阿美替尼组52例，奥希替尼组52例。2组患者的基线特征总体达到平衡，差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。
表 1 2组患者的基本信息比较[n = 104，n（%）]Table 1. Comparison of basic information between the two groups[n = 104，n（%）]项目 阿美替尼组（n = 52） 奥希替尼组（n = 52） χ2 P 性别 0.040 0.842 男 21（40.38） 22（42.31） 女 31（59.62） 30（57.69） 年龄（岁） 0.979 0.322 < 60 25（48.08） 20（38.46） ≥ 60 27（51.92） 32（61.54） 吸烟史 0.187 0.665 是 14（26.92） 16（30.77） 否 38（73.08） 36（69.23） 临床分期 0.782 0.377 Ⅲ期 12（23.08） 16（30.77） Ⅳ期 40（76.92） 36（69.23） 脑转移 0.000 1.000 是 12（23.08） 12（23.08） 否 40（76.92） 40（76.92） 突变类型 0.048 0.827 EGFR T790M 37（71.15） 38（73.08） EGFR19/21外显子 15（28.85） 14（26.92） 一代EGFR-TKI类型 3.071 0.080 吉非替尼 14（40.00） 23（60.53） 埃克替尼 21（60.00） 15（39.47） 注：阿美替尼组突变类型中包含2例原发性T790M突变患者。 2.2 2组患者近期疗效比较
2组患者的ORR分别为21.15%、11.54%，DCR分别为92.31%、90.38%，在近期疗效中阿美替尼的ORR和DCR都优于奥希替尼，但差异无统计学意义（P = 0.237），见表2。
表 2 2组患者的近期临床疗效比较[n = 104，n（%）]Table 2. Comparison of short-term clinical efficacy between the two groups[n = 104，n（%）]组别 n CR PR SD PD ORR DCR 阿美替尼 52 1（1.92） 10（19.23） 37（71.15） 4（7.69） 11（21.15） 48（92.31） 奥希替尼 52 1（1.92） 5（9.62） 41（78.85） 5（9.62） 6（11.54） 47（90.38） χ2 1.125 0.122 P 0.298 0.721 2.3 2组患者的长期疗效比较
2.3.1 2组患者PFS比较
阿美替尼组有34例（65.38%）患者因疾病进展而停药，奥希替尼组有48例（92.31%）患者因疾病进展而停药。阿美替尼组患者的mPFS为16.00（6.58，25.42）个月，奥希替尼组患者的mPFS为12.00（9.99，14.01）个月，P = 0.045，见表3。其中序贯使用阿美替尼患者的mPFS为15.00（4.27，25.73）个月，序贯使用奥希替尼患者的mPFS为12.00（10.31，13.69）个月，P = 0.188，见图1。由于一线使用阿美替尼的病例数较少，且大部分患者截止随访时间未停止治疗，故未统计其mPFS（此处的疾病进展包括初始评定的PD和后续治疗过程中出现的PD）。
表 3 2组患者的PFS比较Table 3. PFS comparision of the two groups of patients药物/PFS 阿美替尼 奥希替尼 P 总体 16.00（6.58-25.42） 12.00（9.99-14.01） 0.045* 一线 N/A 13.00（5.67-20.33） 0.177 二线 15.00（4.27-25.73） 12.00（10.31-13.69） 0.188 注：N/A：不可用；*P < 0.05 
图 1 2组患者的PFS比较A：2组患者总体PFS比较；B：2组患者序贯治疗PFS比较。Figure 1. Comparison of PFS between the two groups2.3.2 2组患者OS比较
阿美替尼组有26例（50.00%）患者死亡，奥希替尼组有41例（78.85%）患者死亡。阿美替尼组患者总OS为27.00（22.58，31.42）个月，奥希替尼组患者总OS为18.00（8.91，27.09）个月，P = 0.066，见图2。
2.3.3 影响患者生存期的因素分析
单变量分析表明，患者的临床分期、是否存在脑转移、三代TKI类型是影响患者生存期的主要因素（P < 0.05）。多变量分析表明，临床分期为Ⅲ期（HR = 2.25，95%Cl 1.28～3.95，P = 0.005）、无脑转移（HR = 0.59，95%Cl 0.35～0.98，P = 0.040）、三代TKI类型为阿美替尼（HR = 1.82，95%Cl 1.15-2.87，P = 0.011）是影响患者预后的独立因素，见表4。
表 4 患者生存期的影响因素分析结果Table 4. Results of analysis of factors influencing the survival time of patients变量 单变量分析 多变量分析 HR 95%CI P HR 95%CI P 性别（男性或女性） 1.24 0.79～1.95 0.351 年龄（≥60岁或<60岁） 1.06 0.68～1.66 0.791 吸烟史（有或无） 1.06 0.65～1.74 0.803 临床分期（Ⅲ期或Ⅳ期） 2.30 1.32～4.01 0.003* 2.25 1.28～3.95 0.005* 脑转移（有或无） 0.55 0.34～0.90 0.017* 0.59 0.35～0.98 0.040* 突变类型（19/21外显子或T790M） 0.73 0.44～1.22 0.232 一代TKI类型（吉非替尼和埃克替尼） 1.36 0.78～2.37 0.278 三代TKI类型（阿美替尼和奥希替尼） 1.59 1.01～2.50 0.046* 1.82 1.15～2.87 0.011* *P < 0.05。 2.4 不良反应发生情况
1～2级不良反应奥希替尼组的皮疹/腹泻，胃肠道反应，皮肤干燥发生率显著高于阿美替尼组，结果有统计学意义（P < 0.05），2组患者3级及以上不良反应发生率无明显差异（P > 0.05），见表5。
表 5 2组患者不良反应发生率[n = 104，n（%）]Table 5. The incidence of adverse reactions in the two groups[n = 104，n（%）]不良反应 1～2级不良反应 3～4级不良反应 阿美替尼 奥希替尼 χ2 P 阿美替尼 奥希替尼 腹泻 12（23.08） 22（42.31） 3.539 0.059 1（1.92） 1（1.92） 皮疹/瘙痒 23（44.23） 10（19.23） 6.391 0.011* 1（1.92） 2（3.85） 口腔溃疡 11（21.15） 7（13.46） 0.604 0.437 1（1.92） 1（1.92） 便秘 7（13.46） 2（3.85） 1.946 0.163 0（0） 0（0） 胃肠道反应 7（13.46） 17（32.69） 4.387 0.036* 1（1.92） 2（3.85） 皮肤干燥 2（3.85） 13（25.00） 7.790 0.005* 0（0） 0（0） 贫血 1（1.92） 1（1.92） 0.000 1.000 0（0） 0（0） 眼部疾病 2（3.85） 2（3.85） 0.000 1.000 0（0） 0（0） 头晕 1（1.92） 2（3.85） 0.000 1.000 0（0） 0（0） 其他 20（38.46） 11（21.15） 2.941 0.086 0（0） 2（3.85） *P < 0.05。 3. 讨论
3.1 阿美替尼与奥希替尼的疗效分析
第三代EGFR-TKIs通过不可逆的与EGFR活性中心结合，抑制激酶活性，从而对EGFR敏感突变和T790M耐药突变具有很好的临床疗效[17]。本研究结果中，奥希替尼组患者的mPFS为12.0个月，与ASTRIS研究相比（12.0 vs 9.7个月）具有显著优势，阿美替尼为16.0个月，与APOLLO研究相比，显著高于国际研究水平（16.0 vs 12.4个月）[18−19]。这提示，阿美替尼和奥希替尼对于晚期NSCLC患者临床疗效显著，但阿美替尼临床疗效更佳，更适合作为临床首选治疗方案。
3.2 阿美替尼与奥希替尼的一线疗效分析
本研究中，由于一线使用阿美替尼的人数较少，且大多数患者的PFS未截止，故未能统计，通过计算现有患者的平均PFS为23.18（15.98～30.38）个月，相较于奥希替尼组17.64个月的平均PFS，均有显著延长。本研究中，奥希替尼组患者的mPFS仅为13.00个月，低于国际报道的16.7个月[20]，可能是由于本研究纳入的样本量较少，数据差异较大，造成mPFS数据偏倚。
3.3 阿美替尼与奥希替尼的生存分析
经长期随访发现，阿美替尼总OS为27.00（22.58～31.42）个月，奥希替尼总OS为18.00（8.91～27.09）个月略低于国际水平[21]，截止随访时阿美替尼中位OS为20个月，中位随访时间为27个月，奥希替尼中位OS为15个月，中位随访时间为35个月。造成数据差异的原因为：（1）由于使用群体的差异，造成本研究中PD患者略多；（2）本研究中的二线治疗包括了二线及二线以上的患者，大多数患者在接受过其他治疗无效后再次使用阿美替尼或者奥希替尼治疗，造成体内肿瘤负荷过大，对靶向药物产生耐受；（3）本次研究期间恰逢处于新冠疫情，有部分患者因感染新冠而死亡。
3.4 阿美替尼与奥希替尼的安全性分析
皮疹、腹泻、口腔溃疡为第三代EGFR-TKIs常见的不良反应。在1～2级不良反应中，奥希替尼组的常见不良反应显著高于阿美替尼组，这是因为阿美替尼对野生型EGFR的选择性较低，导致其剂量限制性毒性低，对患者更为安全[22]。2组患者在3级不良反应发生率上并无差异，但有1例患者在接受奥希替尼治疗期间发生间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）。从药物治疗角度，阿美替尼对比奥希替尼有更好的安全性。
3.5 阿美替尼与奥希替尼的生存因素分析
COX回归模型提示，临床分期为Ⅲ期、无脑转移、接受阿美替尼治疗是影响患者预后的独立因素。这提示，对于早期NSCLC患者，在没有脑转移的情况下接受阿美替尼治疗能够显著延长患者的生存期。不少研究都表明阿美替尼对晚期NSCLC具有显著疗效[23]。
综上所述，阿美替尼和奥希替尼为晚期NSCLC患者提供了较长的无进展生存期和总生存期，且对脑转移患者有一定疗效，综合比较阿美替尼疗效优于奥希替尼，且安全性更好。本研究的不足在于：（1）纳入的样本量较少，数据可能存在一定的偏移；（2）一线患者样本量较少，未能统计出mPFS；（3）本研究由于多重因素的存在，使得患者的mPFS和总OS均低于国际水平。
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图 1 COX2在喉息肉中的表达IHC（比例尺：100 µm×200）
Figure 1. Expression of COX2 protein in laryngeal polypus IHC （100 µm×200）
图 2 COX2在喉乳头状瘤中的表达IHC（比例尺：100 µm×200）
Figure 2. Expression of COX2 protein in laryngeal papilloma IHC （100 µm×200）
图 3 COX2在喉鳞癌中的表达IHC（比例尺：100 µm×200）
Figure 3. Expression of COX2 protein in laryngeal squamous cell carcinoma IHC（100 µm×200）
图 4 CDX2在喉息肉中的表达IHC（比例尺：100 µm×200）
Figure 4. Expression of CDX2 protein in laryngeal polypus IHC（100 µm×200）
图 5 CDX2在喉乳头状瘤中的表达IHC（比例尺：100 µm×200）
Figure 5. Expression of CDX2 protein in laryngeal papilloma IHC（100 µm×200）
图 6 CDX2在喉鳞癌中呈阴性表达IHC（比例尺：100 µm×200）
Figure 6. Negative expression of CDX2 protein in laryngeal squamous cell carcinoma IHC（100 µm×200）
图 7 COX2蛋白表达阳性和阴性喉鳞癌患者的生存曲线
Figure 7. Survival curves of patients with positive and negative COX2 protein expression
表 1 COX2在喉息肉、喉乳头状瘤和喉鳞癌中的表达（
$\bar x \pm s $ ）Table 1. The expression of COX2 in laryngeal polyps，laryngeal papilloma and laryngeal squamous cell carcinoma （
$ \bar x \pm s $ ）组别 n COX2表达 P 阳性单位（PU） 喉息肉 15 20.5987 ± 6.1766 1.000，0.004▲ 喉乳头状瘤 11 23.0000 ± 2.4537 0.001▲ 喉鳞癌 25 11.3664 ± 10.4782 与喉鳞癌比较，▲P < 0.05。 
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表 2 COX2在喉鳞癌中的表达与临床病理参数之间的关系（
$\bar x \pm s $ ）Table 2. The relationship between the expression of COX2 and clinicopathologic parameters in laryngeal squamous cell carcinoma （
$\bar x \pm s $ ）临床病理参数 n COX2表达 P 阳性单位（PU） 临床分期 T1～T2 16 6.6875 ± 8.9408 0.001 T3～T4 9 19.5778 ± 7.6142 颈淋巴结转移 （＋） 8 13.1500 ± 10.9172 0.571 （−） 17 10.5294±10.5008 分化程度 高分化 8 15.2275 ± 9.6195 1.000，0.169 中分化 11 12.3945±9.9813 0.381 低分化 6 4.3333±10.6145
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表 3 CDX2在喉息肉、喉乳头状瘤和喉鳞癌中的表达（
$\bar x \pm s $ ）Table 3. The expression of CDX2 in laryngeal polyps，laryngeal papilloma and laryngeal squamous cell carcinoma （
$\bar x \pm s $ ）组别 n CDX2表达 P 阳性单位（PU） 喉息肉 15 8.73 ± 1.20 0.455，0.052 喉乳头状瘤 11 5.01 ± 0.05 0.132 喉鳞癌 25 0
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表 4 COX2的表达与喉鳞癌患者预后的关系
Table 4. Relationship between expression of COX2 and prognosis of laryngeal squamous cell carcinoma patient
COX2表达 年生存率（%） 中位生存期 1 a 3 a 5 a 95%可信区间 P （＋） 85.71 34.29 34.29 1.70～4.30 0.078 （−） 90.91 90.91 40.40 3.00～7.00
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