Ferroptosis-Related LncRNAs Signature Predicts the Prognosis of Stomach Adenocarcinoma
-
摘要:
目的 通过研究胃癌细胞铁死亡相关LncRNA，建立预测胃腺癌患者的生存预后情况的预后模型，从而为其生物标志物与治疗靶点的开发提供理论依据。 方法 对 TCGA数据库中的胃腺癌患者的转录本测序数据进行分析，并与铁死亡相关基因取交集，通过共表达和差异分析方法，从而筛选出与铁死亡相关的 LncRNA。采用单因素和多因素 Cox回归分析，筛选出与胃腺癌患者预后相关的 LncRNA，从而建立预后评分模型。在此基础上，对每一样本进行风险值计算，并对模型的可靠性进行充分验证；根据模型结果对高低风险组之间进行免疫浸润与免疫反应等差异分析。 结果 肿瘤组织中相较正常组织筛选到与铁死亡相关的503个 LncRNA （上调431个，下调72个）；单因素Cox回归分析得出33个可作为独立风险因子的 LncRNA，而多因素Cox回归分析构建出一个由17个 LncRNA组成的预测模型。生存曲线表明高风险的患者比低高风险的患者的存活率显著降低（P < 0.001）；单因素和多因素独立预后分析表明，年龄、分期与风险值是患者的独立危险因素；时间依赖的ROC曲线提示，模型的1，2，3 a生存率预测AUC值为0.751，0.799，0.779，证明模型具备可靠与稳定性。高低风险组间多个免疫激活反应、免疫细胞的浸润程度与免疫检查点的表达水平存在显著差异。 结论 以铁死亡相关lncRNA为基础，建立胃腺癌患者预后预测模型，可较好地评估患者预后情况，纳入模型的LncRNA具备开发为生物标志物与治疗靶点的可行性。 Abstract:Objective To establish a prognostic model that predicts the survival and prognosis of gastric adenocarcinoma patients by studying the LncRNAs related to iron death in gastric cancer cells, thereby providing a theoretical basis for the development of their biomarkers and therapeutic targets. Methods The transcript sequencing data of gastric adenocarcinoma patients in the TCGA database were analyzed and intersected with iron death-related genes, which were screened for iron death-related LncRNAs by co-expression and differential analysis methods. One-way and multifactorial Cox regression analyses were used to screen out the prognostic-related LncRNAs in gastric adenocarcinoma patients, so as to establish the prognostic scoring models. On this basis, risk values were calculated for each sample, and the reliability of the model was fully verified. According to the model results, differences in the immune infiltration and immune response between the high- and low-risk groups were analyzed. Results Tumor tissues were screened for 503 LncRNAs （431 up-regulated and 72 down-regulated） associated with iron death compared to the normal tissues; univariate Cox regression analysis yielded 33 LncRNAs that could be used as the independent risk factors, whereas multivariate Cox regression analysis constructed a predictive model consisting of 17 LncRNAs. Survival curves indicated that patients with the high risk had the significantly lower survival rates than those with the low risk （P < 0.001）. Unifactorial and multifactorial independent prognostic analyses showed that age, stage, and risk value were independent risk factors for patients; Time-dependent ROC curves suggested that the predicted AUC values of the model's 1-, 2-, and 3-year survival rates were 0.751, 0.799, and 0.779 respectively, proving that the model was reliable and stable. There were significant differences in multiple immune activation responses, the degree of immune cell infiltration, and the expression levels of immune check points between the high- and low-risk groups. Conclusion The established prognostic prediction model based on iron death-related lncRNAs for gastric adenocarcinoma patients can better assess the prognosis of patients, and the lncRNAs included in the model have the feasibility of being developed into biomarkers and therapeutic targets. -
Key words:
- Stomach adenocarcinoma /
- Ferroptosis /
- LncRNA /
- Prognostic model
-
癌症是全球各国人口死亡的主要原因，也是提高预期寿命的巨大障碍[1]。根据国际癌症研究机构的最新研究结果显示，2020 年约有 1930 万新发癌症病例，其中约
1000 万人死于癌症，胃腺癌（stomach adenocarcinoma，STAD）是全球第五大常见癌症（5.6%）和第四大癌症相关死亡原因（7.7%）[2]。在我国，大部分STAD患者在就诊时已属中晚期，早期STAD诊断率较低，即使行手术治疗后，5a生存率仍较低。由于放化疗容易产生耐药抵抗，寻找新的生物标志物、有效的生物治疗靶点，对疾病的早期诊断、治疗发挥着十分重要的作用，从而延长患者生存期，改善患者预后。在过去几年里，铁死亡与肿瘤恶性进展的研究迅速增加。铁死亡是1种铁依赖的细胞死亡，其特征是细胞内活性氧的累积。在生化、遗传和形态学上都不同于凋亡、各种形式的坏死和自噬[3]。大量研究表明，铁超载及铁代谢紊乱与癌症的发展密切相关，一方面，铁的促氧化活性可导致 DNA 损伤，另一方面，与正常细胞相比，癌细胞的增殖对铁的需求更高[4]。最近研究发现，活化转录因子 3（Activating Transcription Factor 3，ATF3）可能通过阻断 Nrf2/Keap1/xCT信号通路诱导铁死亡，从而改善STAD细胞对化疗药物顺铂的耐药性，这一思路可为提高STAD的临床治疗发挥重要作用[5]。植物化合物穿心莲，通过调控铁死亡相关基因的表达水平，可能在STAD细胞中具有抗肿瘤潜能[6]，因此调控铁死亡通路有望成为癌症治疗的新思路。长链非编码RNA（long non-coding RNA，LncRNA）是长度超过200 nt的非编码 RNA 的1个亚群[7]。越来越多的研究表明[8]，LncRNA与STAD的发生、发展密切相关。例如，研究发现 LncRNA-EPEL在STAD患者中高表达，患者预后更差，其可能通过与RUNX2相互作用，调节癌细胞行为，影响STAD患者预后[9]。与癌旁组织相比，STAD患者的 LINC01116和LncRNA-CASC11在癌组织中表达均升高，且与STAD的临床分期成正相关，LINC01116 和 LncRNA-CASC11在癌组织中通过相互正调控，促进STAD细胞的迁徙和侵袭[10]。在肿瘤组织中，过表达LncRNA-PTCSC3和LncRNA-pint，可抑制STAD的生长与癌细胞干性改变[11]。
然而，作为基因表达的重要调控因素，LncRNA 与铁死亡的联合研究在STAD中较少。研究表明[12]， 在慢性镉暴露的PC3和DU145细胞中，LncRNA-OIP5-AS1的表达显著上调，通过调控miR-128-3p/SLC7A11信号通路促进细胞生长并抑制慢性镉暴露下的铁死亡，参与前列腺癌的恶性进展。同时，在急性缺血性脑卒中患者血浆中，LncRNA-PVT1 表达上调，其通过 mi-214调控 TFR1、P53的表达，调节铁死亡过程[13]。通过文献回顾发现，目前系统评价铁死亡相关LncRNA （ferroptosis-related LncRNA，FRL）与STAD患者总生存期（overall survival，OS）及预后相关性的研究较少。本研究中，笔者首次基于癌症基因组图谱（the cancer genome atlas，TCGA，https://portal.gdc.cancer.gov/）数据库构建了可预测STAD患者生存的FRL预后模型，并探讨了模型中部分 LncRNA与胃腺癌恶性进展及铁死亡通路调控的可能性，为相关临床研究与治疗靶点的开发提供理论依据。
1. 材料与方法
1.1 数据下载与处理
本研究通过下载癌症基因组图谱数据库（TCGA，https://portal.gancer.gov/）中STAD的3级RNA测序数据以及相关临床资料，对375例 STAD患者的肿瘤组织测序数据和32例正常组织测序数据，并结合其临床资料进行分析。采用 perl语言（perl5.30.2，http://www.perl.org/）提取 mRNA和 LncRNA表达文件，将mRNA表达矩阵文件中的“Ensembl_Stable_ID”转换成“Gene Symbol”。通过 FerrDb数据库（http://www.zhounan.org/ferrdb/），共筛选铁死亡相关基因信息382个（驱动基因：150个；抑制基因：109个；标记基因：123个），将382个铁死亡相关基因与mRNA表达矩阵中基因取交集，得到铁死亡相关基因表达矩阵。在此基础上，通过对LncRNA表达文件和铁死亡相关基因的表达矩阵进行相关性分析，设置相关性系数|cor|>0.4，P < 0.001，筛选出与铁死亡相关基因具有共表达的 FRL。
表 1 患者临床基线资料表[n（%）]Table 1. The clinical characteristics of patients in the TCGA database [n（%）]临床特征 分类 人数 死亡人数 n 375 150 性别 女性 134 （35.7） 51（34） 男性 241 （64.3） 99（66） 年龄 ≤65 173 （46.1） 60（40） >65 202 （53.9） 90（60） 组织学分级 G1 10 （2.7） 3（2） G2 131 （34.9） 49（32.7） G3 234 （62.4） 98（65.3） 病理分期 Stage I 46 （12.3） 11（7.3） Stage II 123 （32.8） 34（22.7） Stage III 165 （44） 79（52.7） Stage IV 41 （10.9） 26（17.3） T 分期 T1 15 （4） 1（0.7） T2 80 （21.3） 27（18） T3 179 （47.8） 79（52.7） T4 101 （26.9） 43（28.6） N 分期 N0 114 （30.4） 29（19.3） N1 102 （27.2） 43（28.7） N2 75 （20） 31（20.7） N3 84 （22.4） 47（31.3） M 分期 M0 339 （90.4） 133（88.7） M1 36 （9.6） 17（11.3） 1.2 FRL差异分析
利用R语言（R 4.1.0，https://www.r-project.org/）中的“limma”包对2个矩阵文件分别进行差异分析，设置错误发现率（false discovery rate，FDR）BH法矫正后的阈值 P.adj<0.05，对数差异表达倍数变化绝对值|log2FC|>1。为了探索差异分析筛选到的铁死亡相关基因参与的主要功能，利用“clusterProfiler”，“org.Hs.eg.db”与“enrichplot”数据包对差异表达的基因分别进行GO功能与KEGG通路富集分析。
1.3 建立FRL预后模型
将差异分析筛选的FRL表达量同患者生存时间与生存状态进行合并，排除生存时间小于30 d以及临床信息不完整的样本，共纳入371例患者。利用“survival”包对差异表达的FRL进行单因素Cox回归分析，设置阈值为 P.adj < 0.05，筛选具备预后价值的 LncRNA。利用多因素Cox回归分析，选取最优模型，从而进一步建立评估患者预后情况的风险评分模型，得出构建模型LncRNA的风险评分系数（coef），并计算出每个样本的风险值（risk score）。所构建的预后风险评分模型计算公式为：risk score=$ \sum_{i=1}^{n} {coef_{i}}^{*} xi $。同时，对共表达的mRNA进行K-M生存分析，采用Logrank检验，筛选具备预后价值的mRNA。
1.4 预后模型的评价
根据计算公式，计算每个患者的风险值，从高到低排序后，按照中位值分为高风险组与低风险组。为了评估模型的预测能力，绘制高低风险组之间的Kaplan-Meier生存曲线，风险曲线，生存状态图与风险基因热图。为了比较risk score与其他临床特征的预测能力，对其他临床特征（年龄、性别、WHO分级、分期、TMN分期）与risk score进行单因素与多因素独立预后分析，并绘制森林图，受试者工作特性曲线（Receiver Operating Characteristic，ROC）与决策曲线（Decision Curve Analysis，DCA）。
1.5 GSEA富集分析与免疫功能富集
参考GSEA操作手册（gene set enrichment analysis，GSEA，http://www.broadinstitute.org/gsea），通过基因集富集分析STAD患者的基因组广泛表达谱，并采用 c2.cp.kegg.v7.0.symbols.gmt数据集，在此基础上，筛选出构建LncRNA模型中高、低风险组中差异基因参与的主要信号通路。之后，使用TIMER，CIBERSORT，QUANTISEQ，MCPCOUNTER，XCELL与EPIC算法评估高低风险组之间免疫细胞的浸润程度差异，有差异的免疫细胞以热图形式展示。此外，采用ssGSEA富集分析方法评估高风险组和低风险组之间13种免疫反应的差异表达情况。同时，笔者对高低风险组之间潜在的免疫检查点与m6A甲基化调控基因的表达水平同样进行了差异分析。
2. 结果
2.1 铁死亡相关基因富集分析
通过整理，共获得50个肿瘤组织相比正常组织差异表达的铁死亡相关基因（上调30个，下调20个），503个差异表达的FRL（上调431个，下调72个）。GO功能富集显示，上调基因（图1A）参与的生物过程（biological processes，BP）主要有多细胞生物的体内平衡，细胞对氧化应激的反应以及抗氧化反应等；参与的细胞组分（cellular components，CC）主要有氧化还原酶复合体，NADPH 氧化酶复合体等；参与的分子功能（molecular function，MF）主要有NADPH相关的氧化还原酶活性，产生超氧化物的NADPH氧化酶活性等。下调基因（图1B）参与的BP主要有对酮反应，对钙离子反应，对金属离子的反应等；参与的CC主要有胞质颗粒压力，脂滴，蛋白激酶复合物；参与的MF主要有alditol: NADP+氧化还原酶活性，乙醇脱氢酶（NADP+）活性等。KEGG通路富集分析显示，上调基因（图1C）参与的主要通路有AGE−RAGE信号通路，铁死亡通路等。下调基因（图1D）参与的主要通路有流体剪切力与动脉粥样硬化，甾类激素生物合成等。
图 1 差异基因功能富集A：上调基因GO功能富集；B：下调基因GO功能富集；C：上调基因KEGG通路富集；D：下调基因KEGG通路富集。Figure 1. Functional enrichment of differential genes2.2 铁死亡相关LncRNA预后模型
将503个差异表达的FRL同生存信息合并，单因素Cox回归分析共筛选到33个与STAD患者预后相关的LncRNA（图2A），进一步通过多因素Cox回归分析构建包含有17个LncRNA的预后模型（AL136115.1，AL356417.2，AL356215.1，AC007277.1，CFAP61-AS1，AC068790.7，AC090772.1，AC010768.2，AC022509.2，PVT1，NR2F1-AS1，AC005165.1，AC106782.5，AP003419.3，AL355574.1，SCAT1，AL353796.1），相应的coef值见图2B，模型中LncRNA与mRNA的共表达关系见图2C。对34个mRNA进行生存分析显示，共有5个mRNA具备预后价值见图3。根据模型计算公式计算每个患者的risk score，高低风险组之间的生存曲线显示见图4A，相较高风险组，低风险组有较高的生存率（P < 0.001）；生存状态图显示见图4B，相较低风险组，高风险组有较高的死亡个体；风险曲线显示见图4C，患者的risk score中位值为1.19；风险基因热图显示见图4D，纳入模型的LncRNA在高风险组中高表达，则coef值为正，反之为负，具备一致性。单因素（图5A）与多因素（图5B）独立预后分析表明，分期、risk score与年龄是患者有效的独立预后因素，与患者的总生存期密切相关。不同预后因素的 ROC曲线中（图5C），年龄的AUC值为0.595，分期的AUC值为0.602，risk score的AUC值为0.751，结合DCA决策曲线（图5D）可知，risk score的预后评估能力优于其他独立危险因素。而risk score的1，2，3 a AUC值分别为0.751，0.799，0.779，risk score总体来说具有良好的预后评估能力（图5E）。所构建的 Nomogram（图5F） 结合了临床特征与risk score，稳定准确，可为临床决策提供参考。
图 2 预后模型构建A：单因素Cox回归分析；B：预后模型的风险系数；C：LncRNA-mRNA共表达关系。Figure 2. Construction of the prognostic model
图 4 预后模型的评价A：生存曲线；B：生存状态图；C：风险曲线；D：风险基因热图。Figure 4. Evaluation of the prognostic model
图 5 独立预后分析A：单因素独立预后分析；B：多因素独立预后分析；C：ROC曲线；D：DCA曲线；E；时间依赖的ROC曲线；F：nomogram图。Figure 5. Independent prognostic analysis2.3 GSEA富集分析与免疫功能富集
GSEA富集分析显示（图6），ECM受体相互作用是高风险组主要富集到的通路，细胞粘附分子，细胞因子与细胞因子受体相互作用，粘着斑等；细胞周期，碱基切除修复，同源重组，剪切体，DNA复制等为低风险组主要富集到的通路，基于TIMER，CIBERSORT，QUANTISEQ， MCPCOUNTER，XCELL与EPIC共6种算法的免疫细胞浸润情况如图7。基于ssGSEA富集分析方法评估高低风险组之间13种免疫反应的差异情况显示（图8A），绝大多数免疫反应在高低风险组之间具有显著的激活差异性，而28个免疫检查点在高低风险组之间全部存在表达差异（图8B）， 这强烈表明在胃腺癌恶性进展的过程中铁死亡与免疫反应密切相关。同时，笔者还评估了m6A甲基化关键基因的差异表达水平（图8C），结果表明大多数m6A甲基化基因在高低风险组间具有显著表达差异，其中FTO最为显著，提示其可能作为m6A甲基化的去甲基化酶在铁死亡介导STAD恶性进展过程中，发挥重要作用。
图 8 高低风险组间表型的差异情况A：免疫反应差异；B：免疫检查点表达差异；C：m6A甲基化调控基因表达差异。Figure 8. Phenotypic differences between the high and low-risk group3. 讨论
越来越多的研究发现，铁死亡在许多癌症中可抑制恶性肿瘤的增殖，通过诱发铁死亡有望为癌症的治疗提供新思路。在本研究中，笔者基于TCGA数据库中STAD的大量基因测序数据，识别出具有预后价值的FRL特征，成功构建预后风险评分模型。之后探讨了模型中高低风险组之间的免疫细胞浸润程度以及免疫反应过程的差异情况，试图探讨其在STAD铁死亡相关信号通路的可能作用，为寻找新的生物标志物与治疗靶点提供思路。
总的来说，笔者共得到50个肿瘤组织相比正常组织差异表达的铁死亡相关基因，KEGG通路富集分析显示这些基因主要参与AGE−RAGE信号通路，HIF-1信号通路，p53信号通路，流体剪切力，脂质和动脉粥样硬化等。本研究中，17个差异表达的FRL被发现是STAD的独立预后因素并纳入预后模型中，它们分别是：AL136115.1，AL356417.2，AL356215.1，AC007277.1， CFAP61-AS1，AC068790.7，AC090772.1，AC010768.2，AC022509.2，PVT1，NR2F1-AS1，AC005165.1，AC106782.5，AP003419.3，AL355574.1，SCAT1，AL353796.1。研究发现，在甲状腺乳头状癌（PTC）中，NR2F1-AS1表达上调，其通过海绵化miR-423-5p调控SOX12促进PTC的增殖和侵袭，沉默NR2F1-AS1可抑制PTC的增殖和侵袭，其可能是PTC分子靶向治疗的新靶点[14]。同样，在黑色素瘤中，NR2F1-AS1表达上调，且与晚期肿瘤分期及预后不良相关，其通过靶向 miR-493-5p/GOLM1轴在黑色素瘤的进展中起到关键作用[15]。另外，Wang等[16]研究发现，结直肠癌（Colorectal cancer）组织中NR2F1-AS1的表达水平较非肿瘤组织表达显著降低，且预示更低的生存率，过表达 NR2F1-AS1可通过调控miR-371a-3p/TOB1抑制RKO细胞增殖，NR2F1-AS1可能为结直肠癌的临床治疗提供新的靶点。PVT1在膀胱癌细胞中表达升高，具有促进增殖和迁移的能力，其通过miR-128作为ceRNA调控VEGFC的表达[17]。PVT1在非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer）组织中显著上调，且与组织学分级和淋巴转移显著相关，下调PVT1可抑制细胞的增殖、迁移和侵袭[18]。SCAT1在10种癌症中有差异表达，肺腺癌（Lung adenocarcinoma）和（Lung squamous cell carcinoma）中，SCAT1的高表达提示较差的临床结果。在A549细胞中，下调SCAT1可抑制细胞增殖，SCAT1可作为肺癌的独立预后标志物[19]。
同时，对纳入模型的LncRNA的共表达mRNA进行生存分析，共筛选到5个具有预后价值的基因，分别是窖蛋白1（caveolin 1，CAV1），1型半胱氨酸双加氧酶（cysteine dioxygenase type 1，CDO1），NADPH氧化酶4（NADPH oxidase 4，NOX4），G蛋白信号调节因子4（regulator of G protein signaling 4，RGS4）与转化生长因子受体1（transforming growth factor beta receptor 1，TGFBR1）。研究表明，CAV1在STAD组织中低表达，其DNA甲基化水平与肿瘤的进展相关，且低表达CAV1与更差的预后相关[20]。CDO1在STAD组织中同样容易发生DNA甲基化，且被识别为1种新的生物标志物[21]。相比正常胃组织，NOX4在胃癌组织中的表达明显升高，且更高的表达量提示更高的胃癌T分期与临床分期。另外，在胃癌患者中，NOX4表达量与患者总生存率呈负相关[22]。RGS4作为1种促癌基因，在多种肿瘤中发挥促进癌症的作用，靶向RGS4则是1种有效的抑癌疗法[23]。而一些靶向TGFBR1的抑制剂，则可为多种恶性肿瘤的治疗提供新手段[24]。综上所述，本研究筛选到的具备预后价值的铁死亡相关基因及共表达的FRL可为STAD的治疗提供新靶点，具有重要的研究价值。
目前，FRL在胃腺癌中的作用研究较少，上述靶点或许可为相关研究提供新思路。然而，本研究没有在其他数据集中进行验证，目前尚未开展基于相关LncRNA在细胞或动物水平进行功能验证，其预后模型有待于大规模多中心临床验证，笔者目前仍在收集临床病例样本进行LncRNA的测序分析，这些将在后续的研究中进一步深入探讨。
-
图 1 差异基因功能富集
A：上调基因GO功能富集；B：下调基因GO功能富集；C：上调基因KEGG通路富集；D：下调基因KEGG通路富集。
Figure 1. Functional enrichment of differential genes
图 2 预后模型构建
A：单因素Cox回归分析；B：预后模型的风险系数；C：LncRNA-mRNA共表达关系。
Figure 2. Construction of the prognostic model
图 4 预后模型的评价
A：生存曲线；B：生存状态图；C：风险曲线；D：风险基因热图。
Figure 4. Evaluation of the prognostic model
图 5 独立预后分析
A：单因素独立预后分析；B：多因素独立预后分析；C：ROC曲线；D：DCA曲线；E；时间依赖的ROC曲线；F：nomogram图。
Figure 5. Independent prognostic analysis
图 8 高低风险组间表型的差异情况
A：免疫反应差异；B：免疫检查点表达差异；C：m6A甲基化调控基因表达差异。
Figure 8. Phenotypic differences between the high and low-risk group
表 1 患者临床基线资料表[n（%）]
Table 1. The clinical characteristics of patients in the TCGA database [n（%）]
临床特征 分类 人数 死亡人数 n 375 150 性别 女性 134 （35.7） 51（34） 男性 241 （64.3） 99（66） 年龄 ≤65 173 （46.1） 60（40） >65 202 （53.9） 90（60） 组织学分级 G1 10 （2.7） 3（2） G2 131 （34.9） 49（32.7） G3 234 （62.4） 98（65.3） 病理分期 Stage I 46 （12.3） 11（7.3） Stage II 123 （32.8） 34（22.7） Stage III 165 （44） 79（52.7） Stage IV 41 （10.9） 26（17.3） T 分期 T1 15 （4） 1（0.7） T2 80 （21.3） 27（18） T3 179 （47.8） 79（52.7） T4 101 （26.9） 43（28.6） N 分期 N0 114 （30.4） 29（19.3） N1 102 （27.2） 43（28.7） N2 75 （20） 31（20.7） N3 84 （22.4） 47（31.3） M 分期 M0 339 （90.4） 133（88.7） M1 36 （9.6） 17（11.3） 
下载: 导出CSV
-
[1] Bray F,Laversanne M,Weiderpass E,et al. The ever-increasing importance of cancer as a leading cause of premature death worldwide[J]. Cancer,2021,127(16):3029-3030. doi: 10.1002/cncr.33587 [2] Sung H,Ferlay J,Siegel R L,et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians,2021,71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660 [3] Dixon S J,Lemberg K M,Lamprecht M R,et al. Ferroptosis: An iron-dependent form of nonapoptotic cell death[J]. Cell,2012,149(5):1060-1072. doi: 10.1016/j.cell.2012.03.042 [4] Bystrom L M,Rivella S. Cancer cells with irons in the fire[J]. Free Radical Biology and Medicine,2015,79(5):337-342. [5] Fu D,Wang C,Yu L,et al. Induction of ferroptosis by ATF3 elevation alleviates cisplatin resistance in gastric cancer by restraining Nrf2/Keap1/xCT signaling[J]. Cellular & Molecular Biology Letters,2021,26(1):26. [6] Ma R,Shimura T,Yin C,et al. Antitumor effects of Andrographis via ferroptosis-associated genes in gastric cancer[J]. Oncology Letters,2021,22(1):523. doi: 10.3892/ol.2021.12784 [7] Fatica A,Bozzoni I. Long non-coding RNAs: New players in cell differentiation and development[J]. Nature Reviews Genetics,2014,15(1):7-21. doi: 10.1038/nrg3606 [8] Zhang K,Shi H,Xi H,et al. Genome-wide lncRNA microarray profiling identifies novel circulating lncRNAs for detection of gastric cancer[J]. Theranostics,2017,7(1):213-227. doi: 10.7150/thno.16044 [9] Fu J,Zhao W,Guo D,et al. LncRNA E2F-mediated cell proliferation enhancing LncRNA regulates cancer cell behaviors and affects prognosis of gastric cancer[J]. Digestive Diseases and Sciences,2020,65(5):1348-1354. doi: 10.1007/s10620-019-05855-5 [10] Su X,Zhang J,Luo X,et al. LncRNA LINC01116 promotes cancer cell proliferation,migration and invasion in gastric cancer by positively interacting with LncRNA CASC11[J]. OncoTargets and Therapy,2019,12(3):8117-8123. doi: 10.2147/OTT.S208133 [11] Hong L,Wang H,Wang J,et al. LncRNA PTCSC3 inhibits tumor growth and cancer cell stemness in gastric cancer by interacting with LncRNA linc-pint[J]. Cancer Management and Research,2019,11(11):10393-10399. doi: 10.2147/CMAR.S231369 [12] Zhang Y,Guo S,Wang S,et al. LncRNA OIP5-AS1 inhibits ferroptosis in prostate cancer with long-term cadmium exposure through miR-128-3p/SLC7A11 signaling[J]. Ecotoxicology and Environmental Safety,2021,220:112376. doi: 10.1016/j.ecoenv.2021.112376 [13] Lu J,Xu F,Lu H. LncRNA PVT1 regulates ferroptosis through miR-214-mediated TFR1 and p53[J]. Life Sciences,2020,260(1):118305. doi: 10.1016/j.lfs.2020.118305 [14] Yang C,Liu Z,Chang X,et al. NR2F1‐AS1 regulated miR‐423‐5p/SOX12 to promote proliferation and invasion of papillary thyroid carcinoma[J]. Journal of Cellular Biochemistry,2020,121(2):2009-2018. doi: 10.1002/jcb.29435 [15] Bai M,Wu Z,Hyang Y,et al. STAT3 activates the transcription of LncRNA NR2F1-AS1 to promote progression of melanoma via regulating miR3/GOLM1 axis[J]. The Journal of Gene Medicine,2021,23(8):e3338. [16] Wang J,Dong S,Zhang J,et al. LncRNA NR2F1-AS1 regulates miR-371a-3p/TOB1 axis to suppress proliferation of colorectal cancer cells[J]. Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals,2020,35(10):760-764. [17] Cui Y,Liu L,Wang L ,et al. LncRNA PVT1 regulates VEGFC through inhibiting miR‐128 in bladder cancer cells [J]. Journal of Cellular Physiology,2019,234(2): 1346-1353. [18] Yang Y,Zang S,Zhong C,et al. Increased expression of the LncRNA PVT1 promotes tumorigenesis in non-small cell lung cancer[J]. International Journal of Clinical and Experimental Pathology,2014,7(10):6929-6935. [19] Ali M M,Akhade V,Skosalai S T,et al. PAN-cancer analysis of S-phase enriched LncRNAs identifies oncogenic drivers and biomarkers[J]. Nature Communications,2018,9(1):883. doi: 10.1038/s41467-018-03265-1 [20] Guo Y,Zhu T,Guo W,et al. Aberrant CpG island shore region methylation of CAV1 is associated with tumor progression and poor prognosis in gastric cardia adenocarcinoma[J]. Arch Med Res,2016,47(6):460-470. [21] Vwdeld H,Andresen K,Eilertesn I,et al. The novel colorectal cancer biomarkers CDO1,ZSCAN18 and ZNF331 are frequently methylated across gastrointestinal cancers[J]. Int J Cancer,2015,136(4):844-853. [22] Yuan H,LI P P,Zhang L M. The expression of NOX4 gene in stomach adenocarcinoma tissues and its prognostic significance utilizing TCGA database[J]. Xian Dai Zhong Liu Yi Xue,2019,27(17):2995-2999. [23] Guda M,Velpula K,Asuthkar S,et al. Targeting RGS4 ablates glioblastoma proliferation[J]. Int J Mol Sci,2020,721(9):3300. [24] Wang J,Xiang H,Lu Y,et al. Role and clinical significance of TGF‑β1 and TGF‑βR1 in malignant tumors (Review)[J]. Int J Mol Med,2021,47(4):55. -
下载:
点击查看大图
计量
- 文章访问数: 177
- HTML全文浏览量: 126
- PDF下载量: 10
- 被引次数: 0
