ESAT-6联合多项检测指标评估抗结核药物性肝损伤严重程度的关系

陆霓虹; 刘洪璐; 陈杨君; 孙娅萍; 杨艳; 杨永锐; 李杰

doi:10.12259/j.issn.2095-610X.S20240808

ESAT-6联合多项检测指标评估抗结核药物性肝损伤严重程度的关系

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20240808

昆明市第三人民医院/云南省传染性疾病临床医学中心，云南昆明　650041

基金项目: 国家自然科学基金资助项目（81960096）；云南省科技厅科技计划项目地方高校联合专项基金资助项目（202001BA070001-134）；云南省教育厅科学研究基金资助项目（2023J0916）；昆明市科技计划项目重点项目（昆科计字2019-1-N-25318000003253）

详细信息

作者简介:
陆霓虹（1978～），女，侗族，贵州铜仁人，医学博士，副主任医师，主要从事呼吸与危重症医学研究工作

刘洪璐与陆霓虹对本文有同等贡献

通讯作者:
杨永锐，E-mail：2363237528@qq.com

李杰，E-mail：1503778813@qq.com

中图分类号: R521
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出版历程
- 收稿日期: 2023-12-29
- 网络出版日期: 2024-07-06
- 刊出日期: 2024-08-05

The Association between ESAT-6 Combined Multiple Detection Indicators and the Severity of Anti-tuberculosis Drug-induced Liver Injury

The 3rd People’s Hospital of Kunming，Yunnan Provincial Clinical Medical Center for Infectious Diseases，Kunming Yunnan 650041，China

摘要

摘要: 目的检测ESAT-6联合IL-6、IL-10、IFN-γ、CK-18、MMP-7和MMP-9在抗结核药物性肝损伤（ATB-DILI）患者血清中的表达水平，分析上述指标与肝损伤严重程度的相关性，探讨7种因子对ATB-DILI的评估价值。方法纳入2019年1月至2023年1月就诊于昆明市第三人民医院的肺结核患者，使用ELISA方法检测210例ATB-DILI的肺结核患者（A组）、120例抗结核治疗未发生肝损伤的肺结核患者（B组）及50例健康体检者（C组）血清中的ESAT-6、IL-6、IL-10、IFN-γ、CK-18、MMP-7、MMP-9水平，分析上述指标与肝损伤严重程度的相关性，以及评估肝损伤严重程度的准确性。结果 3组人群一般检查结果比较，A组患者年龄高于B、C组（P < 0.05）。与对照组比较，A组血清ESAT-6、IL-10、CK-18、MMP-7和MMP-9表达上调，B组ESAT-6和MMP-7表达上调（P < 0.05）。其中，A组CK-18、IL-10和MMP-9的表达量高于B组（P < 0.05）。A组的年龄、ESAT-6、CK-18和MMP-9与肝损伤严重程度呈正相关关系（P < 0.05）。Logistic回归分析显示，A组患者年龄>65岁、ESAT-6>31.3 pg/mL、CK-18>45.5 ng/mL是ATB-DILI的独立危险因素。结论高龄患者更易发生ATB-DILI，ESAT-6、CK-18和MMP-9升高与ATB-DILI严重程度有关。年龄>65岁、ESAT-6>31.3 pg/mL、CK-18>45.5 ng/mL是ATB-DILI的独立危险因素，联合检测高龄患者ESAT-6和CK-18表达水平，对预判及评估ATB-DILI严重程度具有较高的临床价值。
- 早期分泌靶向抗原6 /
- 细胞角蛋白18 /
- 抗结核药物性肝损伤 /
- 白介素 /
- 基质金属蛋白酶
Abstract: Objective To detect the expression level of ESAT-6 combined with IL-6, IL-10, IFN-γ, CK-18, MMP-7, MMP-9 in the serum of patients with anti-tuberculosis drug induced liver injury （ATB-DILI）, to analyze the correlation between the above indicators and the severity of liver injury, and to explore the evaluation value of 7 factors for ATB-DILI. Methods From January 2019 to January 2023, pulmonary tuberculosis patients treated at the Third People's Hospital of Kunming were included. Using the ELISA method, the levels of ESAT-6, IL-6, IL-10, IFN-γ, CK-18, MMP-7, and MMP-9 in the serum of 210 ATB-DILI tuberculosis patients （Group A）, 120 tuberculosis patients without liver damage during anti-tuberculosis treatment （Group B）, and 50 healthy individuals undergoing physical examinations （Group C） were tested. The correlation between the above indicators and the severity of liver damage was analyzed, as well as the accuracy of assessing the severity of liver damage. Results The age of patients in group A was higher than that in group B and C （P < 0.05）. Compared with the control group, the expression of serum ESAT-6, IL-10, CK-18, MMP-7 and MMP-9 was significantly up-regulated in group A, and the expression of ESAT-6 and MMP-7 was significantly up-regulated in group B （P < 0.05）. The expression levels of CK-18, IL-10, and MMP-9 in Group A were higher than in Group B （P < 0.05）. In Group A, age, ESAT-6, CK-18, and MMP-9 were positively correlated with the severity of liver injury （P < 0.05）. Logistic regression analysis indicated that age >65 years, ESAT-6 >31.3 pg/mL, and CK-18 >45.5 ng/mL in Group A patients were independent risk factors for ATB-DILI. Conclusion Elderly patients are more prone to ATB-DILI. Elevated levels of ESAT-6, CK-18, and MMP-9 are related to the severity of ATB-DILI. Age over 65, ESAT-6 > 31.3 pg/mL, and CK-18 > 45.5 ng/mL are independent risk factors for ATB-DILI. The combined detection of ESAT-6 and CK-18 expression levels in elderly patients holds significant clinical value for predicting and assessing the severity of ATB-DILI.
- ESAT-6 /
- CK-18 /
- ATB-DILI /
- IL /
- MMP

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图 1 A、B、C组患者血清ESAT-6、IL-6、IL-10、IFN-γ、CK-18、MMP-7、MMP-9表达水平比较

3组比较，^***P < 0.001；A和B 2组比较，^*P < 0.05；与C组比较，^#P < 0.05。

Figure 1. Comparison of serum expression levels of ESAT-6，IL-6，IL-10，IFN - γ，CK-18，MMP-7，and MMP-9 among patients in groups A，B，and C

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图 2 A组患者年龄、ESAT-6、CK-18、MMP-9与肝损伤严重程度的关系

Figure 2. Relationship between age，ESAT-6，CK-18，MMP-9，and severity of liver injury in group A patients

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表 1 诊断及排除标准

Table 1. Diagnosis and exclusion criteria

诊断/排除标准	内容及依据
ATB-DIII诊断	抗结核治疗方案：2HRZE/4HR（H：异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇），在抗结核治疗过程中出现肝损伤。依据：《抗结核药物性肝损伤诊治指南（2019年版）》^[4]
肺结核诊断	依据：《WS288 -2017肺结核诊断》^[5]
排除标准	（1）乙、丙型病毒性肝炎，自身免疫性肝病、酒精肝等；（2）患有肿瘤、糖尿病等导致免疫功能低下疾病；（3）接受激素、免疫抑制剂等免疫调节治疗；（4）其他导致肝损伤的疾病。

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表 2 ATB-DILI的严重程度^[4]

Table 2. Severity of ATB-DILI^[4]

分级	程度	ALT/ALP	其他相关指标
0级	无	−	无肝毒性反应
l级	轻度	可恢复性↑	总胆红素<2.5倍ULN（42.8 μmol/L），且凝血酶原时间INR < 1.5
2级	中度	↑	总胆红素≥2.5倍ULN，或总胆红素不高但INR≥1.5
3级	重度	↑	总胆红素≥5倍ULN（85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5
4级	急性肝衰竭	↑	总胆红素≥10倍ULN（17.1 μmol/L）或每小时升高≥17.1 μmol/L， INR≥2.0或PTA < 40%出现腹水、肝性脑病或与DILI相关的其他脏器功能衰竭
5级	致命	↑	因DILI死亡或需肝移植
ATB-DILI：抗结核药物性肝损伤；ALT：丙氨酸转氨酶；ALP：碱性磷酸酶；ULN：正常值上限；INR：国际标准化比值；PTA：凝血酶原活动度。

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表 3 3组患者一般临床数据比较[ M（Q1，Q3）/（$\bar x \pm s $）]

Table 3. Comparison of general clinical data among three groups of patients[M（Q1，Q3）/（$\bar x \pm s $）]

组别	年龄（岁）	性别（女/男）	体重指数BMI（kg/m²）
A组	68.6（22.1，81.9）	89/121	18.5±2.3
B组	53.1（20.4，75.2）	55/65	19.5±2.2
C组	50.5（19.5，73.1）	21/29	21.2±2.4
H/F	7.836	0.418	1.892
P	0.020^*	0.818	0.324
^*P < 0.05。

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表 4 Logistic回归分析变量赋值表

Table 4. Variable assignment table for Logistic regression analysis

变量	赋值	变量	赋值
年龄	≤65岁=0，>65岁=1	IL-10	≤17.3 pg/mL=0，>17.3 pg/mL=1
ESAT-6	≤31.3 pg/mL=0，>31.3 pg/mL=1	MMP-7	≤18.5 ng/mL=0，>18.5 ng/mL=1
CK-18	≤45.5 ng/mL=0，>45.5 ng/mL=1	MMP-9	≤21.5 ng/mL=0，>21.5 ng/mL=1

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表 5 ATB-DILI发生风险因素Logistic回归分析

Table 5. Logistic regression analysis of risk factors for ATB-DILI occurrence

因素	回归系数	标准误	Wald/χ²	OR	95%CI	P
年龄>65岁	1.424	0.149	5.312	4.216	1.215～14.361	0.012^*
EAST-6>31.3 pg/mL	1.668	0.465	8.521	5.482	1.872～15.859	0.000^*
CK-18>45.5 ng/mL	1.051	0.322	5.174	3.996	1.305～13.225	0.019^*
IL-10>17.3 pg/mL	0.597	0.315	1.135	0.576	0.633～4.701	0.286
MMP-7>18.5 ng/mL	0.748	0.274	2.653	1.355	0.921～3.734	0.394
MMP-9>21.5 ng/mL	−0.597	0.703	0.945	1.016	0.589～3.276	0.415
^*P < 0.05。

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