Changes of Sex Hormone Levels in Infertile Population with Polycystic Ovary Syndrome after the Assisted Reproductive Technology Treatment
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摘要:
目的 探析不孕症人群中多囊卵巢综合征在接受辅助生殖技术治疗后的性激素水平变化，为治疗方案的选择提供依据。 方法 收集2016年1月至2021年6月期间于昆明医科大学第一附属医院就诊患者的病例资料，根据是否诊断为多囊卵巢综合征分为PCOS组（103名）和非PCOS组（589名），对比2组患者性激素变化情况。 结果 PCOS组的患者更为年轻，BMI更高，窦状卵泡数更多，AMH值更高，而Gn使用总量更低，PCOS组中LH/FSH > 2的人数多于非PCOS组（ P < 0.05）。经过治疗，2组的LH值均有所减少，FSH、E 2和P都呈上升趋势（P < 0.05）；且PCOS组LH和E 2治疗前后的差值均大于非PCOS组（P < 0.05）。 结论 相较于非PCOS不孕患者，PCOS不孕人群治疗前后的性激素指标变化更明显。为使多囊卵巢患者获得更好的临床疗效，建议在之后的治疗过程中关注相关性激素水平变化，合理选择治疗方案。 Abstract:Objective To investigate the changes of sex hormone levels in polycystic ovary syndrome（PCOS） in infertile population after the assisted reproductive technology treatment, and to provide an evidence for the choice of the treatment. Methods The medical data of patients admitted to the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University from January 2016 to June 2021 were collected and divided into PCOS group（103） and non-PCOS group（589） according to whether they were diagnosed with PCOS, and the sex hormone changes of the two groups were compared. Results The patients in PCOS group were younger and had the higher BMI, more sinus follicles, higher AMH value, and lower total Gn usage. The number of LH/FSH > 2 in PCOS group was higher than that in non-PCOS group（ P < 0.05）.After the treatment, LH in both groups decreased, FSH, E 2 and （P < 0.05） increased; The difference of LH and E 2 before and after the treatment in PCOS group was greater than that in non-PCOS group < 0.05）. Conclusion Compared with non-PCOS infertile patients, the changes of sex hormone indexes in PCOS infertile patients before and after the treatment were more obvious. In order to obtain the better clinical effect in patients with polycystic ovaries, it is recommended to pay attention to the changes of related sex hormone levels in the course of subsequent treatment, and choose a reasonable treatment plan. -
Key words:
- Polycystic ovary syndrome /
- Sex hormone /
- Treatment effect
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目前，在全球范围内，不孕症的治疗过程对于患者的身心健康和家庭经济都造成负担。目前导致不孕的主要因素为女方因素、男方因素及双方因素，其中女方因素主要为盆腔及输卵管因素、卵巢储备功能不良、排卵障碍、子宫内膜异位症及高龄等。多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性最常见的内分泌疾病之一，也是导致排卵障碍及无排卵性不孕最常见的原因[1]。当女性内分泌系统出现功能紊乱时易引起PCOS，在生殖、代谢、心理等多方面均有临床表现，呈现高度异质性[2]，全球约有10%～18%的育龄妇女受到影响[3]。临床上为不孕症患者制定治疗方案时，会优先考虑促排卵治疗；当没有辅助生殖技术助孕治疗绝对指征时，患有多囊卵巢综合征和无排卵性不孕女性可以在接受诱导排卵治疗失败的情况下选择辅助生殖技术受孕[4]。然而，由于卵巢高反应性（即在促性腺激素行控制性促排卵过程中卵巢的异常敏感反应，国内多定义为获卵数 > 15枚 [5]），在接受辅助生殖技术治疗期间，多囊人群对促性腺激素（gonadotropins，Gn）很敏感，相较于非PCOS人群，该人群在助孕治疗过程中的反应更强烈[6-7]。本研究旨在比较PCOS和非PCOS不孕患者在治疗过程的性激素变化情况，了解PCOS人群接受助孕治疗性激素变化情况，以便改善PCOS人群不孕治疗效果。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
选取2016年1月至2021年6月期间于昆明医科大学第一附属医院接受IVF/ICSI助孕的新鲜移植周期患者692名，调查前获得患者同意，签署知情同意书。
纳入标准[8-9]：（1）接受IVF/ICSI助孕；（2）新鲜周期移植患者；（3）基础资料及性激素指标资料完整；（4）无合并高血压、糖尿病、肾病综合征等内科疾病。
排除标准：（1）重复的病例资料；（2）治疗后相关信息缺失。
1.2 研究方法
采用整群随机抽样，回顾性分析692名患者的临床病例资料，根据Rotterdam PCOS诊断标准[10]，当患者满足以下3项中任意2项：（1）稀发排卵或不排卵；（2）临床表现和/或生化表现的高雄激素血症；（3）多囊卵巢（表现为每个卵巢中存在12个或更多直径为2～9 mm的卵泡，和/或卵巢体积增加 > 10 mL）；且排除有可能表现为类似症状的疾病后可诊断为多囊卵巢综合征。根据是否诊断为多囊卵巢综合征分为PCOS组（n = 103）和非PCOS组（n = 589）。
1.3 观察指标
（1）基本情况；（2）2组患者治疗前后的性激素；（3）2组患者治疗前后性激素差值。
1.4 统计学处理
应用SPSS 20.0软件进行数据分析。计数资料用例数和百分数[n（%）]表示，组间运用χ2检验比较；计量资料用均数±标准差（ $ \bar x $±s）或M（P25，P75）表示，组间运用t检验或秩和检验比较；以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 基本信息
研究共纳入692名接受辅助生殖技术治疗患者，PCOS组103名，非PCOS组589名。比较发现，2组患者的基本信息差异均具有统计学意义（P < 0.05），PCOS组患者更为年轻，BMI、LH/FSH的比值、AMH、窦状卵泡数较高，而Gn使用总量较低；此外，LH/FSH > 2的人数多于非PCOS组，见 表1。
表 1 2组基本情况比较[（ $\bar x \pm s$）/ M（P25，P75）]Table 1. Comparison of basic information between two groups[（ $\bar x \pm s$）/ M（P25，P75）]项目 PCOS
（n=103）非PCOS
（n=589）t/Z P 年龄（岁） 28.32±4.10 33.98±5.93 −11.99 < 0.001 * BMI（kg/m2） 23.73±4.24 22.38±3.12 3.079 0.003* Gn总量（IU） 1650.0 （1387.0 ，2275.0 ）2337.5 （1650.0 ，3000.0 ）−5.347 < 0.001 * AMH（ng/ mL） 8.90（4.67，13.19） 2.42（1.15，4.45） −10.833 < 0.001 * 窦状卵泡数（个） 22.89±3.48 11.26±6.99 25.895 < 0.001 * LH/FSH 1.37（0.91，2.20） 0.85（0.54，1.36） −5.895 < 0.001 * *P < 0.05。 2.2 治疗情况
2.2.1 2组患者治疗前后自我比较
分析发现，治疗后PCOS患者LH水平下降，FSH、E2和P水平上升（P < 0.05），见 表2；非PCOS组也呈现相同的趋势，差异均有统计学意义（P < 0.05），见 表3。
表 2 PCOS组性激素治疗前后对比[ M（P25，P75）]Table 2. Comparison of sex hormone in PCOS group before and after treatment[ M（P25，P75）]PCOS组 治疗前 治疗后 Z P FSH 5.78（5.09，7.01） 10.24（8.30，12.51） −8.173 < 0.001 * LH 9.02（5.77，13.13） 0.83（0.54，1.50） −8.411 < 0.001 * E2 45.19（34.23，55.70） 4035.0 （2581.80 ，5752.50 ）−8.419 < 0.001 * P 0.34（0.17，0.65） 0.825（0.57，1.30） −6.200 < 0.001 * *P < 0.05。 表 3 非PCOS组性激素治疗前后对比[ M（P25，P75）]Table 3. Comparison of sex hormone in non-PCOS group before and after treatment[ M（P25，P75）]非PCOS组 治疗前 治疗后 Z P FSH 6.60（4.99，8.15） 15.68（12.37，21.18） −19.063 < 0.001 * LH 5.53（3.64，8.01） 1.620（0.86，3.53） −14.076 < 0.001 * E2 59.97（38.5，107.3） 2095.0 （1174.0 ，3706.5 ）−19.665 < 0.001 * P 0.37（0.20，0.65） 0.80（0.45，1.32） −9.014 < 0.001 * *P < 0.05。 2.2.2 性激素变化程度
对比2组人群性激素治疗前后的差值发现，除FSH值外，PCOS组LH、E2治疗前后的差值均大于非PCOS组，差异有统计学意义（P < 0.05），见 表4。
表 4 2组患者治疗前后性激素变化程度比较[ M（P25，P75）]Table 4. Comparison of the changed levels of sex hormone before and after treatment between two groups[ M（P25，P75）]项目 PCOS 非PCOS Z P FSH 4.96（2.313，6.96） 9.07（5.19，14.40） −7.583 < 0.001 * LH 8.00（3.80，12.65） 3.21（0.58，6.10） −7.014 < 0.001 * E2 3906.43 （2280.4 ，5177.7 ）1963.68 （1013.9 ，3520.8 ）−6.621 < 0.001 * P 0.40（0.16，0.90） 0.34（0.01，0.87） −1.320 0.187 *P < 0.05。 3. 讨论
多囊卵巢综合征的主要临床表现为月经稀发、排卵障碍、持续性无排卵以及高雄激素水平，常伴有代谢紊乱、肥胖和不孕[11]。因此，多数育龄期患者会选择接受IVF/ ICSI助孕治疗以达受孕目的。然而，相较于健康女性，PCOS患者生命质量有所下降[12]，可能对助孕治疗结局造成影响。那么，在治疗过程中，关注患者的相关指标值并正确评估患者卵巢功能以及对药物刺激的反应性等有助于患者成功受孕，避免发生妊娠并发症。
3.1 治疗前基本情况
该研究中PCOS组患者年龄在28岁左右，趋于年轻化，而非PCOS组患者年龄在34岁左右（P < 0.05），与多项研究一致 [13-17]。分析原因可能与当代年轻女性承受来自社会家庭生活工作的压力较大，生活作息不规律，体育锻炼的缺乏及喜欢喝冷饮等不良生活习惯有关。此外，年轻女性性器官系统功能尚处于发育完善阶段，未达稳定水平，体内激素变化较大。而30岁以后，女性发育达到一定程度，身体机能开始有所下降。本研究中，PCOS组患者的BMI高于对照组，但未达到肥胖标准，BMI仅在23 kg/m2上下浮动，考虑到PCOS的临床表现存在地区和种族差异，发现本研究数据与中国南方多囊卵巢综合征女性的研究中的BMI数值接近[18]，这可能与本研究选择在云南省昆明市进行调研有一定关联。研究还发现，多囊女性的窦状卵泡数（antral follicle coun, AFC）、AMH均高于对照组。分析原因主要为，首先AFC、AMH与卵巢功能密切相关，而卵巢储备功能能反映女性生殖能力。研究表明[19]，卵巢功能较好时，AFC较多，AMH水平也较高；而当卵巢功能欠佳时，AFC及AMH水平也会随之下降。反过来，AFC及AMH也是预测卵巢储备功能好坏的重要临床指标，目前认为AFC < 7个，AMH≤1 ng /mL可预测卵巢低反应 [20]。此外，年龄作为不可改变的固有因素，其与卵巢功能有着密切联系。随着年龄的增长，女性卵巢内的卵泡数由出生时相对固定到逐渐减少，卵巢储备功能随之下降[19-20]。而PCOS患者较非PCOS患者年轻，其卵巢储备较好，导致其AFC、AMH高于非PCOS。LH/FSH比值升高是多囊卵巢综合征患者重要的内分泌特点，有研究认为LH/FSH 比值 ≥ 2～3或 LH/FSH ≥ 1可作为PCOS的诊断标准[21]，具体原因将于后文一起讨论。
本研究对体外受精治疗前2组患者的Gn用量也进行对比发现，PCOS患者Gn用量低于非PCOS患者。主要可能因为在体外受精过程中，控制性促排卵是在卵泡发育早期使用外源性Gn刺激，克服了单个优势卵泡的自然选择过程，产生了多个卵泡，使多个卵泡同时生长发育并达到或接近成熟，然而患有多囊卵巢综合征的女性对Gn更为敏感，甚至对内源性Gn释放有反应[22]，导致PCOS患者的Gn用量较低。
3.2 治疗前后性激素变化情况
首先，对于育龄期女性而言，FSH和LH都是对生育至关重要的性激素。卵泡膜细胞被LH刺激后可以提高女性体内雄激素水平，而雄激素借助FSH对卵巢颗粒细胞的刺激转为雌激素[23]，2种激素共同维持女性体内性激素水平稳定。研究证实[24]，PCOS患者由于内分泌和代谢功能紊乱，使下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能失衡，导致LH过量分泌和水平升高，刺激卵泡间质生成过多的雄激素抑制卵泡发育和成熟。而多余雄激素无可能无法转为雌激素，进而出现高雄激素血症，LH/FSH升高。研究发现[25]，PCOS人群在接受助孕治疗后，FSH上升程度低于非PCOS人群，而LH下降程度高于非PCOS人群，表明在辅助生殖治疗过程中通过下调LH水平使雄激素水平下降，或提高FSH水平促进卵泡发育成熟，将帮助PCOS患者成功受孕。此外，E2主要反映卵母细胞的质量，卵泡的大小和数量会随着女性体内E2水平的上升而增加，并且E2也能通过提高减数分裂能力来促进卵母细胞成熟。本研究发现辅助生殖治疗后E2上升程度明显高于非PCOS，说明PCOS患者由于激素调紊乱导致卵细胞质量不佳，需要比非PCOS人群更多的E2来促进卵泡发育，提高卵母细胞质量，进而提高PCOS人群辅助生殖治疗的成功率。孕酮作为黄体期的主要激素，在后续的受孕和妊娠过程中起重要作用，而不孕患者通常存在黄体不足的情况，因此在接受辅助生殖治疗过程中会进行补充以获得最佳效果[26]。而多囊卵巢综合征会影响卵巢黄体功能，导致孕酮激素和黄体激素分泌少[27]。本研究中的2组患者孕酮均有上升，与其治疗需求相符；然而，2组在孕酮变化程度上无差别，后续可增加样本量并继续研究以得到可靠结论。
综上所述，优化多囊卵巢综合征妇的助孕治策略十分重要，特别是考虑到与不孕症和患者生育治疗相关的重大健康和经济负担，临床注重个性化治疗，以帮助其提前开始生育和参与健康生活方式实践方面作出明智的决定。
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表 1 2组基本情况比较[（ $\bar x \pm s$）/ M（P25，P75）]
Table 1. Comparison of basic information between two groups[（ $\bar x \pm s$）/ M（P25，P75）]
项目 PCOS
（n=103）非PCOS
（n=589）t/Z P 年龄（岁） 28.32±4.10 33.98±5.93 −11.99 < 0.001 * BMI（kg/m2） 23.73±4.24 22.38±3.12 3.079 0.003* Gn总量（IU） 1650.0 （1387.0 ，2275.0 ）2337.5 （1650.0 ，3000.0 ）−5.347 < 0.001 * AMH（ng/ mL） 8.90（4.67，13.19） 2.42（1.15，4.45） −10.833 < 0.001 * 窦状卵泡数（个） 22.89±3.48 11.26±6.99 25.895 < 0.001 * LH/FSH 1.37（0.91，2.20） 0.85（0.54，1.36） −5.895 < 0.001 * *P < 0.05。 
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表 2 PCOS组性激素治疗前后对比[ M（P25，P75）]
Table 2. Comparison of sex hormone in PCOS group before and after treatment[ M（P25，P75）]
PCOS组 治疗前 治疗后 Z P FSH 5.78（5.09，7.01） 10.24（8.30，12.51） −8.173 < 0.001 * LH 9.02（5.77，13.13） 0.83（0.54，1.50） −8.411 < 0.001 * E2 45.19（34.23，55.70） 4035.0 （2581.80 ，5752.50 ）−8.419 < 0.001 * P 0.34（0.17，0.65） 0.825（0.57，1.30） −6.200 < 0.001 * *P < 0.05。
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表 3 非PCOS组性激素治疗前后对比[ M（P25，P75）]
Table 3. Comparison of sex hormone in non-PCOS group before and after treatment[ M（P25，P75）]
非PCOS组 治疗前 治疗后 Z P FSH 6.60（4.99，8.15） 15.68（12.37，21.18） −19.063 < 0.001 * LH 5.53（3.64，8.01） 1.620（0.86，3.53） −14.076 < 0.001 * E2 59.97（38.5，107.3） 2095.0 （1174.0 ，3706.5 ）−19.665 < 0.001 * P 0.37（0.20，0.65） 0.80（0.45，1.32） −9.014 < 0.001 * *P < 0.05。
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表 4 2组患者治疗前后性激素变化程度比较[ M（P25，P75）]
Table 4. Comparison of the changed levels of sex hormone before and after treatment between two groups[ M（P25，P75）]
项目 PCOS 非PCOS Z P FSH 4.96（2.313，6.96） 9.07（5.19，14.40） −7.583 < 0.001 * LH 8.00（3.80，12.65） 3.21（0.58，6.10） −7.014 < 0.001 * E2 3906.43 （2280.4 ，5177.7 ）1963.68 （1013.9 ，3520.8 ）−6.621 < 0.001 * P 0.40（0.16，0.90） 0.34（0.01，0.87） −1.320 0.187 *P < 0.05。
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<thead>
<tr>
<td class="table_top_border table_bottom_border2" align="left" valign="middle">项目</td>
<td class="table_top_border table_bottom_border2" align="center" valign="middle">PCOS
<br>（<i>n</i>=103）
</td>
<td class="table_top_border table_bottom_border2" align="center" valign="middle">非PCOS
<br>（<i>n</i>=589）
</td>
<td class="table_top_border table_bottom_border2" align="center" valign="middle"><i>t/Z</i>
</td>
<td class="table_top_border table_bottom_border2" align="center" valign="middle"><i>P</i>
</td>
</tr>
</thead>
<tbody>
<tr>
<td align="left" valign="middle">年龄（岁）</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:20pt;">28.32±4.10</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:20pt;">33.98±5.93</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:20pt;">−11.99</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:20pt;">< 0.001 <sup>*</sup></td>
</tr>
<tr>
<td align="left" valign="middle">BMI（kg/m<sup>2</sup>）
</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:20pt;">23.73±4.24</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:20pt;">22.38±3.12</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:20pt;">3.079</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:20pt;">0.003<sup>*</sup></td>
</tr>
<tr>
<td align="left" valign="middle">Gn总量（IU）</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:20pt;">
<styled-content style-type="number">1650.0</styled-content>（
<styled-content style-type="number">1387.0</styled-content>，
<styled-content style-type="number">2275.0</styled-content>）
</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:20pt;">
<styled-content style-type="number">2337.5</styled-content>（
<styled-content style-type="number">1650.0</styled-content>，
<styled-content style-type="number">3000.0</styled-content>）
</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:20pt;">−5.347</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:20pt;">< 0.001 <sup>*</sup></td>
</tr>
<tr>
<td align="left" valign="middle">AMH（ng/ mL）</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:20pt;">8.90（4.67，13.19）</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:20pt;">2.42（1.15，4.45）</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:20pt;">−10.833</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:20pt;">< 0.001 <sup>*</sup></td>
</tr>
<tr>
<td align="left" valign="middle">窦状卵泡数（个）</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:20pt;">22.89±3.48</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:20pt;">11.26±6.99</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:20pt;">25.895</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:20pt;">< 0.001 <sup>*</sup></td>
</tr>
<tr>
<td class="table_bottom_border" align="left" valign="middle">LH/FSH</td>
<td class="table_bottom_border" style="padding-left:20pt;" valign="middle" align="left">1.37（0.91，2.20）</td>
<td class="table_bottom_border" style="padding-left:20pt;" valign="middle" align="left">0.85（0.54，1.36）</td>
<td class="table_bottom_border" style="padding-left:20pt;" valign="middle" align="left">−5.895</td>
<td class="table_bottom_border" style="padding-left:20pt;" valign="middle" align="left">< 0.001 <sup>*</sup></td>
</tr>
</tbody>
<tfoot>
<tr>
<td colspan="5" align="left" valign="middle"> <sup><i>*</i></sup><i>P</i> < 0.05。
</td>
</tr>
</tfoot>
</table></div></foreignObject></svg>)
