The Association between ESAT-6 Combined Multiple Detection Indicators and the Severity of Anti-tuberculosis Drug-induced Liver Injury
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摘要:
目的 检测ESAT-6联合IL-6、IL-10、IFN-γ、CK-18、MMP-7和MMP-9在抗结核药物性肝损伤（ATB-DILI）患者血清中的表达水平，分析上述指标与肝损伤严重程度的相关性，探讨7种因子对ATB-DILI的评估价值。 方法 纳入2019年1月至2023年1月就诊于昆明市第三人民医院的肺结核患者，使用ELISA方法检测210例ATB-DILI的肺结核患者（A组）、120例抗结核治疗未发生肝损伤的肺结核患者（B组）及50例健康体检者（C组）血清中的ESAT-6、IL-6、IL-10、IFN-γ、CK-18、MMP-7、MMP-9水平，分析上述指标与肝损伤严重程度的相关性，以及评估肝损伤严重程度的准确性。 结果 3组人群一般检查结果比较，A组患者年龄高于B、C组（P < 0.05）。与对照组比较，A组血清ESAT-6、IL-10、CK-18、MMP-7和MMP-9表达上调，B组ESAT-6和MMP-7表达上调（P < 0.05）。其中，A组CK-18、IL-10和MMP-9的表达量高于B组（P < 0.05）。A组的年龄、ESAT-6、CK-18和MMP-9与肝损伤严重程度呈正相关关系（P < 0.05）。Logistic回归分析显示，A组患者年龄>65岁、ESAT-6>31.3 pg/mL、CK-18>45.5 ng/mL是ATB-DILI的独立危险因素。 结论 高龄患者更易发生ATB-DILI，ESAT-6、CK-18和MMP-9升高与ATB-DILI严重程度有关。年龄>65岁、ESAT-6>31.3 pg/mL、CK-18>45.5 ng/mL是ATB-DILI的独立危险因素，联合检测高龄患者ESAT-6和CK-18表达水平，对预判及评估ATB-DILI严重程度具有较高的临床价值。 Abstract:Objective To detect the expression level of ESAT-6 combined with IL-6, IL-10, IFN-γ, CK-18, MMP-7, MMP-9 in the serum of patients with anti-tuberculosis drug induced liver injury （ATB-DILI）, to analyze the correlation between the above indicators and the severity of liver injury, and to explore the evaluation value of 7 factors for ATB-DILI. Methods From January 2019 to January 2023, pulmonary tuberculosis patients treated at the Third People's Hospital of Kunming were included. Using the ELISA method, the levels of ESAT-6, IL-6, IL-10, IFN-γ, CK-18, MMP-7, and MMP-9 in the serum of 210 ATB-DILI tuberculosis patients （Group A）, 120 tuberculosis patients without liver damage during anti-tuberculosis treatment （Group B）, and 50 healthy individuals undergoing physical examinations （Group C） were tested. The correlation between the above indicators and the severity of liver damage was analyzed, as well as the accuracy of assessing the severity of liver damage. Results The age of patients in group A was higher than that in group B and C （P < 0.05）. Compared with the control group, the expression of serum ESAT-6, IL-10, CK-18, MMP-7 and MMP-9 was significantly up-regulated in group A, and the expression of ESAT-6 and MMP-7 was significantly up-regulated in group B （P < 0.05）. The expression levels of CK-18, IL-10, and MMP-9 in Group A were higher than in Group B （P < 0.05）. In Group A, age, ESAT-6, CK-18, and MMP-9 were positively correlated with the severity of liver injury （P < 0.05）. Logistic regression analysis indicated that age >65 years, ESAT-6 >31.3 pg/mL, and CK-18 >45.5 ng/mL in Group A patients were independent risk factors for ATB-DILI. Conclusion Elderly patients are more prone to ATB-DILI. Elevated levels of ESAT-6, CK-18, and MMP-9 are related to the severity of ATB-DILI. Age over 65, ESAT-6 > 31.3 pg/mL, and CK-18 > 45.5 ng/mL are independent risk factors for ATB-DILI. The combined detection of ESAT-6 and CK-18 expression levels in elderly patients holds significant clinical value for predicting and assessing the severity of ATB-DILI. -
抗结核药物性肝损伤（anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI）发病率一直居高不下，我国ATB-DILI发病率约为7.3%[1]。因ATB-DILI发生导致肺结核患者停药，延长了患者治疗时间，增加了患者的治疗负担[2]。如何有效观察ATB-DILI患者的疾病进展，提前干预，减少危重症比例，是目前ATB-DILI研究的热点[3]。本研究从分析ATB-DILI患者血清早期分泌靶向抗原6（early secreting antigen target-6，ESAT-6），基质金属蛋白酶7（matrix metalloproteinase-7，MMP-7）、MMP-9，白介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-10，γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ），细胞角蛋白18（cytokeratin-18，CK-18）的表达水平与肝脏病变严重程度的相关性，发现方便快捷的观测指标，判断ATB-DILI发生发展，进一步指导临床治疗。
1. 资料与方法
1.1 材料
1.1.1 试剂
基质金属蛋白酶7、9（MMP-7、9） ELESA试剂盒（货号KE10036、KE10037），均购自美国PROTEINTECH公司。ESAT-6、IL-6、IL-10、IFN-γ、CK-18的ELESA试剂盒购自美国Abnova公司（货号A10022、A10014、A10016、A10017、A10012）。
1.1.2 仪器
美国Molecular公司SPECTCA MAX190酶标仪、流式细胞仪、中国阔海科技有限公司KH-TK组织脱水机、海尔集团4 ℃/-20 ℃冰箱、Thermo -80 ℃超低温冰箱、组织漂烘仪、凝胶成像仪、中威有限公司低温离心机等。
1.2 研究对象
1.2.1 入组人群
回顾性研究纳入患者：2019年1月至2023年1月就诊于昆明市第三人民医院的肺结核患者，其中合并ATB-DILI患者210例设为A组，女性89例，男性121例。年龄22～81岁，中位年龄68.6岁。单纯肺结核患者120例设为B组，组中女性55例，男性65例。年龄20～75岁，中位年龄53.1岁。门诊体检人群50例为对照组，设为C组，组中女性21例，男性29例。年龄19～73岁，中位年龄50.5岁。本研究已通过昆明市第三人民医院伦理委员会审批（201902313）。
1.2.2 诊断及排除标准
入组患者抗结核药物性肝损伤诊断标准、肺结核诊断标准及排除标准见表1。
表 1 诊断及排除标准Table 1. Diagnosis and exclusion criteria1.2.3 ATB-DILI的严重程度分级
入组患者抗结核药物性肝损伤的严重程度可分为0至5级，分级标准见表2。
分级 程度 ALT/ALP 其他相关指标 0级 无 − 无肝毒性反应 l级 轻度 可恢复性↑ 总胆红素<2.5倍ULN（42.8 μmol/L），且凝血酶原时间INR < 1.5 2级 中度 ↑ 总胆红素≥2.5倍ULN，或总胆红素不高但INR≥1.5 3级 重度 ↑ 总胆红素≥5倍ULN（85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5 4级 急性肝衰竭 ↑ 总胆红素≥10倍ULN（17.1 μmol/L）或每小时升高≥17.1 μmol/L，
INR≥2.0或PTA < 40%出现腹水、肝性脑病或与DILI相关的其他脏器功能衰竭5级 致命 ↑ 因DILI死亡或需肝移植 ATB-DILI：抗结核药物性肝损伤；ALT：丙氨酸转氨酶；ALP：碱性磷酸酶；ULN：正常值上限；INR：国际标准化比值；PTA：凝血酶原活动度。 1.3 研究方法
使用EDTA抗凝管抽取入组人群血液样本，离心机
3500 r/min，离心20 min，取上清，置于-20 ℃保存备用。ELISA法检测蛋白表达：取10%上清，按各试剂盒说明， 在酶标仪上检测ESAT-6、IL-6、IL-10、IFN-γ、CK-18、MMP-7和MMP-9在450 nm处的吸光值。血清ESAT-6、IL-6、IL-10、IFN-γ表达量单位为pg/mL；血清CK-18、MMP-7、MMP-9表达量单位为ng/mL。1.4 统计学处理
用SPSS 26.0分析数据。符合正态分布用均数±标准差（$\bar x \pm s $）表示，单因素方差分析，SNK-q 检验进行组间比较，Pearson检验进行相关分析；不符合正态分布用中位数（四分位数）[M（Q1，Q3）]表示，Kruskal- Wallis H秩和检验进行组间比较，Kruskal-wallis单因素ANOVA（k样本）检验进行总体差异比较，Spearman检验进行相关分析。Logistic回归分析危险因素，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结 果
2.1 A组、B组、C组3组一般临床数据比较
3组研究对象的性别、体重指数差异无统计学意义（P > 0.05），3组年龄比较总体差异有统计学意义（P < 0.05），A组患者年龄高于B组、C组，两两比较差异有统计学意义（P < 0.05），B与C组年龄差异无统计学意义（P > 0.05），见表3。
表 3 3组患者一般临床数据比较[ M（Q1，Q3）/（$\bar x \pm s $）]Table 3. Comparison of general clinical data among three groups of patients[M（Q1，Q3）/（$\bar x \pm s $）]组别 年龄（岁） 性别（女/男） 体重指数BMI（kg/m2） A组 68.6（22.1，81.9） 89/121 18.5±2.3 B组 53.1（20.4，75.2） 55/65 19.5±2.2 C组 50.5（19.5，73.1） 21/29 21.2±2.4 H/F 7.836 0.418 1.892 P 0.020* 0.818 0.324 *P < 0.05。 2.2 3组患者ESAT-6、IL-6、IL-10、IFN-γ、CK-18、MMP-7、MMP-9表达水平比较
A、B组ESAT-6、IL-6、IL-10、IFN-γ、CK-18、MMP-7、MMP-9均有不同程度升高，3组比较ESAT-6、IL-10、CK-18、MMP-7、MMP-9的总体差异有统计学意义（P < 0.05）。两两比较发现，A组ESAT-6、IL-10、CK-18、MMP-7、MMP-9表达量高于C组，差异具有统计学意义（P < 0.05）；B组ESAT-6、MMP-7表达量高于C组，差异具有统计学意义（P < 0.05）；A组IL-10、CK-18、MMP-9表达量高于B组，差异具有统计学意义（P < 0.05），见图1。
图 1 A、B、C组患者血清ESAT-6、IL-6、IL-10、IFN-γ、CK-18、MMP-7、MMP-9表达水平比较3组比较，***P < 0.001；A和B 2组比较，*P < 0.05；与C组比较，#P < 0.05。Figure 1. Comparison of serum expression levels of ESAT-6，IL-6，IL-10，IFN - γ，CK-18，MMP-7，and MMP-9 among patients in groups A，B，and C2.3 A组年龄、ESAT-6、CK-18、IL-10、MMP-7、MMP-9与肝损伤严重程度的相关性分析
将具有统计学差异的数据进行相关性分析，A组IL-10、MMP-7与肝脏病变严重程度无明显相关关系（IL-10 r = 0.161，P = 0.364；MMP-7 r = 0.153，P = 0.298）。A组年龄、ESAT-6、CK-18、MMP-9与肝脏病变严重程度呈正相关（年龄 r = 0.745，P < 0.001；ESAT-6 r = 0.923，P < 0.001；CK-18 r = 0.161，P < 0.001；MMP-9 r = 0.797，P < 0.001），见图2。
图 2 A组患者年龄、ESAT-6、CK-18、MMP-9与肝损伤严重程度的关系Figure 2. Relationship between age，ESAT-6，CK-18，MMP-9，and severity of liver injury in group A patients2.4 多因素回归分析抗结核药物性肝损伤的危险因素
以ATB-DILI为因变量（赋值：未发生=0，发生=1），筛选A组具有统计学意义的6个因子，年龄、ESAT-6、CK-18、IL-10、MMP-7、9纳入多因素模型中进行回归分析，赋值变量见表4。结果证实高龄、ESAT-6与CK-18高表达为ATB-DILI独立危险因素，见表5。
表 4 Logistic回归分析变量赋值表Table 4. Variable assignment table for Logistic regression analysis变量 赋值 变量 赋值 年龄 ≤65岁=0，>65岁=1 IL-10 ≤17.3 pg/mL=0，>17.3 pg/mL=1 ESAT-6 ≤31.3 pg/mL=0，>31.3 pg/mL=1 MMP-7 ≤18.5 ng/mL=0，>18.5 ng/mL=1 CK-18 ≤45.5 ng/mL=0，>45.5 ng/mL=1 MMP-9 ≤21.5 ng/mL=0，>21.5 ng/mL=1 表 5 ATB-DILI发生风险因素Logistic回归分析Table 5. Logistic regression analysis of risk factors for ATB-DILI occurrence因素 回归系数 标准误 Wald/χ2 OR 95%CI P 年龄>65岁 1.424 0.149 5.312 4.216 1.215～14.361 0.012* EAST-6>31.3 pg/mL 1.668 0.465 8.521 5.482 1.872～15.859 0.000* CK-18>45.5 ng/mL 1.051 0.322 5.174 3.996 1.305～13.225 0.019* IL-10>17.3 pg/mL 0.597 0.315 1.135 0.576 0.633～4.701 0.286 MMP-7>18.5 ng/mL 0.748 0.274 2.653 1.355 0.921～3.734 0.394 MMP-9>21.5 ng/mL −0.597 0.703 0.945 1.016 0.589～3.276 0.415 *P < 0.05。 3. 讨 论
ATB-DILI发病率高严重影响结核病患者的疗效及预后。如何监测ATB-DILI的进展，评估病情严重程度，及早对症治疗，是目前防治结核病、避免耐药结核病发生的重点及难点。
ESAT-6是结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）基因组RDl区基因编码的早期分泌蛋白，是与毒力相关的T细胞蛋白抗原，其T细胞表位覆盖率可达到100%[6]。MTB被巨噬细胞吞噬后，CFP10与ESAT-6可形成异质二聚体（EsxAB）。EsxAB可以抑制吞噬溶酶体融合，利于MTB在宿主细胞内生存，增强致病性MTB的毒力[7]。ESAT-6的含量高低，决定MTB的致病力和侵袭力，独立或协同MTB促进各种炎症因子的分泌及释放[8]。本研究结果显示，ESAT-6高表达，促进细胞炎症反应，可以间接导致ATB-DILI发生发展，并且与ATB-DILI严重程度密切相关（P < 0.05）。ESAT-6也是ATB-DILI的独立危险因子，通过动态监测ESAT-6的表达含量，可以提前判断ATB-DILI的严重程度，及早对症治疗，避免严重并发症发生。
有文献[9]报道，老年肺结核患者更易发生重症ATB-DILI，因为老年患者肝肾代谢能力弱，药物排除缓慢，比年轻人更容易发生药物蓄积引起的毒性反应。本研究结果显示，ATB-DILI患者老年占比更高，与单纯肺结核患者及对照组比较，数据具有统计学差异（P < 0.05），回归分析显示年龄高于65岁是发生ATB-DILI的独立危险因素，与文献报道结果相符[10]。此外，已有研究表明ESAT-6及CK-18的表达与患者年龄无关[11−13]。因此，需加强对老年肺结核患者的肝功能监测，预判病情并提前保护肝功能，从而预防重症ATB-DILI的发生。
ESAT-6可以调控Th2细胞，增加分泌IL-4和IL-10等炎症因子。IL-10具有免疫调节和抗炎作用，在免疫反应中发挥负调控作用[14]。本研究结果显示，ATB-DILI患者IL-10的分泌增加，而在单纯肺结核患者组及健康对照组中无明显变化（P < 0.05）。本研究结果也证实，ATB-DILI患者血清IL-10水平明显上升，IL-10导致的炎症刺激对ATB-DILI具有一定促进作用，也进一步证实ATB-DILI可能为1种多炎症因子刺激等因素导致的炎症反应。
基质金属蛋白酶家族包括多种蛋白酶，与肿瘤、动脉粥样硬化、炎症等密切相关[15]。MMP-7是1种分泌型蛋白，以酶原形式存在，主要由上皮来源的细胞表达。MMP-9同样是1种蛋白酶，可裂解变性胶原和Ⅳ型胶原。MMP-7、9都与炎症反应相关，促进多种炎症因子表达[16]。MMP-9在启动裂解过程中，可驱使淋巴细胞和白细胞通过淋巴循环和血液循环进入病变局部，导致炎症发生[17−18]。本研究结果显示，肺结核患者MMP-7与MMP-9表达升高，其中MMP-9在ATB-DILI患者中的表达量高于其他2组，与肝损伤严重程度呈正相关关系（P < 0.05），提示MMP-9导致的炎症反应能加重肝脏损伤，促进ATB-DILI发生。
细胞因子CK-18是肝脏内主要的中间丝蛋白，是各种肝脏疾病、肝细胞凋亡过程中形态学变化的特征[19]。本研究显示，ATB-DILI患者CK-18表达上调，与肝损伤严重程度密切相关（P < 0.05），但在单纯肺结核组及健康对照组中无明显变化。研究结论证实，CK-18仅在肝损伤患者中水平升高，无肝损伤患者无明显未见升高，其表达水平可反映肝损伤严重程度。ESAT-6与CK-18同时也是ATB-DILI的独立危险因子，动态监测ESAT-6与CK-18的表达水平，可以预测ATB-DILI的严重程度（P < 0.05）。通过在临床工作中开展2种因子监测，判断病情提前干预，可以避免重症及危重症ATB-DILI发生。
综上所述，关注高龄患者的ATB-DILI发生情况，监测ESAT-6及CK-18、IL-10、MMP-9的表达，尤其是动态监测ESAT-6与CK-18的表达，可以评估ATB-DILI的严重程度，从而预判病情发展并及时治疗，避免因ATB-DILI停药导致的耐药结核病发生，减轻结核病患者的医疗负担及经济负担。
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图 1 A、B、C组患者血清ESAT-6、IL-6、IL-10、IFN-γ、CK-18、MMP-7、MMP-9表达水平比较
3组比较，***P < 0.001；A和B 2组比较，*P < 0.05；与C组比较，#P < 0.05。
Figure 1. Comparison of serum expression levels of ESAT-6，IL-6，IL-10，IFN - γ，CK-18，MMP-7，and MMP-9 among patients in groups A，B，and C
图 2 A组患者年龄、ESAT-6、CK-18、MMP-9与肝损伤严重程度的关系
Figure 2. Relationship between age，ESAT-6，CK-18，MMP-9，and severity of liver injury in group A patients
分级 程度 ALT/ALP 其他相关指标 0级 无 − 无肝毒性反应 l级 轻度 可恢复性↑ 总胆红素<2.5倍ULN（42.8 μmol/L），且凝血酶原时间INR < 1.5 2级 中度 ↑ 总胆红素≥2.5倍ULN，或总胆红素不高但INR≥1.5 3级 重度 ↑ 总胆红素≥5倍ULN（85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5 4级 急性肝衰竭 ↑ 总胆红素≥10倍ULN（17.1 μmol/L）或每小时升高≥17.1 μmol/L，
INR≥2.0或PTA < 40%出现腹水、肝性脑病或与DILI相关的其他脏器功能衰竭5级 致命 ↑ 因DILI死亡或需肝移植 ATB-DILI：抗结核药物性肝损伤；ALT：丙氨酸转氨酶；ALP：碱性磷酸酶；ULN：正常值上限；INR：国际标准化比值；PTA：凝血酶原活动度。 
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表 3 3组患者一般临床数据比较[ M（Q1，Q3）/（$\bar x \pm s $）]
Table 3. Comparison of general clinical data among three groups of patients[M（Q1，Q3）/（$\bar x \pm s $）]
组别 年龄（岁） 性别（女/男） 体重指数BMI（kg/m2） A组 68.6（22.1，81.9） 89/121 18.5±2.3 B组 53.1（20.4，75.2） 55/65 19.5±2.2 C组 50.5（19.5，73.1） 21/29 21.2±2.4 H/F 7.836 0.418 1.892 P 0.020* 0.818 0.324 *P < 0.05。
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表 4 Logistic回归分析变量赋值表
Table 4. Variable assignment table for Logistic regression analysis
变量 赋值 变量 赋值 年龄 ≤65岁=0，>65岁=1 IL-10 ≤17.3 pg/mL=0，>17.3 pg/mL=1 ESAT-6 ≤31.3 pg/mL=0，>31.3 pg/mL=1 MMP-7 ≤18.5 ng/mL=0，>18.5 ng/mL=1 CK-18 ≤45.5 ng/mL=0，>45.5 ng/mL=1 MMP-9 ≤21.5 ng/mL=0，>21.5 ng/mL=1
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表 5 ATB-DILI发生风险因素Logistic回归分析
Table 5. Logistic regression analysis of risk factors for ATB-DILI occurrence
因素 回归系数 标准误 Wald/χ2 OR 95%CI P 年龄>65岁 1.424 0.149 5.312 4.216 1.215～14.361 0.012* EAST-6>31.3 pg/mL 1.668 0.465 8.521 5.482 1.872～15.859 0.000* CK-18>45.5 ng/mL 1.051 0.322 5.174 3.996 1.305～13.225 0.019* IL-10>17.3 pg/mL 0.597 0.315 1.135 0.576 0.633～4.701 0.286 MMP-7>18.5 ng/mL 0.748 0.274 2.653 1.355 0.921～3.734 0.394 MMP-9>21.5 ng/mL −0.597 0.703 0.945 1.016 0.589～3.276 0.415 *P < 0.05。
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