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Silva分型与宫颈HPV相关腺癌预后的相关性

胡昌猛 吴琳

胡昌猛, 吴琳. Silva分型与宫颈HPV相关腺癌预后的相关性[J]. 昆明医科大学学报, 2022, 43(8): 113-121. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220817
引用本文: 胡昌猛, 吴琳. Silva分型与宫颈HPV相关腺癌预后的相关性[J]. 昆明医科大学学报, 2022, 43(8): 113-121. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220817
Changmeng HU, Lin WU. Correlation Between Silva Type and Prognosis of Cervical HPV-associated Adenocarcinoma[J]. Journal of Kunming Medical University, 2022, 43(8): 113-121. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220817
Citation: Changmeng HU, Lin WU. Correlation Between Silva Type and Prognosis of Cervical HPV-associated Adenocarcinoma[J]. Journal of Kunming Medical University, 2022, 43(8): 113-121. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220817

Silva分型与宫颈HPV相关腺癌预后的相关性

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220817
基金项目: 云南省教育厅科学研究基金资助项目(2019J1284)
详细信息
    作者简介:

    胡昌猛(1992~),男,云南宣威人,医学学士,住院医师,主要从事临床常见肿瘤的病理诊断工作

    通讯作者:

    吴琳,E-mail:740847705@qq.com

  • 中图分类号: R737.3

Correlation Between Silva Type and Prognosis of Cervical HPV-associated Adenocarcinoma

  • 摘要:   目的  探讨Silva分型模式在浸润性HPV相关性宫颈腺癌(HPV-associated endocervicalnadenocarcinoma,HPVA)预后判断方面的应用价值。  方法  收集2013年2月至2018年12月在昆明医科大学第三附属医院经病理科诊断为浸润性HPVA病例95例,应用 Silva分型标准重新分类,比较SilvaA、SilvaB、SilvaC 3种亚型的临床病理特征。根据病例资料和随访情况,估计生存率并分析影响因素。  结果  (1)SilvaB、C 亚型与SilvaA亚型相比,肿瘤直径大、肌层浸润深度深、分化差、FIGO分期晚、危险分级级别高,出现盆腹腔淋巴结转移、神经侵犯的比例较高,术后辅助治疗亦较积极(P < 0.05),而在年龄、淋巴脉管侵犯方面无显著差异(P > 0.05);(2)SilvaA型、SilvaB型5 a总体生存率、5 a无病生存率均高于90%,而SilvaC型显著低于50%(P < 0.05);(3)COX比例风险模型多因素分析:盆腹腔淋巴结转移(HR = 12.602,95%CI:2.722~58.333)是影响浸润性HPVA患者OS的独立因素(P = 0.001);FIGO分期是影响浸润性HPVA患者DFS的独立因素(P < 0.05),Ⅱ期、Ⅲ期、IV期与I期相比,其HR值、95%CI分别为5.319(1.597~17.716)、53.365 (5.458~521.734)、25.982(2.169~311.299)。  结论   Silva分型模式与肿瘤直径、分化程度、肌层浸润深度、FIGO分期、盆腹腔淋巴结转移、神经侵犯、危险分级、术后辅助治疗方式方面密切相关,但与年龄、淋巴脉管侵犯不相关。盆腹腔淋巴结转移、FIGO分期是影响宫颈浸润性HPVA患者预后的危险因素。
  • 宫颈癌是最常见的女性恶性肿瘤之一,居女性致死癌症的第4位[1],其中宫颈鳞状细胞癌占80%~85%,宫颈腺癌占10%~15%[2]。随着宫颈癌筛查手段的进步,宫颈鳞癌的发病率明显降低,而宫颈腺癌的发病率却逐年增加,约占所有宫颈癌的20%[3],且呈年轻化趋势。WHO(2020)女性生殖系统肿瘤分类[4]在HPV相关性子宫颈腺癌(HPV-associated endocervicalnadenocarcinoma,HPVA)[5]中推荐使用Silva分型体系,此系统根据肿瘤细胞的侵袭模式结合转移的高危因素进行分级,具有更好的预后判断价值。本研究回顾性分析95例宫颈浸润性腺癌患者的临床病理资料,探讨 Silva分型模式的应用及临床意义,从而为其更加合理的临床处理提供参考。

    本研究收集2013年2月至2018年12月在昆明医科大学第三附属医院经病理科诊断为浸润性HPVA病例资料,筛选出符合纳入标准、排除标准的病例,共95例,患者年龄29~73岁,平均(47.32±9.01)岁。纳入标准:(1)病理组织学诊断为宫颈浸润性腺癌,诊断依据为 2014 年版 WHO 女性生殖器官肿瘤分类,并根据国际妇产科协会(federation international of gynecology and obstetrics,FIGO)分期标准[5-6]进行临床分期,术后病理不改变临床分期;(2)病例资料完整;(3)无其它系统严重合并症。排除标准:(1)病例资料不完整;(2)有其它系统严重合并症;(3)非HPV 相关腺癌(NHPVA)患者。本研究涉及的伦理学问题由昆明医科大学第三附属医院伦理委员会审查通过。

    国际宫颈腺癌标准和分类(international endocervical adencinoma criteria and classification, IECC):基于苏木素和伊红( HE) 染色,根据镜下形态学对所有类型的腺癌进行分类。HPV 相关腺癌:在高倍镜下观察到容易识别的核分裂和凋亡小体的腺癌即为 HPV 相关腺癌,根据胞浆的特征可以进一步分为亚型,亚型分类与目前存在的分类系统一致。亚型包括普通型、绒毛管型、黏液非特指型、黏液肠型、黏液印戒细胞型、浸润性复层产生黏液的癌( invasive stratified mu- cin-producing carcinoma,iSMILE)[7] 。Silva分型标准和国际宫颈腺癌标准和分类(IECC)[7-8] :Silva分型根据肿瘤侵袭特点,分为 A、B、C 3种亚型,见表1。由昆明医科大学第三附属医院病理科2位有经验的主治以上职称病理医师参照Silva分型标准[7-12]分型重新对95例浸润性宫颈腺癌进行分型,若有争议可由第3位有经验的病理医师复片,再由3位病理医师讨论,最终确定Silva分型,比较SilvaA、SilvaB、SilvaC 3种亚型的临床病理特征,根据病例资料和随访情况,估计生存率并分析影响因素。SilvaA型见图1;SilvaB型见图2;SilvaC型见图3

    表  1  Silva分型亚型的病理特征[7-8]
    Table  1.  Pathological features of Silva subtypes
    类别Silva A型Silva B型Silva C型
    肿瘤侵袭特征 (1)腺体圆形,轮廓完整,成群分布
    (2)无单个或游离肿瘤细胞;缺乏实性生长方式,结构上呈高~中分化
    (3)腺体内部可有筛状、乳头状等复杂生长方式
    (4)无破坏性间质浸润
    (5)无淋巴脉管侵犯
    (1)单个或小群肿瘤细胞从圆形腺体中离出来
    (2)肿瘤基底部局灶可见单个、多个或呈线性排列的癌细胞
    (3)缺乏实性生长方式,结构上呈高 ~中分化
    (4)轮廓完整的腺体局灶形成破坏性间质浸润;周围间质见纤维组织增生、炎症反应
    (5)可见淋巴脉管侵犯
    (1)腺体成角或管腔细小、其间穿插以开放性腺体
    (2)腺体呈乳头状生长或在黏液湖中呈融合性生长方式充满低倍镜视野(4倍或 5 mm)
    (3)实性或分化差的成分(高级别结构)忽视细胞核级别
    (4)弥漫破坏性间质浸润,伴间质广泛的促纤维结缔组织增生反应为特征
    (5)可见淋巴脉管侵犯
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    图  1  SilvaA型(HE 染色×40)
    腺体轮廓完整,无破坏性间质浸润。
    Figure  1.  Silva type A (HE staining ×40)
    图  2  SilvaB型(HE 染色×40)
    “□” 可见间质浸润灶。
    Figure  2.  Silva type A (HE staining ×40)
    图  3  SilvaC型(HE 染色×40)
    实性成片状生长。
    Figure  3.  Silva type B (HE staining× 40)

    术后随诊:2a内每3~4个月随访1次,3~5a每半年随访1次。终点事件为因宫颈腺癌进展导致死亡。随访期间研究对象由于其它原因死亡或无法联系作为失访处理。N年生存率是指N年后仍然存活的概率。总生存时间(overall survival,OS)定义为手术时间至因宫颈腺癌相关死亡时间或截止2022年2月28日,以月为单位计算。无病生存时间DFS(disease-free survial,DFS)定义为手术时间至宫颈腺癌复发转移时间或截止2022年2月28日,以月为单位计算。随诊内容:妇科常规检查、B超、阴道细胞学涂片、HPV检查,必要时行CT及MRI检查[10]

    采用SPSS25.0软件进行统计分析,计数资料以率表示,组间比较采用χ2检验或 Fisher 确切概率法。Kaplan-Meier法绘制生存率曲线,采用Log-rank 检验进行单因素分析;采用COX比例风险模型进行多因素预后分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

    危险分级:高危是指出现以下一个或一个以上因素:盆腔淋巴结阳性、宫旁浸润、手术切缘阳性;中危是指出现以下2个或2个以上因素:间质浸润深度 > 1/2、淋巴血管浸润阳性、肿瘤直径 > 4 cm ;无中高危险因素归为低危。SilvaB、C 亚型与SilvaA亚型相比,肿瘤直径大、肌层浸润深度深、分化差、FIGO分期晚、危险分级级别高,出现盆腹腔淋巴结转移、神经侵犯的比例较高,术后辅助治疗亦较积极(P < 0.05),而在年龄、淋巴脉管侵犯方面,差异无统计学意义(P > 0.05),见表2

    表  2  95例浸润性HPVA患者不同Silva分型的临床病理特征情况表[n(%)]
    Table  2.  Clinicopathological characteristics of different Silva types in 95 patients with invasive HPVA [n(%)]
    临床病理特征n分型χ2P
    SilvaASilvaBSilvaC
    年龄(岁) 0.024 0.988*
     ≤40 21 4(19.05) 12(57.14) 5(23.81)
     > 40 74 13(17.57) 43(58.11) 18(24.32)
    肿瘤直径(cm) 19.570 < 0.001*
     ≤4 57 16(28.07) 35(61.40) 6(10.53)
     > 4 38 1(2.63) 20(52.63) 17(44.74)
    分化程度 42.354 < 0.001*
     低 24 0(0) 7(29.17) 17(70.83)
     中 68 14(20.59) 48(70.59) 6(8.82)
     高 3 3(100) 0(0) 0(0)
    肌层浸润深度 26.073 < 0.001**
     < 1/2 43 16(37.21) 24(55.81) 3(6.98)
     ≥1/2 52 1(1.92) 31(59.62) 20(38.46)
    FIGO分期 16.971 0.002*
     I 期 69 16(23.19) 43(62.32) 10(14.49)
     Ⅱ期 23 1(4.35) 12(52.17) 10(43.48)
     Ⅲ期 2 0(0) 0(0) 2(100)
     Ⅳ期 1 0(0) 0(0) 1(100)
    盆腹腔淋巴结转移 7.955 0.017*
     无 77 17(22.08) 45(58.44) 15(19.48)
     有 18 0(0) 10(55.56) 8(44.44)
    淋巴脉管侵犯 4.225 0.119*
     无 84 17(20.24) 49(58.33) 18(21.43)
     有 11 0(0) 6(54.55) 5(45.45)
    神经侵犯 9.423 0.004*
     无 87 17(19.54) 53(60.92) 17(19.54)
     有 8 0(0) 2(25.00) 6(75.00)
    危险分级 20.610 < 0.001*
     高危 18 0(0) 10(55.56) 8(44.44)
     中危 21 0(0) 13(61.90) 8(38.10)
     低危 56 17(30.36) 32(57.14) 7(12.50)
    术后辅助治疗方式 20.262 0.005*
     无 15 4(26.67) 11(73.33) 0(0)
     化疗 28 7(25.00) 18(64.29) 3(10.71)
     放疗 14 1(7.14) 4(28.57) 9(64.29)
     放化疗 28 4(14.29) 15(53.57) 9(32.14)
     放化疗 + 其它 10 1(10.00) 7(70.00) 2(20.00)
      *P < 0.05。
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    2.2.1   生存率情况

    95例HPVA患者随访时间4~106个月,未达中位随访时间NR(not reached),失访率5.26%(5/95),病死率16.84%(16/95),复发率17.89%(17/95)。其1 a总体生存率94.74%(90/95),3 a总体生存率85.26%(81/95),5 a总体生存率83.16%(79/95),1 a无病生存率89.47%(85/95),3 a无病生存率82.11%(78/95),5 a无病生存率82.11%(78/95)。SilvaA型、SilvaB型5 a总体生存率、5 a无病生存率均高于90%,而SilvaC型显著低于50%(P < 0.05);肿瘤直径 > 4 cm,肌层浸润深度≥1/2,有盆腹腔淋巴结转移、脉管神经侵犯,危险分级较高,肿瘤分化较差的浸润性HPVA患者5 a总体生存率、5 a无病生存率均较低(P < 0.05);FIGO分期为I期的浸润性HPVA患者5 a总体生存率、5 a无病生存率均高于90%,Ⅱ期开始显著下降(P < 0.05),2例Ⅲ期与1例Ⅳ期患者均为SilvaC型,术后1 a内死亡;术后接受放疗的浸润性HPVA患者5 a总体生存率、5 a无病生存率仅为50%,显著低于其它几种治疗方式(P < 0.05),见表3

    表  3  95例浸润性HPVA患者临床病理特征单因素变量分析[n(%)]
    Table  3.  Univariate analysis of clinicopathological characteristics of 95 patients with invasive HPVA [n(%)]
    临床病理特征nOS(月)χ2PDFS(月)χ2P
    死亡(n5 a总体生存率%复发(n5 a无病生存率%
    Silva分型
     Silva A型 17 0 100.00 30.961 < 0.001* 0 100.00 28.109 < 0.001*
     Silva B型 55 4 92.73 5 90.91
     Silva C型 23 12 47.83 12 47.83
    年龄(岁)
     ≤40 21 2 90.48 0.995 0.319* 2 90.48 1.251 0.263*
     > 40 74 14 81.08 15 79.73
    肿瘤直径(cm)
     ≤4 57 2 96.49 18.412 < 0.001* 3 94.74 16.265 < 0.001*
     > 4 38 14 63.16 14 63.16
    分化程度
     高 3 0 100.00 35.241 < 0.001* 0 100.00 39.195 < 0.001*
     中 68 3 95.59 3 95.59
     低 24 13 45.83 14 41.67
    肌层浸润深度
     < 1/2 43 0 100.00 15.591 < 0.001* 1 97.67 13.331 < 0.001*
     ≥1/2 52 16 69.23 16 69.23
    FIGO分期
     I 期 69 3 95.65 94.560 < 0.001* 4 94.20 77.443 < 0.001*
     Ⅱ期 23 10 56.52 10 56.52
     Ⅲ期 2 2 0 2 0
     Ⅳ期 1 1 0 1 0
    盆腹腔淋巴结转移
     无 77 4 94.81 56.095 < 0.001* 5 93.51 50.752 < 0.001*
     有 18 12 33.33 12 33.33
    淋巴脉管侵犯
     无 84 12 85.71 4.646 0.031* 13 84.52 4.021 0.045*
     有 11 4 63.64 4 63.64
    神经侵犯
     无 87 11 87.36 15.447 < 0.001* 12 86.21 14.441 < 0.001*
     有 8 5 37.50 5 37.50
    危险分级
     低危 18 1 94.44 57.482 < 0.001* 2 88.89 51.785 < 0.001*
     中危 21 3 85.71 3 85.71
     高危 56 12 78.57 12 78.57
    术后辅助治疗方式
     无 15 0 100.00 19.892 0.001* 0 100.00 16.917 0.002*
     化疗 28 2 92.86 2 92.86
     放疗 14 7 50.00 7 50.00
     放化疗 28 6 78.57 6 78.57
     放化疗+其它 10 1 90.00 2 80.00
      *P < 0.05。
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    2.2.2   95例浸润性HPVA患者临床病理特征单因素变量分析

    Log-rank单因素分析结果显示:Silva分型、肿瘤直径、分化程度、肌层浸润深度、FIGO分期、盆腹腔淋巴结转移、淋巴脉管侵犯、神经侵犯、危险分级、术后辅助治疗方式均是是浸润性HPVA患者预后的影响因素(P < 0.05),而年龄不是其预后影响因素(P > 0.05),见表3。Kaplan-Meier法绘制Silva分型OS生存率曲线和DFS生存率曲线,由图45生存率曲线可以看出:SilvaA型的OS、DFS生存率曲线下降趋势较SilvaB型、SilvaC型的平缓,而SilvaB型OS、DFS的生存率曲线下降趋势较SilvaC平缓,即OS、DFS生存率SilvaA型最高,SilvaB型次之,SilvaC型最低,Silva分型总体生存率曲线(OS),见图4;Silva 分型无病生存率曲线(DFS),见图5

    图  4  Silva 分型总体生存率曲线(OS)
    Figure  4.  Silva typing overall survival curve (OS)
    图  5  Silva 分型无病生存率曲线(DFS)
    Figure  5.  Silva classification disease-free survival curve (DFS)
    2.2.3   95例浸润性HPVA患者临床病理特征多因素变量分析

    将单因素分析有统计学意义的Silva分型、肿瘤直径、分化程度、肌层浸润深度、FIGO分期、盆腹腔淋巴结转移、淋巴脉管侵犯、神经侵犯、危险分级、术后辅助治疗方式因素均纳入COX比例风险模型进行多因素预后分析,方法选择Forward:LR。结果显示:盆腹腔淋巴结转移是影响浸润性HPVA患者OS的独立因素(P = 0.001),有盆腹腔淋巴结转移的浸润性HPVA患者死亡的风险高于无盆腹腔淋巴结转移的患者,HR = 12.602(95%CI:2.722~58.333);FIGO分期是影响浸润性HPVA患者DFS的独立因素(P < 0.05),Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期与Ⅰ期相比,其HR值、95%CI分别为5.319(1.597~17.716)、53.365(5.458~521.734)、25.982(2.169~311.299),提示FIGO分期为Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的浸润性HPVA患者复发的风险均高于FIGO分期为Ⅰ期的患者,见表4

    表  4  95例浸润性HPVA患者临床病理特征多因素变量COX比例风险模型分析
    Table  4.  Multivariate COX proportional hazards model analysis of clinicopathological characteristics of 95 patients with invasive HPVA
    临床病理特征OS临床病理特征DFS
    BSEWaldPHR95%CIBSEWaldPHR95%CI
    盆腹腔淋
    巴结转移
    (参照组为无)
    2.534 0.782 10.504 0.001* 12.602 2.722~58.333 FIGO分期II期
    (参照组为I期)
    1.671 0.614 7.411 0.006* 5.319 1.597~17.716
    III期
    3.977 1.163 11.689 0.001* 53.365 5.458~521.734
    IV期
    3.257 1.267 6.609 0.010** 25.982 2.169~311.299
      *P < 0.05。
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    WHO(2020)女性生殖系统肿瘤分类根据病因学将子宫颈腺癌分为HPV相关型(HPV-associated)和不相关型(HPV-independent),其中HPVA增加Silva分型模式的描述,其最先由美国M.D.安德森癌症中心Silva教授在2013年提出并于后续几年进一步验证[13-15],其将352例普通型腺癌标本根据侵袭特点分为 SilvaA型 73例(20.7%)、SilvaB型90例 (25.6%)、SilvaC型189例(53.7%);不同型别的患者采取不同的治疗方案:A型患者在子宫颈锥切切缘阴性时可保留子宫体,无需淋巴结清扫及辅助治疗;B型患者采取单纯子宫切除辅以前哨淋巴结活检,协助确定后续治疗方案;C型患者行子宫颈癌根治术及广泛淋巴结清扫,必要时辅助其他治疗。本研究收集95例浸润性HPVA病例,患者年龄29~73岁,总体平均发病年龄(47.32±9.01)岁,其中SilvaA型17例(17.89%),与之前文献报道(10.3%~38.5%)大致相符[1, 16],而SilvaC型23例(24.21%),在目前文献报道(40.8%~77.6%)占比偏低[16],SilvaB型55例(57.89%)占比较高,这可能与研究收集样本量较小有关。SilvaB、C 亚型与SilvaA亚型相比,肿瘤直径大、肌层浸润深度深、分化差、FIGO分期晚、危险分级级别高,出现盆腹腔淋巴结转移、神经侵犯的比例较高,术后辅助治疗亦较积极(P < 0.05);而3种亚型在年龄(≤40岁、 > 40岁)、是否有淋巴脉管侵犯方面,差异无统计学意义(P > 0.05),与文献报道基本一致[1, 9-10],本研究年龄段的划分,未如戈文舜[9]的研究将年龄进行28~72岁、 < 30岁、30~39岁、40~49岁、50~59岁、60~69岁、 > 70岁阶段划分,因此未能有效的从分布图上反馈出3型Silva分型患者发病年龄峰值的变化情况。

    本研究95例HPVA患者随访时间4~106个月,未达中位随访时间NR(not reached),因删失数据较多,造成统计结果偏倚,统计软件无法显示中位随访时间,失访率5.26%(5/95),病死率16.84%(16/95),复发率17.89%(17/95)。其1 a总体生存率94.74%(90/95),3 a总体生存率85.26%(81/95),5 a总体生存率83.16%(79/95),与文献报道[10]基本一致,5 a总体生存率较孟召静[19]的研究数据22.2%高,可能与本研究样本代表的总体是浸润性HPVA病例,而孟召静[19]研究的样本所代表的总体是宫颈腺癌病例有关。17例SilvaA型,1例肿瘤直径 > 4 cm,1例肌层浸润深度超过1/2层,均为中高分化,FIGO分期均为I-Ⅱ期,均无淋巴管、神经侵犯,均无盆腹腔淋巴结转移,均为低危险组,4例术后无任何辅助治疗,7例接受紫衫醇+顺铂化疗,1例接受放疗,4例接受放化疗,1例接受放化疗+免疫疗法,从5 a总体生存率及5 a无病生存率均为100%,可看出SilvaA型预后较好,这与其肌层浸润较浅、无淋巴脉管侵犯、无盆腹腔淋巴结转移等阳性临床病理特征有关;55例SilvaB型,20例肿瘤直径 > 4 cm,7例低分化,31例肌层浸润深度超过1/2层,FIGO分期均为Ⅰ-Ⅱ期,10例有盆腹腔淋巴结转移,6例有淋巴脉管侵犯,2例有神经侵犯,10例高危险组,13例中危险组,11例术后无任何辅助治疗,18例接受紫衫醇+顺铂化疗,4例接受放疗,15例接受放化疗,5例接受放化疗+免疫治疗,2例接受放化疗+中医中药综合治疗,术后5 a死亡4例,5 a生存率92.73%,5 a复发5例(1例出现肺转移,1例出现多发淋巴结、腹腔、双肺转移,3例大网膜、盆腹腔、腹壁转移),5 a无病生存率90.91%,预后较SilvaA型差,这与其阳性临床病理特征较SilvaA型重有关;23例SilvaC型,17例肿瘤直径 > 4 cm,17例低分化,6例中分化,20例肌层浸润深度≥1/2层,FIGO分期:2例为Ⅲ期,1例为IV期,8例有盆腹腔淋巴结转移,5例有淋巴脉管侵犯,6例有神经侵犯,8例为高危险组,8例为中危险组,术后3例接受化疗,9例接受放疗,9例接受放化疗,1例接受放化疗+中医中药综合治疗,例接受放化疗+免疫治疗,术后5 a死亡12例,5 a生存率47.83%,5 a复发12例(3例出现多发淋巴结、腹腔转移,9例大网膜、盆腹腔、腹壁转移),5 a无病生存率47.83%。SilvaA型、SilvaC的总体生存率与赵晶晶等[16]的研究大致一致。SilvaA型、SilvaB型5 a总体生存率、5 a无病生存率均高于90%,而SilvaC型显著低于50%(P < 0.05),可看出SilvaC病死率较高,生存率较低,预后极差。肿瘤直径 > 4 cm,肌层浸润深度≥1/2,有盆腹腔淋巴结转移、脉管神经侵犯,危险分级较高,肿瘤分化较差的浸润性HPVA患者5 a总体生存率、5 a无病生存率均较低(P < 0.05);FIGO分期为Ⅰ期的浸润性HPVA患者5 a总体生存率、5 a无病生存率均高于90%,Ⅱ期开始显著下降(P < 0.05),2例Ⅲ期与1例Ⅳ期患者均为SilvaC型,术后1 a内死亡;术后接受放疗的浸润性HPVA患者5 a总体生存率、5 a无病生存率仅为50%,显著低于其它几种治疗方式(P < 0.05),而年龄不是其预后影响因素(P > 0.05)。亦可从Kaplan-Meier生存曲线看出SilvaA型的OS、DFS生存率曲线下降趋势较SilvaB型、SilvaC型的平缓,而SilvaB型OS、DFS的生存率曲线下降趋势较SilvaC平缓,即OS、DFS生存率SilvaA型较高,SilvaB型次之,SilvaC型最低。Log-rank单因素分析结果显示:Silva分型、肿瘤直径、分化程度、肌层浸润深度、FIGO分期、盆腹腔淋巴结转移、淋巴脉管侵犯、神经侵犯、危险分级、术后辅助治疗方式均是是浸润性HPVA患者预后的影响因素(P < 0.05),而年龄不是其预后影响因素(P > 0.05),与文献报道基本一致[19-16]。遗憾的是,所有经单因素分析有统计学意义的因素纳入到多因素变量COX比例风险回归模型分析,并没有显示Silva分型与OS、DFS的相关性,与李悦敏[10]、Wang W等[18]、宋光耀等[20]的研究相符,但与Byun J.M.等[17]、Spaans 等[21]研究结论不一致,他们的研究Silva分型与OS、DFS均显著相关,差异主要体现在A型与B、C型之间,可能与样本量较小有关。可见不同Silva分型之间与OS、DFS的差异,仍需更多研究证实。本研究多因素变量COX比例风险回归模型结果显示:盆腹腔淋巴结转移是影响浸润性HPVA患者OS的独立因素(P = 0.001),有盆腹腔淋巴结转移的浸润性HPVA患者死亡的风险高于无盆腹腔淋巴结转移的患者,HR = 12.602(95%CI:2.722~58.333);FIGO分期是影响浸润性HPVA患者DFS的独立因素(P < 0.05),Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期与Ⅰ期相比,其HR值、95%CI分别为5.319(1.597~17.716)、53.365(5.458~521.734)、25.982(2.169~311.299),提示FIGO分期为Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的浸润性HPVA患者复发的风险均显著高于FIGO分期为Ⅰ期的患者。这给予临床针对有盆腹腔淋巴结转移与FIGO分期较晚的浸润性HPVA患者,在随访间隔时间的制定以及个体化治疗方式等方面,提供一定依据。

    综上所述,Silva分型模式与肿瘤直径、分化程度、肌层浸润深度、FIGO分期、盆腹腔淋巴结转移、神经侵犯、危险分级、术后辅助治疗方式方面密切相关,但与年龄、淋巴脉管侵犯不相关。盆腹腔淋巴结转移及FIGO分期在浸润性HPVA患者术后预后判断有重要价值。本文属于队列研究,所有数据均来自昆明医科大学第三附属医院,可能受地域、民族、生活方式等因素的影响,结果可能具有偏倚性,今后笔者可能可以找到基于不同Silva分型的浸润性HPVA患者预后相同或不同的分子生物学证据,以便为患者提供更为精准的个体化治疗方案。

  • 图  1  SilvaA型(HE 染色×40)

    腺体轮廓完整,无破坏性间质浸润。

    Figure  1.  Silva type A (HE staining ×40)

    图  2  SilvaB型(HE 染色×40)

    “□” 可见间质浸润灶。

    Figure  2.  Silva type A (HE staining ×40)

    图  3  SilvaC型(HE 染色×40)

    实性成片状生长。

    Figure  3.  Silva type B (HE staining× 40)

    图  4  Silva 分型总体生存率曲线(OS)

    Figure  4.  Silva typing overall survival curve (OS)

    图  5  Silva 分型无病生存率曲线(DFS)

    Figure  5.  Silva classification disease-free survival curve (DFS)

    表  1  Silva分型亚型的病理特征[7-8]

    Table  1.   Pathological features of Silva subtypes

    类别Silva A型Silva B型Silva C型
    肿瘤侵袭特征 (1)腺体圆形,轮廓完整,成群分布
    (2)无单个或游离肿瘤细胞;缺乏实性生长方式,结构上呈高~中分化
    (3)腺体内部可有筛状、乳头状等复杂生长方式
    (4)无破坏性间质浸润
    (5)无淋巴脉管侵犯
    (1)单个或小群肿瘤细胞从圆形腺体中离出来
    (2)肿瘤基底部局灶可见单个、多个或呈线性排列的癌细胞
    (3)缺乏实性生长方式,结构上呈高 ~中分化
    (4)轮廓完整的腺体局灶形成破坏性间质浸润;周围间质见纤维组织增生、炎症反应
    (5)可见淋巴脉管侵犯
    (1)腺体成角或管腔细小、其间穿插以开放性腺体
    (2)腺体呈乳头状生长或在黏液湖中呈融合性生长方式充满低倍镜视野(4倍或 5 mm)
    (3)实性或分化差的成分(高级别结构)忽视细胞核级别
    (4)弥漫破坏性间质浸润,伴间质广泛的促纤维结缔组织增生反应为特征
    (5)可见淋巴脉管侵犯
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    表  2  95例浸润性HPVA患者不同Silva分型的临床病理特征情况表[n(%)]

    Table  2.   Clinicopathological characteristics of different Silva types in 95 patients with invasive HPVA [n(%)]

    临床病理特征n分型χ2P
    SilvaASilvaBSilvaC
    年龄(岁) 0.024 0.988*
     ≤40 21 4(19.05) 12(57.14) 5(23.81)
     > 40 74 13(17.57) 43(58.11) 18(24.32)
    肿瘤直径(cm) 19.570 < 0.001*
     ≤4 57 16(28.07) 35(61.40) 6(10.53)
     > 4 38 1(2.63) 20(52.63) 17(44.74)
    分化程度 42.354 < 0.001*
     低 24 0(0) 7(29.17) 17(70.83)
     中 68 14(20.59) 48(70.59) 6(8.82)
     高 3 3(100) 0(0) 0(0)
    肌层浸润深度 26.073 < 0.001**
     < 1/2 43 16(37.21) 24(55.81) 3(6.98)
     ≥1/2 52 1(1.92) 31(59.62) 20(38.46)
    FIGO分期 16.971 0.002*
     I 期 69 16(23.19) 43(62.32) 10(14.49)
     Ⅱ期 23 1(4.35) 12(52.17) 10(43.48)
     Ⅲ期 2 0(0) 0(0) 2(100)
     Ⅳ期 1 0(0) 0(0) 1(100)
    盆腹腔淋巴结转移 7.955 0.017*
     无 77 17(22.08) 45(58.44) 15(19.48)
     有 18 0(0) 10(55.56) 8(44.44)
    淋巴脉管侵犯 4.225 0.119*
     无 84 17(20.24) 49(58.33) 18(21.43)
     有 11 0(0) 6(54.55) 5(45.45)
    神经侵犯 9.423 0.004*
     无 87 17(19.54) 53(60.92) 17(19.54)
     有 8 0(0) 2(25.00) 6(75.00)
    危险分级 20.610 < 0.001*
     高危 18 0(0) 10(55.56) 8(44.44)
     中危 21 0(0) 13(61.90) 8(38.10)
     低危 56 17(30.36) 32(57.14) 7(12.50)
    术后辅助治疗方式 20.262 0.005*
     无 15 4(26.67) 11(73.33) 0(0)
     化疗 28 7(25.00) 18(64.29) 3(10.71)
     放疗 14 1(7.14) 4(28.57) 9(64.29)
     放化疗 28 4(14.29) 15(53.57) 9(32.14)
     放化疗 + 其它 10 1(10.00) 7(70.00) 2(20.00)
      *P < 0.05。
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    表  3  95例浸润性HPVA患者临床病理特征单因素变量分析[n(%)]

    Table  3.   Univariate analysis of clinicopathological characteristics of 95 patients with invasive HPVA [n(%)]

    临床病理特征nOS(月)χ2PDFS(月)χ2P
    死亡(n5 a总体生存率%复发(n5 a无病生存率%
    Silva分型
     Silva A型 17 0 100.00 30.961 < 0.001* 0 100.00 28.109 < 0.001*
     Silva B型 55 4 92.73 5 90.91
     Silva C型 23 12 47.83 12 47.83
    年龄(岁)
     ≤40 21 2 90.48 0.995 0.319* 2 90.48 1.251 0.263*
     > 40 74 14 81.08 15 79.73
    肿瘤直径(cm)
     ≤4 57 2 96.49 18.412 < 0.001* 3 94.74 16.265 < 0.001*
     > 4 38 14 63.16 14 63.16
    分化程度
     高 3 0 100.00 35.241 < 0.001* 0 100.00 39.195 < 0.001*
     中 68 3 95.59 3 95.59
     低 24 13 45.83 14 41.67
    肌层浸润深度
     < 1/2 43 0 100.00 15.591 < 0.001* 1 97.67 13.331 < 0.001*
     ≥1/2 52 16 69.23 16 69.23
    FIGO分期
     I 期 69 3 95.65 94.560 < 0.001* 4 94.20 77.443 < 0.001*
     Ⅱ期 23 10 56.52 10 56.52
     Ⅲ期 2 2 0 2 0
     Ⅳ期 1 1 0 1 0
    盆腹腔淋巴结转移
     无 77 4 94.81 56.095 < 0.001* 5 93.51 50.752 < 0.001*
     有 18 12 33.33 12 33.33
    淋巴脉管侵犯
     无 84 12 85.71 4.646 0.031* 13 84.52 4.021 0.045*
     有 11 4 63.64 4 63.64
    神经侵犯
     无 87 11 87.36 15.447 < 0.001* 12 86.21 14.441 < 0.001*
     有 8 5 37.50 5 37.50
    危险分级
     低危 18 1 94.44 57.482 < 0.001* 2 88.89 51.785 < 0.001*
     中危 21 3 85.71 3 85.71
     高危 56 12 78.57 12 78.57
    术后辅助治疗方式
     无 15 0 100.00 19.892 0.001* 0 100.00 16.917 0.002*
     化疗 28 2 92.86 2 92.86
     放疗 14 7 50.00 7 50.00
     放化疗 28 6 78.57 6 78.57
     放化疗+其它 10 1 90.00 2 80.00
      *P < 0.05。
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    表  4  95例浸润性HPVA患者临床病理特征多因素变量COX比例风险模型分析

    Table  4.   Multivariate COX proportional hazards model analysis of clinicopathological characteristics of 95 patients with invasive HPVA

    临床病理特征OS临床病理特征DFS
    BSEWaldPHR95%CIBSEWaldPHR95%CI
    盆腹腔淋
    巴结转移
    (参照组为无)
    2.534 0.782 10.504 0.001* 12.602 2.722~58.333 FIGO分期II期
    (参照组为I期)
    1.671 0.614 7.411 0.006* 5.319 1.597~17.716
    III期
    3.977 1.163 11.689 0.001* 53.365 5.458~521.734
    IV期
    3.257 1.267 6.609 0.010** 25.982 2.169~311.299
      *P < 0.05。
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出版历程
  • 收稿日期:  2022-04-27
  • 网络出版日期:  2022-07-22
  • 刊出日期:  2022-07-28

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