Research Progress on Targeted Therapy and Resistance Mechanisms of Malignant Melanoma
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摘要: 恶性黑色素瘤是一种侵袭性极强的肿瘤，在早期可行外科手术切除治疗。晚期黑色素瘤细胞的侵袭能力和增殖能力不断增强，传统治疗方法如放疗、化疗和免疫治疗等效果有限，患者预后差。由于恶性黑色素瘤发病存在多条分子通路的突变，因而靶向治疗成为晚期恶性黑色素瘤患者较为可行的治疗方法，多数患者可以从靶向治疗中获益。然而靶向治疗耐药性一直是黑色素瘤治疗急需解决的问题，耐药性的出现严重影响了疗效，因此对于耐药机制的探索和研究十分必要。Abstract: Malignant melanoma is an extremely aggressive tumor that can be surgically treated in its early stage. In advanced stages, the invasive and proliferative capabilities of melanoma cells continue to increase, and traditional treatment methods such as radiotherapy, chemotherapy, and immunotherapy have limited efficacy, resulting in poor patient prognosis. Due to the presence of mutations in multiple molecular pathways in malignant melanoma, targeted therapy is now regarded as a more viable treatment option for patients with advanced malignant melanoma, with most patients benefiting from it. However, the development of drug resistance to targeted therapy has always been a serious challenge, as the emergence of resistance limits the efficacy. Therefore, it is necessary to explore the mechanism and drug resistance of targeted therapy of malignant melanoma.
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Key words:
- Malignant melanoma /
- Targeted therapy /
- Drug resistance mechanisms
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黑色素瘤通常来自皮肤和黏膜等部位，是一种源于黑色素细胞的恶性肿瘤，该病的发病率和死亡率在全球范围有很大差别，白人群体发病率较高，在我国发病率较低[1]。一旦黑色素瘤细胞获得侵袭性并开始扩散，将会极大程度上影响治疗和预后，转移性黑色素瘤患者的5年生存率仅15%～20%[2]。在黑色素瘤的发展过程中，丝裂原活化的蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路扮演着重要角色，该通路的异常激活也是黑色素瘤细胞侵袭性和治疗耐药性的主要原因[3]。其中，最主要的突变位点是BRAF V600E突变，BRAF基因位于人类7号染色体上，对细胞的正常分裂和分化起重要作用[4-5]。在早期黑色素瘤可通过手术切除的方法治疗，但随着肿瘤侵袭性和增殖性不断增加，对黑色素瘤分子通路的认识使得开发靶向药物治疗不可切除的晚期黑素瘤成为可能[6]。接受靶向治疗的患者大都在一段时间过后出现耐药，目前临床上的靶向药物以BRAF （B-Raf proto-oncogene）抑制剂和MEK （Mitogen-activated protein kinase kinase）抑制剂为主，然而无论单药或联药均无法克服耐药问题[7]。本文阐述了目前已用于临床或正在进行临床试验或临床前研究的靶向治疗方法及黑色素瘤靶向疗耐药机制的研究进展。
1. 恶性黑色素瘤的靶向治疗
1.1 BRAF抑制剂
BRAF是黑色素瘤重要的治疗靶点。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2011年批准了首个用于BRAF V600E突变的治疗药物—Vemurafenib，该药治疗黑色素瘤有效率为48%，死亡风险降低63%[8]，相比于化疗药物Dacarbazine，接受Vemurafenib治疗的患者的总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression free survival，PFS）分别为13.6和5.3月，而接受Dacarbazine治疗的患者的OS和PFS分别为9.7和1.6月[6]。此外，另一种选择性BRAF抑制剂Dabrafenib在一项BREAK3 III期试验中也显示出疗效。其中，接受Dabrafenib治疗的患者的OS和PFS分别为20.0和6.9月，而接受标准化疗的患者分别为15.6和2.7月。基于这些发现，FDA批准Dabrafenib作为一线药物治疗BRAF V600突变的、不适宜切除或转移性恶性黑素瘤[6]。
1.2 BRAF/MEK抑制剂联药方案
BRAF抑制剂具有特异性抑制BRAF V600的能力，降低MAPK通路下游分子的磷酸化，但下游分子激活降低会反向激活上游RAS继而引发耐药反应，导致疗效减弱甚至完全消失[9]，而MEK抑制剂则可以通过抑制通路下游从而有效控制肿瘤的进展与增殖。MEK抑制剂与其他药物联合应用可减缓耐药的发生以改善治疗效果[10-11]。目前主要有三种BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的组合被FDA批准用于特定的癌症治疗。
1.2.1 Vemurafenib联合Cobimetinib
在CoBRIM III期研究中，495名先前未经治疗的晚期黑色素瘤患者被随机分为两组，Vemurafenib联合Cobimetinib的联药组和Vemurafenib单药治疗组。Vemurafenib联合Cobimetinib的客观缓解率（objective response rate，ORR）为68%，Vemurafenib单独的ORR为45%。联合用药的中位OS为22.3月，Vemurafenib为17.4月 [12]。延长随访显示，联合组的4年OS率为35%，对照组为29%。
1.2.2 Dabrafenib联合Trametinib
一项COMBI-v试验比较了Dabrafenib + Trametinib与Vemurafenib的疗效[12]，联合用药的ORR为64%，Vemurafenib单药治疗为51%[13]。COMBI-d试验比较了Dabrafenib + Trametinib与Dabrafenib单药治疗的疗效[14]，联合用药ORR为69%，Dabrafenib单独用药为53%[13]。两组间严重不良事件的发生率和研究药物停药率相似，但Dabrafenib 和Trametinib的联合用药显著延长了患者的PFS和OS。
1.2.3 Encorafenib联合Binimetinib
第三种BRAF抑制剂和MEK抑制剂的联药组合，即Encorafenib+Binimetinib，FDA于2018年批准了此联合用药方案用于靶向治疗转移性或不可切除黑色素瘤[15]。在一项名为COLUMBUS的7年随访研究中，577例BRAF V600突变的晚期黑色素瘤患者被随机分为Encorafenib + Binimetinib、Encorafenib或Vemurafenib单药治疗组，联合组的结果最好，这也是目前关于BRAF/MEK抑制剂联合治疗BRAF V600E/K突变转移性黑色素瘤的最长随访III期试验，结果显示，与Vemurafenib和Encorafenib单药治疗相比，Encorafenib联合Binimetinib治疗的PFS和OS都有所延长[16−17]。
1.3 ERK抑制剂
在黑色素瘤的靶向治疗中，即使是BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合用药也无法彻底避免耐药的发生。因为在MAPK通路，处于下游的ERK（Extracellular signal-regulated kinase）发挥着至关重要的作用，ERK1/2 调控细胞增殖、分化和存活，是通路的终端节点，ERK信号的再激活是获得性耐药机制的核心[18]，SCH772984作为一种新型的ERK1/2选择性抑制剂，表现出I型和II型激酶抑制剂的行为。SCH772984在BRAF和MEK抑制剂耐药的肿瘤细胞模型中有效抑制MAPK信号通路和细胞增殖[18]。此外，Bhagwat等[19]已经证实LY3214996是一种有效的选择性ATP竞争性ERK抑制剂，LY3214996诱导G1阻滞和凋亡，并在ERK改变的细胞系中显示出强大的下游信号抑制作用，可有效抑制大多数ERK通路改变的癌细胞系和对BRAF抑制剂耐药的黑素瘤细胞系的细胞增殖。因此，ERK抑制剂有望成为一种能够克服耐药并提高疗效的治疗策略。
1.4 免疫治疗
免疫检查点分子在免疫系统起抑制作用，其对于自身耐受以及防止自身免疫反应等至关重要。免疫检查点分子表达于免疫细胞上，抑制免疫细胞功能，使机体无法产生有效的抗肿瘤免疫应答，肿瘤细胞利用免疫检查点分子的这种特性形成免疫逃逸[20]。目前以PD-1[21]和CTLA-4[22]为靶点的免疫治疗是研究热点。针对PD-1的Pembrolizumab和Nivolumab，以及针对CTLA4的Ipilimumab，这些检查点抑制剂进一步推动了晚期黑色素瘤全身治疗，与化疗相比，检查点抑制剂的疗效更好。Ipilimumab治疗可将转移性黑色素瘤患者的长期生存率（超过3年）提高20%左右[23]。在III期CheckMate 067试验中证明了Nivolumab联合Ipilimumab相比于Nivolumab单药或Ipilimumab单药有持久的临床获益[24]。联合组、Nivolumab组和Ipilimumab组的中位OS（最低随访6.5年）分别为72.1、36.9和19.9个月。也有临床预测模型表明，将BRAF和MEK抑制剂与抗PD-1单抗阻断治疗联合使用可增强T细胞杀伤能力，提高抗肿瘤活性[25]。
1.5 KIT抑制剂
KIT （KIT proto-oncogene）是一种原癌基因，该基因编码受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase Gene），可激活下游的MAPK通路和PI3K-AKT-mTOR通路，是KIT激活突变类型肿瘤的重要治疗靶点。KIT在黏膜黑色素瘤和肢端黑色素瘤患者中突变率较高，突变的KIT基因使KIT蛋白在不依赖配体的情况下自发受体二聚体化，导致细胞增殖过度[26−27]。Imatinib是首个靶向药物，治疗前可对黏膜和肢端来源的黑色素瘤患者行KIT基因检测，Imatinib对存在KIT突变的患者治疗效果较好[28]。Nilotinib一般作为Imatinib的辅助或替代用药，其作用强耐受性较好。Sunitinib同时作为KIT抑制剂和VEGF抑制剂，对于转移性黑色素瘤无论是否存在KIT突变都具有活性，但毒性相对于Imatinib和Nilotinib较高[29]。
1.6 VEGF抑制剂
血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用[30]。在恶性黑色素瘤中，VEGF与生存率呈负相关，与恶性程度呈正相关，以VEGF为靶点的VEGF抑制剂有显著的抗血管生成能力，可更有效控制肿瘤的生长。黑色素瘤细胞在化疗过程中会诱导VEGF过度生成，这可能会反过来使黑色素瘤细胞逃避细胞死亡，并对化疗产生耐药性。因此，在转移性黑色素瘤患者中，联合化疗和靶向VEGF药物可能比单独化疗更有效地控制肿瘤的生长和进展[31]。
1.7 其他
神经营养型酪氨酸受体激酶（neurotrophic tyrosine kinase receptor，NTRK）由编码原肌凝蛋白受体激酶（tropomyosin-related kinase，TRK）的NTRK1、NTRK2和NTRK3的3个基因组成，分别编码TRKA、TRKB和TRKC受体[32]。这些受体在神经元组织的发育和功能中起着重要作用。基因融合是肿瘤发生过程中涉及NTRK的主要分子畸变，NTRK融合通常见于良性幼年黑色素瘤，在肢端黑色素瘤、皮肤和粘膜黑色素瘤中也均发现有NTRK易位；蓝色痣引起的皮肤黑素瘤以及葡萄膜黑素瘤亚型可携带GNAQ或GNA11的突变；SF3B1在葡萄膜黑色素瘤和黏膜黑色素瘤中被确定为显著突变基因，这些都是正在研究且最终可能导致靶向治疗获益的靶点[6]。
2. 恶性黑色素瘤靶向治疗的耐药机制
靶向药物可显著提高晚期黑色素瘤的缓解率和总生存率[33]，尤其是将BRAF抑制剂与MEK抑制剂联用有着较大的临床获益，然而无论单药还是联药治疗最终都产生了耐药性。黑色素瘤的耐药发生机制复杂多样，主要涉及肿瘤细胞内和肿瘤微环境基因表达和代谢等多方面的影响。大多数情况下耐药的主要原因是由于MAPK通路的再激活或者其他替代激酶信号通路的激活[34]。
2.1 NF1、PTEN突变或缺失
NF1基因编码神经纤维蛋白，它是GTP酶激活组蛋白质的成员[34]。神经纤维蛋白调节细胞增殖、分化和存活，是RAS的负调控因子[6，33−34]，也是MAPK信号转导通路的第一个蛋白，NF1在生理条件下抑制RAS活性，NF1功能丧失突变可导致RAS持续激活[35]，RAS进而又可激活下游的MAPK和PI3K-AKT信号通路，由此产生的MAPK信号通路的激活不受BRAF抑制剂的抑制，对靶向治疗产生耐药性。
PTEN作为一种抑癌基因，是PI3K通路的主要调节因子[36]，可抑制PI3K/AKT信号转导通路从而阻断细胞增殖。在部分黑色素瘤病例中观察到PTEN基因的缺失，PTEN的突变或缺失可激活BRAF突变型黑色素瘤的MAPK和PI3K/AKT通路[37]，是对BRAF抑制剂治疗产生耐药性的常见原因之一，将BRAF抑制剂与PI3K抑制剂联合使用或许可以作为一种PTEN功能异常的黑色素瘤的治疗方法[38]。
2.2 MAP3K8基因的突变或失调
MAP3K8基因的突变或失调控是黑色素瘤细胞对BRAF抑制剂产生耐药性的原因之一。MAP3K8基因编码的MAP3K8蛋白可以通过磷酸化MEK激活MAPK/ERK信号转导通路，MAP3K8激活依赖MEK的信号而不激活RAF信号，主要导致ERK的激活。尽管BRAF蛋白受到抑制剂的抑制，MAP3K8蛋白水平升高仍能激活信号通路下游从而维持增殖[33]。而MAP3K8缺陷的细胞则对BRAF抑制剂敏感，在BRAF抑制剂治疗期间降低MEK和ERK的活性[39]。在原发性MAP3K8过表达的情况下，给予BRAF抑制剂可进一步增加该蛋白的表达，这就导致了耐药的发生，使用MEK和EKR抑制剂可作为此种耐药的应对策略[40]。
2.3 IL-6的转录本202和205再激活MAPK通路
肿瘤微环境是耐药的重要因素[41−42]，肿瘤细胞可能会分泌一些蛋白来免受抑制剂的作用。Zhao等研究发现，耐药细胞相较于敏感细胞分泌更多的IL-6，由IL-6 201、IL-6 202和IL-6 205，3个转录本组成，其中转录本202和转录本205通过重新激活MAPK通路赋予黑色素瘤细胞对靶向药物的耐药能力，而转录本201不参与黑色素瘤细胞耐药的形成[43]。此外，耐药细胞还可以将耐药性传递给敏感细胞，更进一步导致了靶向治疗的失败，阻断肿瘤间的通讯对于提升靶向治疗的疗效也有着非常重要的意义。IL-6有望成为耐药黑色素瘤治疗的新靶点，目前缺乏针对于转录本202和205的特异性阻断抗体，使用多克隆抗体阻断IL-6的表达以后明显改善了耐药细胞对靶向药物的敏感性，靶向抑制剂联合IL-6阻断抗体或许可以解决耐药细胞的耐药问题。
2.4 MAPK通路和JAK2/STAT3通路之间的串扰
JAK2/STAT3信号通路对于细胞的增殖和存活具有重要作用，晚期恶性黑色素瘤靶向治疗的耐药机制之一就是MAPK通路的再激活和JAK/STAT3通路的激活。Zhao发现MAPK和JAK2/STAT3两条信号通路之间存在串扰，使用靶向抑制剂阻断其中任意一条信号通路都会导致另一条通路的再激活。将全部三种MAPK通路抑制剂—BRAF抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂和JAK/STAT3通路抑制剂联合使用可显著抑制耐药黑色素瘤细胞的生长[44]。此外，VEGF可能是MAPK通路和JAK2/STAT3通路的交叉，其可以促进BRAF突变型黑色素瘤细胞对抗BRAF抑制剂，在阻断VEGF以后可以显著增强BRAF抑制剂的疗效[45]。以上研究表明，在阻断VEGF的前提下双抑制MAPK通路和JAK2/STAT3通路有望成为恶性黑色素瘤治疗的一种新策略。
2.5 PI3K/AKT信号通路活性增加
PI3K/AKT/mTOR通路对于细胞的增殖和存活的调节具有重要作用。在黑色素瘤细胞中，该信号通路的异常是一种常见现象。PI3K/AKT/mTOR通路激活可作为肿瘤发生发展的驱动力量，并提供转移潜能和血管生成诱导能力[46]。PI3K/AKT信号转导通路与ERK信号通路互通，抑制其中一条通路反而可以增加另一条通路的活性。在使用BRAF抑制剂后，ERK信号的阻断导致PI3K/AKT的活性增加， AKT蛋白表达量增加，其本质上是通过刺激黑色素瘤细胞的替代下游通路以代偿因BRAF抑制剂导致的BRAF失活，降低肿瘤增殖对ERK信号的依赖，导致获得性耐药[47]。
3. 小结
耐药一直是黑色素瘤临床治疗面临的问题，其机制尚不完全清楚。目前来看BRAF抑制剂联合MEK抑制剂依然是相对最优靶向治疗方案，BRAF抑制剂和MEK抑制剂的联合应用相比于单药治疗显著提高了疗效可延长FPS和OS。尽管BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合治疗具有良好的安全性和耐受性，但仍会导致一些包括恶心、腹泻、呕吐、光敏等不良反应的发生，调整剂量或切换到另一种可用的BRAF/MEK抑制剂联药组合可作为不良反应的应对方案。联药组合虽可以改善单药治疗出现的耐药性，但过度抑制MEK的激活有可能重新激活MAPK通路，仍会发生耐药。目前，经过临床研究验证用于治疗 BRAF V600突变型晚期黑色素瘤的 BRAF抑制剂和MEK抑制剂组合有3组，即Vemurafenib+Cobimetinib、Dabrafenib+Trametinib、Encorafenib+Binimetinib。但目前尚无几种组合疗效的对比，哪一种联药方式能达到对肿瘤更好的控制效果也尚无定论，开发除BRAF和MEK之外的靶向特异性药物或其他新的治疗方式已成为当下热点。如今许多新型的BRAF抑制剂也处于临床试验阶段，靶向治疗联合其他治疗的临床试验也在进行中，但新的用药方案和新的治疗手段仍需更进一步深入研究，从而为恶性黑色素瘤的治疗奠定更坚实的理论基础。
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