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不同抗结核药物致肝损伤小鼠模型的特征指标分析

陆霓虹 刘洪璐 陈杨君 刘梅艳 杨永锐 杜映荣

陆霓虹, 刘洪璐, 陈杨君, 刘梅艳, 杨永锐, 杜映荣. 不同抗结核药物致肝损伤小鼠模型的特征指标分析[J]. 昆明医科大学学报, 2023, 44(6): 6-13. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230615
引用本文: 陆霓虹, 刘洪璐, 陈杨君, 刘梅艳, 杨永锐, 杜映荣. 不同抗结核药物致肝损伤小鼠模型的特征指标分析[J]. 昆明医科大学学报, 2023, 44(6): 6-13. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230615
Nihong LU, Honglu LIU, Yangjun CHEN, Meiyan LIU, Yongrui YANG, Yingrong DU. Analysis of Characteristic Indexes of Liver Injury Model Induced by Different Antituberculosis Drugs in Mice[J]. Journal of Kunming Medical University, 2023, 44(6): 6-13. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230615
Citation: Nihong LU, Honglu LIU, Yangjun CHEN, Meiyan LIU, Yongrui YANG, Yingrong DU. Analysis of Characteristic Indexes of Liver Injury Model Induced by Different Antituberculosis Drugs in Mice[J]. Journal of Kunming Medical University, 2023, 44(6): 6-13. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230615

不同抗结核药物致肝损伤小鼠模型的特征指标分析

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230615
基金项目: 国家自然科学基金地区资助项目(81960096);云南省科技厅科技计划地方高校联合专项项目(202001BA070001-134);云南省教育厅科学研究基金资助项目(2023J0916);昆明市科技计划重点项目(昆科计字2019-1-N-25318000003253)
详细信息
    作者简介:

    陆霓虹(1978~),女,侗族,贵州铜仁人,医学博士,副主任医师,主要从事呼吸与危重症医学临床工作

    刘洪璐与陆霓虹对本文有同等贡献

    通讯作者:

    杨永锐,E-mail:595144613@qq.com

    杜映荣,E-mail:dyr_km@163.com

  • 中图分类号: R978.3

Analysis of Characteristic Indexes of Liver Injury Model Induced by Different Antituberculosis Drugs in Mice

  • 摘要:   目的  建立抗结核药物性肝损伤小鼠模型,探讨抗结核药物性肝损伤机制,提供动物模型依据。  方法  实验小鼠分为7组,包含对照组,感染结核分枝杆菌(MTB)组,感染MTB后药物灌胃5组:分别灌胃异烟肼(INH)45 mg/(kg·d)、利福平(RIF)90 mg/(kg·d)、乙胺丁醇(EB)135 mg/(kg·d)、吡嗪酰胺(PZA)180 mg/(kg·d)、四联抗结核药物(INH+RIF+EB+PZA),所有给药剂量均按人体剂量与实验动物剂量折算。给药12 h、1~3周后,测定其生化及肝脏指数、病理学指标。  结果  单次INH、RIF、EB、PZA灌胃及四联抗结核药物灌胃12 h后,RIF组及四联组小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)水平升高(P < 0.05)。连续INH、RIF、EB、PZA及四联抗结核药物灌胃1周,INH、RIF、四联组小鼠肝脏血清学指标ALT、AST、TBIL明显升高(P < 0.05)、肝脏指数逐步升高,病变范围增大(P < 0.05)。连续灌药2~3周后,INH、RIF组、四联组小鼠的肝脏血清学指标ALT、AST、GGT、TBIL持续升高(P < 0.05),肝脏指数持续升高(P < 0.05)及病变范围逐步扩大(P < 0.05)。相关性分析显示INH与RIF具有时间累积效应,用药时间与肝损伤血清学指标、肝脏指数、病变范围明显相关(P < 0.05),其余组用药时间与肝损伤指标无明显相关性(P > 0.05)。  结论  四联抗结核药之间有拮抗药物肝脏毒性的趋势,INH及RIF是造成小鼠肝损伤的主导因素,其病理改变以肝细胞损伤为主,且病理指标异常程度早于血清学指标。
  • 图  1  不同抗结核药物灌胃2周小鼠肝脏表观特征

    A:小鼠肝脏平铺图;B:小鼠肝脏平铺面积统计图。

    Figure  1.  Apparent characteristics of liver in mice treated with different antituberculosis drugs for 2 weeks

    图  2  不同抗结核药物灌胃2周导致的小鼠肝损伤病理变化(40×)

    A:对照组小鼠肝组织HE染色图片;B:MTB感染组小鼠肝组织HE染色图片;C:INH组小鼠肝组织HE染色图片;D:RIF组小鼠肝组织HE染色图片;E:EB组小鼠肝组织HE染色图片;F:PZA组小鼠肝组织HE染色图片;G:四联组小鼠肝组织HE染色图片。

    Figure  2.  Pathological changes of liver injury in mice caused by intragastric administration of different antituberculosis drugs for 2 weeks (40×)

    图  3  INH组不同灌胃时间肝损伤指标变化

    Figure  3.  Changes in liver injury indicators in the INH group at different gastric lavage times

    图  4  RIF组不同灌胃时间肝损伤指标变化

    Figure  4.  Changes in liver injury indicators in the RIF group at different gastric lavage times

    表  1  病理观察结果分级 (%)

    Table  1.   Classification of pathological observation results (%)

    分级病变分级病变程度
    1 极轻度 < 5
    2 轻度 5~25
    3 中度 26~50
    4 重度 51~75
    5 极重度 > 75
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    表  2  不同抗结核药物灌胃12 h后的小鼠肝脏指标变化($\bar x \pm s $

    Table  2.   Changes in liver indicators of mice after 12 hours of intragastric administration of different anti-tuberculosis drugs ($\bar x \pm s $

    类别剂量(mg/(kg·d))ALT[MQ1Q3)]AST[MQ1Q3)]ALPGGTTBILLive index
    INH组12 h 45 37.4(31.3,55.5) 41.4(30.5,52.6) 11.7 ± 2.6 39.3 ± 3.8 7.9 ± 2.8 3.4 ± 0.2
    RIF组12 h 90 50.3(33.4,72.2)* 66.4(43.2,80.7)* 11.5 ± 2.2 38.9 ± 6.1 8.7 ± 3.1 3.5 ± 0.3
    EB组12 h 135 27.7(22.1,37.2) 33.7(24.1,39.7) 10.7 ± 2.5 37.1 ± 4.5 7.4 ± 4.0 3.3 ± 0.2
    PZA组12 h 180 33.4(24.1,45.7) 35.3(23.5,43.1) 9.8 ± 3.3 37.8 ± 3.9 7.5 ± 4.0 3.3 ± 0.2
    四联组12 h 参照上述剂量 65.0(51.5,81.3)* 78.5(55.1,92.1)* 13.2 ± 2.1 39.6 ± 5.8 8.9 ± 3.8 3.4 ± 0.3
    MTB感染组 0 26.4(17.5,32.1) 31.2(23.5,39.2) 9.3 ± 2.3 37.5 ± 4.3 7.6 ± 3.5 3.2 ± 0.3
    对照组 0 25.1(17.1,29.7) 29.4(21.3,38.6) 8.9 ± 2.9 36.9 ± 4.7 7.5 ± 3.9 3.2 ± 0.2
    H/F 19.655 16.409 0.69 0.576 0.675 2.335
    P 0.001* 0.008* 0.781 0.686 0.554 0.152
      不同组别中该组与MTB感染组比较,*P < 0.05。
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    表  3  不同抗结核药物灌胃1周的小鼠肝脏指标变化($\bar x \pm s $

    Table  3.   Changes in liver indicators of mice after 1 week of intragastric administration of different anti-tuberculosis drugs ($\bar x \pm s $

    类别剂量(mg/(kg·d))ALT[MQ1Q3)]AST[MQ1Q3)]ALPGGTTBILLive index病变范围
    INH组1周 5 52.3(36.5,64.3)* 52.2(47.1,66.8)* 18.0 ± 3.3 41.4 ± 5.6 10.7 ± 4.3* 8.3 ± 0.2* 32.3 ± 1.7*
    RIF组1周 10 67.1(49.6,72.4)* 78.5(59.3,93.1)* 17.9 ± 3.0 42.6 ± 5.6 15.3 ± 5.8* 8.2 ± 0.3* 36.8 ± 1.8*
    EB组1周 15 31.6(22.8,44.6) 36.2(23.8,49.5) 17.0 ± 3.0 39.1 ± 6.0 8.9 ± 4.8 4.1 ± 0.1 12.2 ± 1.2
    PZA组1周 15 37.2(28.1,55.7) 41.3(32.6,47.8) 17.9 ± 3.4 39.7 ± 6.0 8.8 ± 5.5 4.2 ± 0.2 12.0 ± 1.0
    四联组1周 参照上述剂量 71.6(57.3,87.1)* 79.5(59.3,88.2)* 19.7 ± 3.0 41.6 ± 7.4 14.8 ± 6.3* 9.0 ± 0.2* 38.6 ± 2.9*
    MTB感染组 0 25.3(18.3,33.4) 26.2(18.5,33.2) 16.5 ± 3.3 38.6 ± 7.2 8.7 ± 5.5 4.1 ± 0.1 11.4 ± 0.1
    对照组 0 24.6(17.2,32.6) 25.1(17.8,32.6) 16.3 ± 3.5 38.3 ± 7.4 8.6 ± 5.7 4.0 ± 0.1 11.2 ± 0.2
    H/F 20.405 18.801 1.175 0.057 4.519 3.367 13.247
    P 0.001* 0.002* 0.180 0.996 0.007* 0.008* <0.001*
      不同组别中该组与MTB感染组比较,*P < 0.05。
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    表  4  不同抗结核药物灌胃2周的小鼠肝脏指标变化($\bar x \pm s $

    Table  4.   Changes in liver indicators of mice after 2 weeks of intragastric administration of different anti-tuberculosis drugs ($\bar x \pm s $

    类别剂量(mg/(kg·d))ALT[MQ1Q3)]AST[MQ1Q3)]ALPGGTTBILLive index病变范围
    INH组2周 5 61.8(55.2,74.5)* 63.4(42.1,76.5)* 22.4 ± 2.6 42.4 ± 1.3 12.6 ± 3.2* 14.7 ± 0.2* 51.5 ± 1.7*
    RIF组2周 10 77.2(55.7,91.5)* 86.4(69.9,100.2)* 22.9 ± 2.7 43.1 ± 1.6 17.8 ± 2.3* 15.2 ± 0.6* 57.2 ± 2.3*
    EB组2周 15 39.8(31.3,46.7) 43.7(33.2,54.1) 19.9 ± 1.9 40.6 ± 1.4 9.2 ± 3.0 5.7 ± 0.5 13.1 ± 0.4
    PZA组2周 15 37.3(26.3,42.5) 45.3(37.1,53.7) 19.9 ± 1.6 40.9 ± 2.6 9.1 ± 2.9 5.7 ± 0.4 13.6 ± 0.5
    四联组2周 参照上述剂量 64.8(48.7,78.3)* 75.5(57.3,91.4)* 22.8 ± 2.6 42.9 ± 2.4 6.2 ± 2.6 14.8 ± 0.8* 42.9 ± 0.9*
    MTB感染组 0 24.6(18.6,29.7) 31.3(23.2,38.6) 19.5 ± 1.4 41.2 ± 0.8 8.9 ± 2.3 5.7 ± 0.3 12.8 ± 0.2
    对照组 0 22.3(17.5,28.9) 29.4(22.7,37.9) 18.7 ± 1.5 39.9 ± 0.9 8.8 ± 2.4 5.2 ± 0.2 12.6 ± 0.2
    H/F 24.203 19.279 1.635 1.037 4.049 9.985 12.291
    P <0.001* 0.002* 0.175 0.171 0.004* <0.001* <0.001*
      不同组别中该组与MTB感染组比较,*P < 0.05。
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    表  5  不同抗结核药物灌胃3周的小鼠肝脏指标变化($\bar x \pm s $

    Table  5.   Changes in liver indicators of mice after 3 weeks of intragastric administration of different anti-tuberculosis drugs ($\bar x \pm s $

    类别剂量(mg/(kg·d))ALT[MQ1Q3)]AST[MQ1Q3)]ALPGGTTBILLive index病变范围
    INH组3周 5 77.8(69.7,89.4)* 81.4(71.2,91.4)* 33.4 ± 1.3 59.7 ± 4.3* 26.1 ± 2.5* 17.5 ± 0.7* 56.5 ± 1.9*
    RIF组3周 10 82.1(67.2,94.1)* 96.4(88.3,104.5)* 33.9 ± 1.7 70.3 ± 2.0* 28.7 ± 4.8* 22.2 ± 0.2* 66.2 ± 2.3*
    EB组3周 15 42.4(33.4,50.5) 44.3(35.2,59.1) 33.0 ± 3.6 46.9 ± 2.1 22.3 ± 2.3 5.7 ± 0.3 14.6 ± 1.2*
    PZA组3周 15 39.7(30.2,48.4) 47.3(38.7,54.1) 32.5 ± 3.1 47.1 ± 3.0 22.3 ± 2.8 5.8 ± 0.5 15.0 ± 1.1*
    四联组3周 参照上述剂量 66.7(49.2,79.9)* 79.5(65.4,93.5)* 32.9 ± 2.3 53.2 ± 3.9* 26.2 ± 2.5* 15.7 ± 0.4* 45.6 ± 1.6*
    MTB感染组 0 26.2(20.3,34.3) 38.1(26.4,41.3) 33.4 ± 2.9 44.1 ± 1.8 19.5 ± 0.7 5.5 ± 0.3 5.2 ± 0.3
    对照组 0 24.4(19.1,32.6) 36.4(25.2,40.4) 31.1 ± 3.0 43.7 ± 1.9 18.8 ± 0.8 5.3 ± 0.2 4.9 ± 0.2
    H/F 23.602 23.913 0.674 12.459 5.156 18.295 24.518
    P < 0.001* < 0.001* 0.650 < 0.001* 0.001* < 0.001* < 0.001*
      不同组别中该组与MTB感染组比较,*P < 0.05。
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    表  6  INH组小鼠肝损伤指标与用药时间的相关性分析($\bar x \pm s $

    Table  6.   Correlation analysis between liver injury indicators and medication time in INH group mice ($\bar x \pm s $

    类别ALT[MQ1Q3)]AST[MQ1Q3)]ALPGGTTBILLive index病变范围
    INH组12 h 37.4(31.3,55.5) 41.4(30.5,52.6) 11.7 ± 2.6 39.3 ± 3.8 7.9 ± 2.8 3.4 ± 0.2 0
    INH组1周 52.3(36.5,64.3) 52.2(47.1,66.8) 18.0 ± 3.3 41.4 ± 5.6 10.7 ± 4.3 8.3 ± 0.2 32.3 ± 1.7
    INH组2周 61.8(55.2,74.5) 63.4(42.1,76.5) 22.4 ± 2.6 42.4 ± 1.3 12.6 ± 3.2 14.7 ± 0.2 51.5 ± 1.7
    INH组3周 77.8(69.7,89.4) 81.4(71.2,91.4) 33.4 ± 1.3 59.7 ± 4.3 16.1 ± 2.5 17.5 ± 0.7 56.5 ± 1.9
    r 0.771 0.637 0.766 0.496 0.435 0.893 0.913
    P 0.001* 0.007* < 0.001* 0.005* 0.014* < 0.001* < 0.001*
      *P < 0.05 。
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    表  7  RIF组小鼠肝损伤指标与用药时间的相关性分析($\bar x \pm s $

    Table  7.   Correlation analysis between liver injury indicators and medication time in RIF group mice ($\bar x \pm s $

    类别ALT[MQ1Q3)]AST[MQ1Q3)]ALPGGTTBILLive index病变范围
    RIF组12 h 50.3(33.4,72.2) 66.4(43.2,80.7) 11.5 ± 2.2 38.9 ± 6.1 8.7 ± 3.1 3.5 ± 0.3 0
    RIF组1周 67.1(49.6,72.4) 78.5(59.3,93.1) 17.9 ± 3.0 42.6 ± 5.6 15.3 ± 5.8 8.2 ± 0.3 36.8 ± 1.8
    RIF组2周 77.2(55.7,91.5) 86.4(69.9,100.2) 22.9 ± 2.7 43.1 ± 1.6 17.8 ± 2.3 15.2 ± 0.6 57.2 ± 2.3
    RIF组3周 82.1(67.2,94.1) 96.4(88.3,104.5) 33.9 ± 1.7 70.3 ± 2.0 28.7 ± 4.8 22.2 ± 0.2 66.2 ± 2.3
    r 0.536 0.570 0.870 0.570 0.536 0.905 0.926
    P 0.023* 0.016* < 0.001* 0.016* 0.023* < 0.001* < 0.001*
      *P < 0.05。
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出版历程
  • 收稿日期:  2023-03-23
  • 网络出版日期:  2023-06-17
  • 刊出日期:  2023-06-25

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