Efficacy of Dapagliflozin on Early Diabetic Nephropathy and Its Effect on Serum MCP-1 and IL-6
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摘要:
目的 探讨达格列净治疗早期糖尿病肾病的疗效及对血清单核细胞趋化因子-1（MCP-1）、白细胞介素-6（IL-6）水平的影响。 方法 选择昆明医科大学第二附属医院于2019年1月至2020年1月期间收治的78例早期糖尿病肾病患者为研究对象，随机分为观察组与对照组，每组39例，2组均接受厄贝沙坦等常规治疗，对照组患者予二甲双胍降糖，观察组患者则应用达格列净降糖，疗程为12周。比较2组患者治疗前后血肌酐、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、尿白蛋白排泄率（UAER）以及血清MCP-1、IL-6水平的变化。 结果 治疗后，2组FBG、2 h PG及HbA1c均明显降低，且观察组均明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗后，2组UAER较治疗前明显降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；2组患者治疗前后血肌酐水平均无明显变化（P > 0.05）；治疗后，2组患者血清MCP-1、IL-6水平均较治疗前明显下降，且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。Peason相关性分析表明，早期糖尿病肾病患者UAER与血清MCP-1、IL-6水平均呈正相关性（P < 0.05）。 结论 达格列净应用于早期糖尿病肾病的治疗，不仅可以有效控制患者的血糖，还可以降低血清MCP-1、IL-6水平，减少尿蛋白的漏出，进而保护患者的肾功能。 -
关键词:
- 糖尿病肾病 /
- 达格列净 /
- 单核细胞趋化因子-1 /
- 白细胞介素-6 /
- 尿白蛋白排泄率
Abstract:Objective To investigate the effect of Dapagliflozin in the treatment of early diabetic nephropathy and its effect on serum MCP-1 and IL-6. Methods 78 cases of patients with early diabetic nephropathy treated in our hospital from January 2019 to January 2020 were randomly divided into observation group and control group, with 39 cases in each group. Both groups received irbesartan and other conventional treatment. In addition, patients in the control group were treated with metformin, and patients in the observation group were treated with dagaglidine for 12 weeks. The changes of serum creatinine, fasting blood glucose （FBG）, 2 h postprandial blood glucose （2 h PG）, glycosylated hemoglobin （HbA1c）, urinary albumin excretion rate （UAER） and serum McP-1 and IL-6 levels in 2 groups were compared before and after treatment. Results After treatment, FBG, 2hPG and HbA1c in the two groups were significantly decreased, and the observation group was significantly lower than the control group （P < 0.05）. After treatment, UAER in both groups was significantly lower than before treatment, and the observation group was lower than the control group, the difference was statistically significant （P < 0.05）. There was no significant change in serum creatinine level in 2 groups before and after treatment （P > 0.05）. After treatment, the serum LEVELS of McP-1 and IL-6 in 2 groups were significantly decreased compared with before treatment, and the observation group was significantly lower than the control group, the difference was statistically significant （P < 0.05）. Pearson correlation analysis showed that UAER was positively correlated with serum MCP-1 and IL-6 in early diabetic nephropathy patients （P < 0.05）. Conclusion The application of Dapagliflozin in the treatment of early diabetic kidney disease can not only effectively control the blood glucose, but also reduce the serum MCP-1 and IL-6, reduce the leakage of urine protein, and then protect the renal function. -
糖尿病肾病（diabetic nephrology，DN）是2型糖尿病患者常见且最严重的慢性微血管并发症之一，本病与其他免疫介导的肾病不同之处不仅体现在临床表现方面，而且其疾病进程及肾功能损害的进展速度也往往更加快速[1-2]。目前，糖尿病肾病已经成为我国终末期肾脏病肾脏替代治疗及引起糖尿病患者死亡的重要病因。临床上对于糖尿病肾病目前尚缺乏特异性的治疗方案，早期积极采取控制血糖、控制血压以及阻断肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）等治疗以延缓肾脏病的进展[3-5]。达格列净是一种新型钠葡萄糖转运体2（SGLT-2）抑制剂，其降糖完全不同于传统的刺激胰岛素分泌的机制，已经成为T2DM治疗的新选择[6-7]。近年来，有研究发现达格列净在糖尿病肾病治疗中具有独特的肾脏保护作用，但是其具体机制尚未完全阐明[8]。本研究探讨了达格列净治疗早期2型糖尿病肾病的疗效及对血清单核细胞趋化因子-1（MCP-1）、白细胞介素-6（IL-6）水平的影响，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选择78例早期糖尿病肾病患者为研究对象，并签署知情同意书，所有患者均为昆明医科大学第二附属医院于2019年1月至2020年1月期间收治。本研究所用药物二甲双胍，达格列净均为2型糖尿病一线治疗药物。纳入标准：以2017年版中国2型糖尿病防治指南中对糖尿病肾病的诊断标准[9]，（1）年龄≥18岁；（2）有明确的T2DM病史，糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%；（3）符合早期糖尿病肾病的诊断标准，肾脏病改善全球预后指南（kidney disease improves global outcomes，KDIGO）白蛋白尿分期处于A2期，即尿白蛋白排泄率（UAER） 在30～300 mg/24 h；（4）肾功能正常。排除标准：（1）1型糖尿病、药物性糖尿病、妊娠期糖尿病以及其他特殊类型糖尿病；（2）合并心脏、肝脏等重要器官功能衰竭、急慢性感染性疾病，以及合并糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等并发症；（3）合并其他原发及继发肾脏疾病；（4）妊娠期及哺乳期患者；（5）对达格列净、二甲双胍等药物过敏者。将患者随机分为观察组与对照组，2组各包括39例患者。2组患者在性别、年龄、体质量指数（BMI）、病程及血肌酐等基线临床资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。
表 1 2组患者基线临床资料的比较（$ \bar x \pm s $ ）Table 1. Comparison of clinical baseline data between two groups （$ \bar x \pm s $ ）组别 n 年龄
（岁）性别
（男/女）BMI
（kg/m2）病程
（a）血肌酐（μmol/L） 观察组 39 48.82 ± 7.46 22/17 24.42 ± 2.10 8.72 ± 2.31 91.65 ± 15.44 对照组 39 49.71 ± 8.54 25/14 23.78 ± 1.56 9.06 ± 3.43 89.94 ± 20.17 t/χ2 0.490 0.482 1.528 0.514 0.420 P 0.625 0.488 0.131 0.609 0.675 1.2 治疗方法
2组患者均给予健康宣教、饮食控制等基础干预，口服厄贝沙坦（商品名：安博维，杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司生产）治疗，剂量为150 mg/d。对照组降糖药物为二甲双胍片（商品名：格华止，中美上海施贵宝生产），用法：500 mg/次，口服，3次/d。观察组降糖药物为达格列净（商品名：安达唐，阿斯利康制药有限公司生产），用法：10 mg/次，口服，1 次/d。2组患者的疗程均为12周。
1.3 观察指标
治疗前及治疗12周后，2组患者抽取静脉血，采取全自动生化分析仪测定血肌酐以及空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）水平，采用全自动糖化分析仪测定HbA1c水平；血清单核细胞趋化因子-1（MCP-1）及白细胞介素-6（IL-6）水平则采用酶联免疫法进行测定；收集24 h尿液并记录尿量，尿白蛋白水平采用免疫比浊法进行测定，根据公式 [UAER = 尿白蛋白（mg/mL）×24 h 尿量（mL/24 h）]计算UAER。
1.4 统计学处理
使用SPSS19.0统计软件进行分析，计量数据服从正态分布采用均数±标准差（
$ \bar x \pm s $ ）的形式表示表示；计量资料采用t检验、计数资料采用卡方检验；采用Pearson相关分析判定指标间的关系；以P < 0.05表示差异有统计学意义。2. 结果
2.1 2组患者治疗前后的血糖指标的比较
治疗前，2组FBG、2hPG及HbA1C水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，2组FBG、2hPG及HbA1c均明显降低，且观察组均明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
表 2 2组患者治疗前后的血糖指标的比较（$ \bar x \pm s $ ）Table 2. Comparison of blood glucose between two groups before and after treatment （$ \bar x \pm s $ ）组别 n FBG（mmol/L） 2hPG（mmol/L） HbA1c（%） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 39 8.21 ± 2.19 5.02 ± 1.38* 14.29 ± 3.74 7.09 ± 1.94* 8.79 ± 1.38 4.78 ± 1.11* 对照组 39 8.34 ± 2.75 6.79 ± 1.54* 13.72 ± 4.01 9.16 ± 2.17* 8.52 ± 1.43 6.07 ± 1.70* t 0.231 5.3446 0.649 4.441 0.849 3.968 P 0.818 < 0.001 0.518 < 0.001 0.399 < 0.001 与本组治疗前比较，*P < 0.05。 2.2 2组患者治疗前后UAER及血肌酐水平的比较
治疗前，2组UAER、血肌酐水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，2组UAER较治疗前明显降低，且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；2组患者治疗前后血肌酐水平，差异无统计学意义（P > 0.05），见表3。
表 3 2组患者治疗前后UAER及血肌酐水平的比较（$ \bar x \pm s $ ）Table 3. Comparison of UAER and Creatine between two groups before and after treatment （$ \bar x \pm s $ ）组别 n UAER（mg/24 h） 血肌酐（μmol/L） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 39 195.42 ± 52.44 112.51 ± 33.26* 91.65 ± 15.44 87.54 ± 12.43 对照组 39 201.73 ± 67.35 154.52 ± 34.28* 89.94 ± 20.17 88.61 ± 14.56 t 0.462 5.429 0.420 0.349 P 0.646 < 0.001 0.675 0.728 与本组治疗前比较，*P < 0.05。 2.3 2组患者治疗前后血清MCP-1、IL-6水平的比较
治疗前，2组血清MCP-1、IL-6水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，2组患者血清MCP-1、IL-6水平水平均较治疗前明显下降，且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表4。
表 4 2组患者治疗前后血清MCP-1、IL-6水平的比较[（$ \bar x \pm s $ ）pg/mL]Table 4. Comparison of MCP-1,IL-6 between two groups before and after treatment [（$ \bar x \pm s $ ）pg/mL]组别 n MCP-1 IL-6x 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 39 153.97 ± 50.06 69.16 ± 19.82* 22.79 ± 5.67 13.28 ± 4.13* 对照组 39 156.21 ± 47.45 94.54 ± 24.23* 21.34 ± 6.25 16.36 ± 4.44* t 0.203 5.063 1.073 3.172 P 0.840 < 0.001 0.287 0.002 与本组治疗前比较，*P < 0.05。 2.4 治疗前早期糖尿病肾病患者UAER与MCP-1、IL-6水平的关系
Peason相关性分析表明，早期糖尿病肾病患者UAER与血清MCP-1、IL-6水平均呈正相关性，见图1、图2。
图 1 尿白蛋白排泄率与MCP-1相关性分析r = 0.554，*P < 0.05。Figure 1. Correlation analysis between UAER and MCP-1
图 2 尿白蛋白排泄率与IL-6相关性分析r = 0.519，*P < 0.05。Figure 2. Correlation analysis between UAER and IL-63. 讨论
随着全球人口老龄化的发展和肥胖人群的增长，T2DM预计至2035 年会成为影响超过3.818亿人的严重健康问题[10]。糖尿病肾病是T2DM患者危害最大的并发症之一，其发生与多种危险因素有关，如长期慢性高血糖、遗传、脂代谢紊乱、氧化应激及炎症反应、凝血-纤溶功能异常、肾素-血管紧张素系统（ renin-angiotensin system，RAS）激活以及肾小球血流动力学改变及血液流变学异常等[11-12]。微小血管病变为糖尿病肾病的主要表现，病理特征为肾小球基底膜增厚、系膜基质增多以及特征性的Kimmelstiel-wilson 结节形成[13]。糖尿病肾病患者早期常无明显症状，以微量白蛋白尿为主，一旦出现大量蛋白尿，则预示着肾病的进行性发展，直至终末期肾脏病。因此，早期采取措施进行干预如严格控制血糖、控制血压、调整脂代谢紊乱，尤其是应用ACEI/ARB类药物阻断RAS系统具有重要的临床意义，但是血糖的控制是糖尿病肾病治疗的基础[14]。达格列净是近年来新开发的一种降糖药物，其作用机制在于通过对钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）发挥选择性的抑制作用，阻断葡萄糖在近曲小管的重吸收而增加尿液中葡萄糖的排泄水平，从而达到最终使血糖降低的目的。Ferrannini等[15]的一项纳入了485例T2DM患者、为期24周的随机双盲研究，结果显示达格列净可以显著降低患者的血糖水平，有效降低患者的HbA1c。近期多项国内外研究均表明，达格列净不仅仅可以降低T2DM患者的血糖和HbA1c，还能有效减轻患者的体重，并能够降低血压及减少患者心血管疾病风险[16-17]。本研究对观察组患者使用达格列净治疗，与常规二甲双胍治疗的对照组患者进行比较，结果发现治疗后，2组FBG、2 h PG及HbA1c均明显降低，且观察组均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。这也说明了新型降糖药物达格列净可以更加有效的控制T2DM患者的血糖、降低糖化血红蛋白水平。
近年来，不断有研究指出微炎症反应在糖尿病肾病的发生发展过程关系密切Navarro等[18]研究T2DM患者血清TNF-α等炎症因子的升高是肾损伤发生发展的独立危险因素。IL-6是一种促炎因子，可通过促进脂质氧化而加剧胰岛素抵抗，并且可以刺激肾小球系膜产生氧自由基进而增加氧化脂质代谢产物的产生，影响肾小球基底膜通透性，增加蛋白尿的产生[19]。研究[20-21]发现，MCP-1与肾组织的氧化应激水平呈正相关性，而氧化应激反应可以促进肾小球系膜外基质的分泌增加及基底膜增厚，使肾间质纤维化加速，因此MCP-1也被认为是在糖尿病肾脏损害炎性反应中发挥着重要作用的炎症因子。国外有动物实验[22-23]表明，达格列净对于db/db小鼠肾脏巨噬细胞浸润有明显的减轻作用，并能够抑制其表达与炎症和氧化应激有关细胞因子的表达。Heerspppink等[24]以糖尿病肾病患者为研究对象，对比了达格列净与安慰剂降低尿蛋白的效果，发现达格列净可以使尿蛋白降低33%。Wanner等[25]使用RAS抑制剂联合达格列净治疗，发现其可以使患者的大量白蛋白尿的进展风险降低38%。UAER增加是早期糖尿病肾病的重要诊断指标，也可以有效反映肾脏损伤程度，本研究对早期糖尿病患者的UAER与血清MCP-1、IL-6水平进行相关性分析，结果表明UAER与血清MCP-1、IL-6水平均呈正相关性，进一步说明了MCP-1、IL-6等炎症因子水平与糖尿病肾病的进展有关。
本研究对2组患者均应用ARB类药物厄贝沙坦作为基础治疗，观察组患者应用达格列净，并与应用二甲双胍的对照组患者进行比较，结果发现2组患者治疗前后血肌酐水平均无明显变化（P > 0.05）。但是治疗后，2组UAER较治疗前明显降低，且观察组患者降低更加明显，差异有统计学意义（P < 0.05），说明达格列净应用于糖尿病肾病的治疗可有效降低患者的尿微量白蛋白，推测机制与炎症因子水平的降低有关。
综上所述，达格列净应用于早期糖尿病肾病的治疗，不仅可以有效控制患者的血糖，还可以降低血清MCP-1、IL-6水平，减少尿白蛋白的漏出，进而保护患者的肾功能。因此，达格列净有望为糖尿病肾病的治疗提供新的选择，但是其具体作用机制仍然需要进一步的深入研究。
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图 1 尿白蛋白排泄率与MCP-1相关性分析
r = 0.554，*P < 0.05。
Figure 1. Correlation analysis between UAER and MCP-1
图 2 尿白蛋白排泄率与IL-6相关性分析
r = 0.519，*P < 0.05。
Figure 2. Correlation analysis between UAER and IL-6
表 1 2组患者基线临床资料的比较（
$ \bar x \pm s $ ）Table 1. Comparison of clinical baseline data between two groups （
$ \bar x \pm s $ ）组别 n 年龄
（岁）性别
（男/女）BMI
（kg/m2）病程
（a）血肌酐（μmol/L） 观察组 39 48.82 ± 7.46 22/17 24.42 ± 2.10 8.72 ± 2.31 91.65 ± 15.44 对照组 39 49.71 ± 8.54 25/14 23.78 ± 1.56 9.06 ± 3.43 89.94 ± 20.17 t/χ2 0.490 0.482 1.528 0.514 0.420 P 0.625 0.488 0.131 0.609 0.675 
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表 2 2组患者治疗前后的血糖指标的比较（
$ \bar x \pm s $ ）Table 2. Comparison of blood glucose between two groups before and after treatment （
$ \bar x \pm s $ ）组别 n FBG（mmol/L） 2hPG（mmol/L） HbA1c（%） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 39 8.21 ± 2.19 5.02 ± 1.38* 14.29 ± 3.74 7.09 ± 1.94* 8.79 ± 1.38 4.78 ± 1.11* 对照组 39 8.34 ± 2.75 6.79 ± 1.54* 13.72 ± 4.01 9.16 ± 2.17* 8.52 ± 1.43 6.07 ± 1.70* t 0.231 5.3446 0.649 4.441 0.849 3.968 P 0.818 < 0.001 0.518 < 0.001 0.399 < 0.001 与本组治疗前比较，*P < 0.05。
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表 3 2组患者治疗前后UAER及血肌酐水平的比较（
$ \bar x \pm s $ ）Table 3. Comparison of UAER and Creatine between two groups before and after treatment （
$ \bar x \pm s $ ）组别 n UAER（mg/24 h） 血肌酐（μmol/L） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 39 195.42 ± 52.44 112.51 ± 33.26* 91.65 ± 15.44 87.54 ± 12.43 对照组 39 201.73 ± 67.35 154.52 ± 34.28* 89.94 ± 20.17 88.61 ± 14.56 t 0.462 5.429 0.420 0.349 P 0.646 < 0.001 0.675 0.728 与本组治疗前比较，*P < 0.05。
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表 4 2组患者治疗前后血清MCP-1、IL-6水平的比较[（
$ \bar x \pm s $ ）pg/mL]Table 4. Comparison of MCP-1,IL-6 between two groups before and after treatment [（
$ \bar x \pm s $ ）pg/mL]组别 n MCP-1 IL-6x 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 39 153.97 ± 50.06 69.16 ± 19.82* 22.79 ± 5.67 13.28 ± 4.13* 对照组 39 156.21 ± 47.45 94.54 ± 24.23* 21.34 ± 6.25 16.36 ± 4.44* t 0.203 5.063 1.073 3.172 P 0.840 < 0.001 0.287 0.002 与本组治疗前比较，*P < 0.05。
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