Bioinformatics-based Investigation of the Prognostic Value of ESCRT-related Genes in Osteosarcoma Assessment
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摘要:
目的 基于生物信息学探究内吞体运输必需分选复合物（endosomal sorting complex required for transport，ESCRT）相关基因对骨肉瘤（osteosarcoma，OS）预后的价值评估。 方法 对基于TARGET数据库下载的88份骨肉瘤测序样本（死亡结局29例）数据及257份患者临床信息进行了预处理；并使用Survival包构建Cox比例风险模型，筛选与生存相关的ESCRT基因。使用STRING数据库构建蛋白相互作用网络，并基于PPI筛选出核心基因；对筛选出的节点数5个以上的核心基因进行KEGG富集分析。运用Lasso回归分析技术，识别与骨肉瘤患者预后更为紧密相关的ESCRT相关基因。 结果 筛选到与ESCRT相关基因 1486 个；与生存相关的ESCRT基因164个。CLTC、MYC、INSR、PTPN1、TNFRSF1A可作为骨肉瘤患者预后相关的核心基因。将OS患者随机分为训练集（n = 44）和验证集（n = 44），在训练集中，被归为高风险组的骨肉瘤患者的总生存期明显短于被归为低风险组的患者（P < 0.05），验证集同样得到相似结果（P < 0.01）。ROC（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线显示，在训练集中，AUC为0.846；在验证集中，AUC为0.877。对核心基因的预后生存分析与差异分析结果显示：在验证集中，MYC在高低风险组间无统计学差异；在训练集中INSR无统计学差异。在总的数据集中，所有预后核心基因均有统计学差异（P < 0.05）。采用R包Survival对核心基因进行生存分析显示，除MYC基因生存率没有差异外（P > 0.05），其他4个基因CLTC、INSR、PTPN1、TNFRSF1A生存率均存在明显统计学差异（P < 0.05）。经单因素独立预后分析，发现存在3个基因（TNFRSF1A、PTPN1、MYC）与骨肉瘤患者的生存存在相关性。经多因素独立预后分析并最终得到2个关键基因（TNFRSF1A、PTPN1）是影响骨肉瘤生存预后的独立因子，与骨肉瘤患者的生存预后密切相关。结论 应用生物信息学成功构建了基于TNFRSF1A、PTPN1 2个关键基因表达的骨肉瘤生存预后风险评分模型，可为骨肉瘤的临床治疗及生存预后评估提供更多的选择。 Abstract:Objective To evaluate the prognostic value of endosomal sorting complex required for transport （ESCRT）-related genes in osteosarcoma （OS） based on bioinformatics. Methods Preprocessing was performed on 88 OS sequencing samples （with 29 death outcomes） downloaded from the TARGET database and 257 patient clinical information. The Cox proportional hazards model was constructed using the survival package to screen ESCRT genes related to survival. The STRING database was used to construct a protein-protein interaction （PPI） network, and core genes were selected based on PPI. KEGG enrichment analysis was performed on the selected core genes with more than 5 nodes. Lasso regression analysis was applied to identify ESCRT-related genes more closely related to the prognosis of OS patients. Results A total of 1486 ESCRT-related genes were identified, of which 164 were associated with survival. CLTC, MYC, INSR, PTPN1, and TNFRSF1A were identified as core genes related to the prognosis of OS patients. OS patients were randomly divided into a training set （n = 44） and a validation set （n = 44）. In the training set, OS patients in the high-risk group had significantly shorter overall survival than those in the low-risk group （P < 0.05）, and similar results were obtained in the validation set （P < 0.01）. The ROC （receiver operating characteristic） curve showed an AUC of 0.846 in the training set and 0.877 in the validation set. Prognostic survival analysis and differential analysis of core genes revealed no difference in MYC between high- and low-risk groups in the validation set, and no difference in INSR in the training set. In the overall dataset, all prognostic core genes showed significant differences （P < 0.05）. Survival analysis of core genes using the R package Survival showed significant differences in survival rates for four genes （CLTC, INSR, PTPN1, TNFRSF1A） except MYC （P > 0.05）. Univariate independent prognostic analysis identified three genes （TNFRSF1A, PTPN1, MYC） associated with OS survival. Multivariate independent prognostic analysis ultimately identified two key genes （TNFRSF1A, PTPN1） as independent factors influencing OS survival prognosis and closely related to OS patient survival. Conclusion A risk scoring model for OS survival prognosis based on the expression of two key genes, TNFRSF1A and PTPN1, was successfully constructed using bioinformatics, providing more options for clinical treatment and survival prognosis assessment of OS.-
Key words:
- Osteosarcoma /
- ESCRT /
- TNFRSF1A /
- PTPN1 /
- Prognosis
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骨肉瘤（osteosarcoma，OS）起源于间充质细胞，恶性程度高，多发于儿童和青少年长骨干骺端[1-2]，占儿童肿瘤死亡率的8.9%[3]。以持续性疼痛及夜间痛为主要临床表现。根据美国国立卫生研究院统计，以10～19岁年龄段发病率最高[4]。虽然，新的治疗方法及手术方式的不断改进，使得患者5 a生存率维持在60%左右[5]。但因其侵袭性高、转移早、进展快及预后差等特点，死亡率仍居高不下。目前因临床缺乏有效的早期检测手段，提高骨肉瘤的诊疗效果和有效降低其复发率仍面临诸多挑战。相关研究显示，发现内吞体运输必需分选复合物（endosomal sorting complex required for transport，ESCRT），参与细胞分裂、膜损伤修复、病毒出芽、细胞自噬、多泡体形成等多个生物学过程，涉及多种不同肿瘤的发生发展[6-7]。本研究基于生物信息学方法探究ESCRT复合体相关基因与骨肉瘤分子机制内在联系，并构建预后预测模型，以期为骨肉瘤的早期有效诊治及预后生存评估提供有价值的参考。
1. 资料与方法
1.1 骨肉瘤数据来源
通过从TARGET数据库中（https://www.cancer.gov/）下载骨肉瘤表达数据及临床信息数据。
1.2 ESCRT相关基因获取
登录人类基因收录网站［GeneCards （https://www.genecards.org/）］，并以 ESCRT作为关键词搜索ESCRT并下载相关基因。
1.3 数据预处理
下载TARGET-OS表达数据，并从ensembl网站（https://asia.ensembl.org/index.html）获取人类基因的ID及其对应的基因名信息。运用perl语言和R语言处理数据，将Ensembl ID转换为Gene Symbol，并从骨肉瘤的数据集中提取ESCRT相关基因的表达数据矩阵。
1.4 ESCRT相关基因的生存分析
在本研究中，笔者使用了生存分析中的Cox比例风险模型来筛选与生存相关的基因。首先，在设定的显著性水平下（P = 0.05），对基因表达数据进行了预处理，并计算了每个基因与生存情况的相关性。通过Cox比例风险模型分析，筛选出与生存相关的基因。
1.5 PPI网络的构建
利用STRING网站（https://cn.string-db.org/）构建生存相关基因蛋白质的相互作用网络（PPI 网络）。通过分析网络，识别出网络中与预后相关的核心基因，这些核心基因可能在肿瘤的生存预后过程中发挥着关键作用。通过探索这些核心基因及其在PPI网络中的相互联系，深入了解这些基因之间的功能关联，从而为生存分析提供更深入的洞察和理解。
1.6 关键基因KEGG信号通路分析
利用“clusterprofiler”及“org. HS. eg. 7db”包对节点数5个以上的核心基因进行KEGG富集分析，并对富集结果进行可视化处理。
1.7 预后核心基因的筛选
基于PPI筛选的核心基因，进一步运用R语言进行Lasso回归分析，识别与骨肉瘤患者预后更为紧密相关的预后核心基因。
1.8 预后核心基因的内部验证和特征分析
去除生存状态缺失，将OS患者按1∶1比例随机分训练集和验证集，并计算风险评分，风险评分计算方法为:
$$ Risk\,\, S core=\sum _{i=1}^{n}\beta i\times Xi $$ βi 是第 i个基因的回归系数，Xi 是该基因的表达量。以风险评分的中位数作为界限值，将训练集和验证集中的骨肉瘤患者进一步细分为低风险评分组和高风险评分组。应用survival和survminer包对获取的核心基因进行预后价值评估。利用"timeROC"包绘制时间相关ROC曲线，并计算曲线下面积（the aera under the curve，AUC）。接着，绘制风险评分分布图、生存状态图和热图，以展示不同风险等级的患者在生存时间和基因表达方面的差异。
1.9 预后核心基因的差异分析和预后生存分析
利用R语言分析核心基因在高低风险组之间的表达差异情况，并进行可视化。同时，使用R语言中的Survival和Survminer包进行预后核心基因生存分析。并通过对指定基因的表达数据进行处理，将患者分为高表达组和低表达组，使用生存分析方法评估它们在生存时间上的差异，采用生存曲线和风险表格展示不同基因表达水平对患者生存时间的影响。
1.10 预后核心基因的独立预后分析和列线图的构建
通过单因素独立预后分析筛选出有显著差异（P < 0.05）的核心基因，进一步经多因素独立预后分析并筛选出独立预后核心基因（P < 0.05）。并对核心基因表达数据和临床信息进行整合，使用R语言构建列线图，将核心基因表达数据和临床信息整合在一列线图中，直接计算和显示各个变量对生存的影响，评估其重要性和影响程度。
2. 结果
2.1 数据处理结果
从TARGET数据库下载88份骨肉瘤测序样本数据及257份患者临床信息（排除临床数据不足患者），共发生死亡结局事件29例。在人类基因收录网站［GeneCards （https://www.genecards.org/）］下载到ESCRT相关基因
1525 个。并在OS数据集中筛选到与ESCRT相关基因1486 个。笔者通过survival包构建了Cox比例风险模型并筛选到与生存相关的ESCRT基因164个。2.2 PPI网络的构建
为了进一步探索潜在机制，笔者使用STRING数据库构建了蛋白相互作用网络，共有164个基因相互作用，见图1A。柱状图展示了PPI网络节点数排名前30的基因，节点数5个以上的被认为是核心基因，见图1B。
2.3 KEGG富集分析结果
通过KEGG 信号通路分析结果显示，相关核心基因在核糖体、粘连接头、人类巨细胞病毒感染、肝细胞癌、病毒蛋白与细胞因子和细胞因子受体的相互作用、Rap1 信号通路、耶尔森氏菌感染、FoxO 信号通路、子宫内膜癌及乳腺癌等多重通路中呈现富集表达的趋势，见图2A、2B。
图 2 KEGG富集分析结果A：核心基因通路富集表达列表；B：富集分析柱状图。Figure 2. Results of KEGG enrichment analysis2.4 预后核心基因的筛选
基于PPI筛选出核心基因，并运用R语言进行Lasso回归分析，结果显示：CLTC、MYC、INSR、PTPN1、TNFRSF1A可作为骨肉瘤患者预后相关的核心基因（P < 0.05），见图3A、3B。
图 3 lasso筛选骨肉瘤核心基因和交叉验证结果A：交叉验证误差图；B：系数路径图。Figure 3. lasso screen for osteosarcoma core genes and cross-validation results2.5 预后核心基因的内部验证和特征分析
将OS患者按1∶1 比例随机分为训练集（n = 44，死亡结局事件15例）和验证集（n = 44，死亡结局事件14例）；并以风险评分中位数（训练集：
0.00082231 ，验证集：0.00078607 ）作为界限值，将训练集和验证集进一步细分为低风险评分组和高风险评分组。通过训练集和验证集的验证，得到了与预期相符的结果：在训练集中，高风险组患者的总生存期显著低于低风险组患者，差异具有统计学意义（P < 0.05），见图4A。同样地，验证集也呈现出了类似的趋势（P < 0.01），见图4B。为了更直观地评估预后核心基因的性能，笔者进一步绘制了ROC曲线，结果显示，在训练集中，AUC值为0.846，见图4C，表明预后核心基因具有较高的预测准确性；而在验证集中，AUC值更是达到了0.877，见图4D，进一步验证了预后核心基因预测的有效性。此外，笔者还绘制了风险曲线图，见图5A～5F，用以展示不同风险水平下的患者分布及其与预后之间的关系。
图 4 预后核心基因的评估A：训练集高低风险组的生存分析；B：验证集高低风险组的生存分析；C：训练集的ROC曲线（横坐标为假阳性率，纵坐标为真阳性率）；D：验证集的ROC曲线（横坐标为假阳性率，纵坐标为真阳性率）。Figure 4. Evaluation of prognostic core genes
图 5 预后模型的评估A：训练集的风险评分；B：训练集生存状态；C：训练集表达热图；D：验证集的风险评分；E：验证集生存状态；F：验证集表达热图。Figure 5. Evaluation of prognostic models2.6 预后核心基因的差异分析与预后生存分析
对预后核心基因进行差异分析，结果显示：在验证集中，MYC在高低风险组间无差异，见图6A；在训练集中INSR无差异，见图6B。但是在总数据集中，所有预后核心基因均有差异，见图6C。为研究预后核心基因与骨肉瘤患者生存之间的关联，根据单个核心基因的表达量将数据集分为高低2组。接着，采用R包Survival进行了生存分析。通过该分析，笔者发现，按照分组，除MYC基因生存率没有差异外（P > 0.05），图7A； 其他4个基因CLTC、INSR、PTPN1、TNFRSF1A的生存率均存在明显差异（P < 0.05），见图7B～7E。分析显示，预后核心基因的差异表达显著影响着OS患者的生存情况（P < 0.05）。
图 6 预后核心基因在高低风险组中的差异分析A：验证集中核心基因差异性分析；B：训练集中核心基因差异性分析；C：总数据集中核心基因差异性分析。Figure 6. Differential analysis of prognostic core genes in high and low risk groups
图 7 预后核心基因的单基因生存分析A：MYC基因生存曲线；B：CLTC基因生存曲线；C：INSR基因生存曲线；D：PTPN1基因生存曲线；E：TNFRSF1A基因生存曲线。Figure 7. Single-gene survival analysis of prognostic core genes2.7 预后核心基因的独立预后分析和列线图的构建
通过单因素独立预后分析结果显示，基因TNFRSF1A、PTPN1、MYC与骨肉瘤患者的生存存在相关性（P < 0.05），见图8A。经多因素独立预后分析结果显示TNFRSF1A、PTPN1可以作为独立预后核心基因（P < 0.05），见图8B。利用关键基因TNFRSF1A、PTPN1能够有效的预测骨肉瘤患者的预后情况。为了直观展示这些因子及基因的重要性和诊断价值，本研究构建了列线图，见图9。
图 8 预后核心基因的独立预后分析A：单因素独立预后分析；B：多因素独立预后分析。Figure 8. Independent prognostic analyses of prognostic core gene3. 讨 论
近年来，随着分子生物技术的不断发展，关于骨肉瘤的发病机制研究以及治疗策略取得了一定成果，但骨肉瘤具体的发病机制仍未完全明确，其治疗效果及其远期生存预后仍不理想。骨肉瘤的发生与发展受多基因、多环节、多通路的调控及影响[8]，病变特点复杂：（1）易侵袭周围组织，早期远处转移率高，无法早期判断，预后较差，死亡率高；（2）调控骨肉瘤发生进展的关键分子机制未完全明确，治疗缺少特异性方法。因此，对骨肉瘤发病分子机制进一步的探究有助于识别新的诊断生物标志物，以期为骨肉瘤的诊治提供有价值参考策略。随着第二代测序（next-generation sequencing，NGS）技术的不断完善以及其在肿瘤基因检测方面的不断深入研究[9]，为骨肉瘤患者早期诊断及精准个体化用药指导提供了可行性。因此，基于目前的研究成果和技术，笔者有望改善骨肉瘤的治疗效果及预后。ESCRT包括主要核心复合物（ESCRT-0、ESCRT-Ⅰ、ESCRT-Ⅱ、ESCRT-Ⅲ）及辅助蛋白ALIX、AAA ATPase VPS4等[10]。ESCRT相关基因的突变和蛋白水平的异常表达会使细胞结构功能发生改变，进而导致肿瘤的形成，研究显示其多种亚基均参与了肿瘤细胞功能改变、肿瘤转移等过程。已有相关研究[6]显示，ESCRT可通过调节肿瘤相关外泌体分泌、细胞有丝分裂、细胞周期变化、肿瘤细胞转移、肿瘤免疫微环境等多重环节进而影响肿瘤的发生发展。目前，对于ESCRT在骨肉瘤中的作用机制尚未见相关研究及报道，ESCRT与骨肉瘤的内在联系分子机制尚不完全清楚。因此，探究ESCRT关键基因在骨肉瘤中的分子机制具有重要意义。
目前，基于生物信息学基础，通过分析预后核心基因表达情况来预测肿瘤患者预后的方法现已应用于多种肿瘤疾病的研究。本项研究，通过从TARGET数据库下载骨肉瘤基因表达数据以及临床信息数据，应用Survival包构建Cox比例风险模型并筛选到与生存相关的ESCRT基因164个，基于PPI筛选出核心基因，并运用R语言进行Lasso回归分析，结果显示CLTC、MYC、INSR、PTPN1、TNFRSF1A可作为骨肉瘤患者预后相关的核心基因，此次研究显示这些基因在骨肉瘤中发挥着重要的作用，并与ESCRT密切相关。应用Lasso-Cox回归模型分析筛选得到与骨肉瘤生存预后相关的TNFRSF1A、PTPN1这2个高风险独立预后核心基因，并建立了骨肉瘤预后核心基因风险预测模型。研究结果显示，TNFRSF1A、PTPN1与骨肉瘤患者生存预后有着密切的关系，并与多种肿瘤临床病理特征相关。相关研究显示，TNF-α通过与2种不同的受体TNFRSF1A （TNFRI；p55；CD120a）和TNFRSF1B（TNFRII；p75；CD120b）结合来实现其多种生物学功能，3者的相互作用通过激活NFKappaB [11−12]，参与诱导其他细胞因子的产生和促进肿瘤生长。这3个基因的异常表达参与了多种恶性肿瘤的发生和发展[13−14]。研究结果[15]显示，在乳腺癌细胞系中，用特异性抗体阻断TNFRSF1A或TNFRSF1B会损害肿瘤生存信号通路和TNF-α的生物学功能。上述结果均表明，TNFRSF1A和TNFRSF1B在肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移中发挥了重要作用。TNFRSF1A作为TNF-α的受体之一，可以激活NF-KappaB，调节炎症反应。Rs767455是1个同义SNP，位于TNFRSF1A的第1外显子上。同义SNPs可能产生异位mRNA剪接，改变mRNA的结构，影响蛋白质折叠[16]。因此，马德琳等[17]认为，SNP与白人女性的乳腺癌风险相关。Xu F等[18]的研究结果显示，TNFRSF1A中的SNP与乳腺癌的临床病理特征密切相关。在本次研究中TNFRSF1A同样显示与骨肉瘤的发生发展密切相关。本研究中的另一关键基因蛋白酪氨酸磷酸酶非受体1型（PTPN1），在肿瘤中的功能不尽相同，在乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[19−21]等多种肿瘤中均显示出致癌作用，而在食管癌和淋巴瘤[22−23]中则作为肿瘤抑制因子存在。PTPN1的这种双重作用表明其功能是组织特异性的。Liu J等[24]研究显示，过表达PTPN1可显著促进体外黑色素瘤细胞的增殖、集落形成、迁移和侵袭，同时减少细胞凋亡的证据。过表达PTPN1显著增加了ERK1/2、AMPKα1、PDGRβ和PYK2的磷酸化水平（倍变化≥2.0），ERK1/2的磷酸化被激活最强，变化倍数达4倍。同样，其他研究人员的研究结果也显示，过表达PTPN1可以激活NSCLC、胃癌和胶质母细胞瘤[25−26]中SRC相关的ERK1/2，促进肿瘤的进展。本次研究同样显示PTPN1的不同表达情况同样与骨肉瘤的发生发展及其预后密切相关。
综上所述，ESCRT相关基因在骨肉瘤的发生发展及预后中发挥着重要作用，基于TNFRSF1A、PTPN1 2个关键基因表达构建的骨肉瘤生存预后风险评估模型，可为临床骨肉瘤患者诊治效果及生存预后的评估提供更多的选择。ESCRT相关基因有望成为骨肉瘤诊治的新靶点和生物标志物。本研究仅基于在线数据分析ESCRT相关基因表达情况与骨肉瘤发生发展及预后之间的关系，ESCRT相关基因在骨肉瘤发生发展的具体分子机制仍有待进一步开展相关基础及临床研究来验证。
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图 2 KEGG富集分析结果
A：核心基因通路富集表达列表；B：富集分析柱状图。
Figure 2. Results of KEGG enrichment analysis
图 3 lasso筛选骨肉瘤核心基因和交叉验证结果
A：交叉验证误差图；B：系数路径图。
Figure 3. lasso screen for osteosarcoma core genes and cross-validation results
图 4 预后核心基因的评估
A：训练集高低风险组的生存分析；B：验证集高低风险组的生存分析；C：训练集的ROC曲线（横坐标为假阳性率，纵坐标为真阳性率）；D：验证集的ROC曲线（横坐标为假阳性率，纵坐标为真阳性率）。
Figure 4. Evaluation of prognostic core genes
图 5 预后模型的评估
A：训练集的风险评分；B：训练集生存状态；C：训练集表达热图；D：验证集的风险评分；E：验证集生存状态；F：验证集表达热图。
Figure 5. Evaluation of prognostic models
图 6 预后核心基因在高低风险组中的差异分析
A：验证集中核心基因差异性分析；B：训练集中核心基因差异性分析；C：总数据集中核心基因差异性分析。
Figure 6. Differential analysis of prognostic core genes in high and low risk groups
图 7 预后核心基因的单基因生存分析
A：MYC基因生存曲线；B：CLTC基因生存曲线；C：INSR基因生存曲线；D：PTPN1基因生存曲线；E：TNFRSF1A基因生存曲线。
Figure 7. Single-gene survival analysis of prognostic core genes
图 8 预后核心基因的独立预后分析
A：单因素独立预后分析；B：多因素独立预后分析。
Figure 8. Independent prognostic analyses of prognostic core gene
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