Netrin-1、miR-144、miR-21对PCOS不孕症患者流产的预警价值

曾奕; 潘虹圭; 龙彬梅

Netrin-1、miR-144、miR-21对PCOS不孕症患者流产的预警价值

1.
南充市中心医院产科，四川南充　637000
2.
成都市大邑县妇女儿童医院妇产科，四川大邑　611300

基金项目: 成都市卫生健康委员会医学科研课题（2021118）

详细信息

作者简介:
曾奕（1990～），男，四川南充人，医学硕士，住院医师，主要从事产科研究工作

通讯作者:
龙彬梅，E-mail：17308108080@163.com

中图分类号: R711.6
计量
- 文章访问数: 1
- HTML全文浏览量: 1
- PDF下载量: 0
- 被引次数: 0
出版历程
- 收稿日期: 2026-02-04

Early Warning Value of Netrin-1，miR-144 and miR-21 for Miscarriage in Patients with PCOS Infertility

1.
Department of Obstetrics，Nanchong Central Hospital，Nanchong Sichuan 637000
2.
Department of Obstetrics and Gynecology，Da Yi County Women's and Children's Hospital，Da Yi Sichuan 611300，China

摘要

摘要: 目的探讨多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）不孕症患者血清神经轴突导向因子-1（Netrin-1，Netrin-1）、微小RNA-144（microRNA-144，miR-144）、微小RNA-21（microRNA-21，miR-21）表达及联合预测流产价值。方法收集2020年8月 — 2023年8月南充市中心医院收治的238例行体外受精-胚胎移植助孕（in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer，IVF/ICF-ET）并成功临床妊娠的PCOS不孕症患者临床资料进行回顾性分析，研究全程校正年龄、基础内分泌、胚胎移植数目及胚胎优质度混杂干扰，确保结论客观性，根据孕早期流产情况分为流产组（n = 60）和非流产组（n = 178）。对比两组一般资料、血清Netrin-1、miR-144、miR-21表达，采用Logistic回归方程分析PCOS不孕症患者流产影响因素，绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析血清Netrin-1、miR-144、miR-21表达预测PCOS不孕症患者流产价值。结果流产组体质量指数（body mass index，BMI）及胰岛素抵抗所占比例高于非流产组，黄体生成素（lluteinizing hormone，LH）高于非流产组（P < 0.05）；流产组血清Netrin-1、miR-144低于非流产组，miR-21高于非流产组（P < 0.05）；BMI、胰岛素抵抗、LH、Netrin-1、miR-144、miR-21均是PCOS不孕症患者流产的影响因素（P < 0.05）；血清Netrin-1、miR-144、miR-21联合预测PCOS不孕症患者流产的AUC为0.938，高于单一预测AUC 0.763、0.772、0.760（P < 0.05）。结论 Netrin-1、miR-144、miR-21是PCOS不孕症患者流产影响因素，三者联合检测有助于提高流产预测价值，可为生殖中心建立PCOS助孕人群早孕分层保胎管理体系提供循证依据。
- 多囊卵巢综合征 /
- 不孕症 /
- 神经轴突导向因子-1 /
- 微小RNA-144 /
- 微小RNA-21
Abstract: Objective To investigate the serum expression levels of neuroaxon guidance factor-1 （Netrin-1）, microRNA-144 （miR-144）, and microRNA-21 （miR-21） in infertile patients with polycystic ovary syndrome （PCOS） and their combined predictive value for miscarriage. Methods The clinical data of 238 PCOS infertility patients who underwent in vitro fertilization and embryo transfer （IVF/icf-et） and had successful clinical pregnancy in Nanchong Central Hospital from August 2020 to August 2023 were collected and retrospectively analyzed. The mixed interference of age, basic endocrine profiles, the number of embryo transferred and the quality of embryos was studied to ensure the objectivity of the conclusion. According to the early pregnancy miscarriage, the patients were divided into a miscarriage group （n = 60） and a non-miscarriage group （n = 178）. The general data and the serum expression levels of Netrin-1, miR-144 and miR-21 were compared between the two groups. Logistic regression equation was used to analyze the influencing factors of miscarriage in patients with PCOS infertility. The receiver operating characteristic curve （ROC） was drawn to analyze the predictive value of serum Netrin-1, miR-144 and miR-21 expression in predicting miscarriage in patients with PCOS infertility. Results BMI and the proportion of insulin resistance in the miscarriage group were higher than those in the non-miscarriage group, and LH levels was higher than that in the non-miscarriage group （P < 0.05）. The serum levels of Netrin-1 and miR-144 in the miscarriage group were lower than those in the non-miscarriage group, while miR-21 was higher than those in the non-miscarriage group （P < 0.05）. BMI, insulin resistance, LH, Netrin-1, miR-144, and miR-21 were all influencing factors for miscarriage in PCOS infertility patients （P < 0.05）. The AUC for the combined prediction of serum Netrin-1, miR-144 and miR-21 in predicting miscarriage in infertile patients with PCOS was 0.938, which was higher than that of single prediction AUC of 0.763, 0.772 and 0.760 （P < 0.05）. Conclusion Netrin-1, mir-144 and miR-21 are the influencing factors for miscarriage in patients with PCOS infertility. The combined detection of netrin-1, mir-144 and miR-21 is helpful to improve the predictive value for miscarriage, and can provide evidence-based support for the reproductive centers to establish a stratified management system for early pregnancy in PCOS assisted pregnancy population.
- Polycystic ovary syndrome /
- Infertile /
- Neural axon guidance factor-1 /
- MicroRNA-144 /
- MicroRNA-21

HTML全文

图 1 血清Netrin-1、miR-144、miR-21及联合预测PCOS不孕症患者流产的ROC曲线

Figure 1. ROC curves of serum Netrin-1，miR-144，and miR-21，and their combination for predicting miscarriage in infertile patients with PCOS

下载: 全尺寸图片幻灯片

图 2 校准曲线

Figure 2. Calibration curve

下载: 全尺寸图片幻灯片

图 3 验证集ROC 曲线

Figure 3. ROC curve of validation set

下载: 全尺寸图片幻灯片

图 4 验证集校准曲线

Figure 4. Calibration curve of the validation set

下载: 全尺寸图片幻灯片

表 1 miR-144、miR-21引物序列

Table 1. Primer sequences for miR-144 and miR-21

miRNAs	正向引物序列	反向引物序列	扩增产物长度
miR-21	5′-TGAGGTAGTAGGTTGTATAGTT-3′	5′-CTATACAACCTACTACCTCAT-3′	182 bp
miR-144	5′-GGGAGATCAGAAGGTGATT-3′	5′-GTGCAGGGTCCGAGGT-3′	165 bp
U6	5′-CTCGCTTCGGCAGCACA-3′	5′-AACGCTTCACGAATTTGCGT-3	169 bp

下载: 导出CSV

表 2 流产组与非流产组一般资料比较[n（%）/（$ \bar x \pm s $）]

Table 2. Comparison of general data between the miscarriage group and the non-miscarriage group [（n （%）/ （$ \bar x \pm s $）]

变量	流产组（n = 60）	非流产组（n = 178）	t/χ²	P
人口学特征
年龄（岁）	30.06 ± 2.67	29.23 ± 3.42	1.711	0.088
孕前BMI（kg/m²）	26.28 ± 1.42	24.43 ± 1.55	8.161	< 0.001^*
不孕年限（年）	4.02 ± 0.6	3.89 ± 0.5	1.239	0.216
激素水平
FSH（IU/L）	5.71 ± 1.36	5.58 ± 1.47	0.603	0.547
E₂（pmol/L）	56.66 ± 4.72	55.68 ± 5.29	1.274	0.204
LH（IU/L）	13.66 ± 3.28	10.34 ± 2.24	8.755	< 0.001^*
睾酮（nmol/L）	5.58 ± 1.62	5.33 ± 1.75	0.975	0.331
生殖相关指标
子宫内膜厚度（mm）	10.84 ± 1.79	11.13 ± 1.56	1.199	0.232
移植胚胎个数（pcs）	2.00 ± 0.46	1.88 ± 0.53	1.566	0.119
胚胎质量评分	8.85 ± 1.32	9.13 ± 1.01	1.712	0.088
移植胚胎类型			0.306	0.580
卵裂期	48（80.00）	148（83.15）
囊胚期	12（20.00）	30（16.85）
临床方案与病史
促排卵方案			0.547	0.761
Gn-RH拮抗剂方案	1（1.67）	5（2.81）
黄体期短效长方案	5（8.33）	11（6.18）
早卵泡期长效促排卵方案	54（90.00）	162（91.01）
胰岛素抵抗			4.817	0.028^*
有	18（30.00）	30（16.85）
无	42（70.00）	148（83.15）
家族史			0.295	0.587
有	6（10.00）	12（6.74）
无	54（90.00）	166（93.26）
注：t：Student’s t-test；χ²：Chi-square test；^*P < 0.05；人口学特征、激素水平、生殖相关指标均采取t检验，临床方案与病史均采取χ²检验；胰岛素抵抗定义为HOMA-IR≥2.5。

下载: 导出CSV

表 3 流产组与非流产组血清Netrin-1、miR-144、miR-21表达（$ \bar x \pm s $）

Table 3. Serum expression levels of Netrin-1，miR-144，miR-21 in two groups （$ \bar x \pm s $）

组别	Netrin-1（pg/mL）	miR-144（相对表达）	miR-21（相对表达）
流产组（n = 60）	80.84 ± 20.01	1.31 ± 0.36	2.74 ± 0.74
非流产组（n = 178）	101.13 ± 26.38	1.70 ± 0.47	2.13 ± 0.58
t	5.450	5.870	6.550
P	< 0.001^*	< 0.001^*	< 0.001^*
注：miR-144、miR-21相对表达采用^-△△Ct法，以 U6 为内参；^*P < 0.05。

下载: 导出CSV

表 4 PCOS不孕症患者流产的多因素Logistic回归分析

Table 4. Multivariate logistic regression analysis of miscarriage in infertile patients with PCOS

变量	β	标准误（SE）	Wald χ²	OR	95%CI下限	95%CI上限	P
常数项	−1.536	0.327	22.064				< 0.001^*
Netrin-1（pg/mL）	−1.235	0.382	10.452	0.291	0.138	0.615	< 0.001^*
miR-144	−1.027	0.359	8.184	0.358	0.177	0.724	< 0.001^*
miR-21	1.174	0.329	12.733	3.235	1.698	6.165	< 0.001^*
孕前BMI（kg/m²）	0.976	0.307	10.107	2.654	1.454	4.844	< 0.001^*
LH（IU/L）	1.055	0.426	6.133	2.872	1.246	6.619	0.013^*
胰岛素抵抗（无为参照）	1.208	0.423	8.156	3.347	1.461	7.668	0.004^*
^*P < 0.05。

下载: 导出CSV

表 5 血清Netrin-1、miR-144、miR-21及联合预测PCOS不孕症患者流产的ROC曲线分析

Table 5. ROC curve analysis of serum Netrin-1，miR-144，miR-21，and their combination in predicting miscarriage in infertile patients with PCOS

指标	AUC（95%CI）	cut-off 值（pg/mL或相对表达）	敏感性（%）	特异性（%）	P
Netrin-1	0.763（0.703～0.815）	89.00	73.33	70.22	< 0.001^*
miR-144	0.772（0.713～0.824）	1.47	76.67	69.10	< 0.001^*
miR-21	0.760（0.701～0.813）	2.56	68.33	82.02	< 0.001^*
联合	0.938（0.899～0.965）	−	85.00	92.70	< 0.001^*
注：Combined表示Netrin-1、miR-144、miR-21以多元Logistic回归模型预测概率，根据2.3结果，获取Netrin-1、miR-144、miR-21联合预测ROC曲线，Log（P） = -0.517+Netrin-1×（-0.484）+miR-144×（-0.494）+miR-21×0.513；^*P < 0.05。

下载: 导出CSV

参考文献(25)

[1]	Teede H J, Tay C T, Laven J J E, et al. Recommendations from the 2023 international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2023, 108(10): 2447-2469. doi: 10.1210/clinem/dgad463
[2]	Barrea L, Verde L, Camajani E, et al. Ketogenic diet as medical prescription in women with polycystic ovary syndrome (PCOS)[J]. Curr Nutr Rep, 2023, 12(1): 56-64. doi: 10.1007/s13668-023-00456-1
[3]	Wang Y, Chen L, Tao Y, et al. Risk factors of ectopic pregnancy after in vitro fertilization-embryo transfer in Chinese population: A meta-analysis[J]. PLoS One, 2024, 19(1): e0296497. doi: 10.1371/journal.pone.0296497
[4]	Leal C R V, Zanolla K, Spritzer P M, et al. Assisted reproductive technology in the presence of polycystic ovary syndrome: Current evidence and knowledge gaps[J]. Endocr Pract, 2024, 30(1): 64-69. doi: 10.1016/j.eprac.2023.09.004
[5]	Berenji M G, Berenji H G, Pashapour S, et al. Serum Netrin-1 and Urinary KIM-1 levels as potential biomarkers for the diagnosis of early preeclampsia[J]. J Obstet Gynaecol, 2022, 42(4): 636-640. doi: 10.1080/01443615.2021.1945010
[6]	张丽欣, 张春晓. PCOS不孕症患者子宫内膜组织miR-21、miR-155表达及其与内膜容受性的关系[J]. 生殖医学杂志, 2022, 31(11): 1528-1533. doi: 10.3969/j.issn.1004-3845.2022.11.009
[7]	Shafienia H, Montazeri F, Heydari L, et al. Target gene repression mediated by miR-144 and miR-224 in cumulus cells is related to the success of oocyte in vitro maturation and fertilisation in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS)[J]. Reprod Fertil Dev, 2022, 34(17): 1089-1098. doi: 10.1071/RD22082
[8]	多囊卵巢综合征相关不孕治疗及生育保护共识专家组, 中华预防医学会生育力保护分会生殖内分泌生育保护学组. 多囊卵巢综合征相关不孕治疗及生育保护共识[J]. 生殖医学杂志, 2020, 29(7): 843-851. doi: 10.3969/j.issn.1004-3845.2020.07.002
[9]	韦卉, 李烨华, 潘珏蓉, 等. 孕早期先兆流产患者抗滋养层细胞膜抗体、糖类抗原12-5、雌孕激素水平及其对保胎失败的预测效能[J]. 广西医学, 2022, 44(18): 2085-2089+2094. doi: 10.11675/j.issn.0253-4304.2022.18.04
[10]	Zhang L, Feng Y, Sun X, et al. Impact of body mass index on assisted reproductive technology outcomes in patients with polycystic ovary syndrome: A meta-analysis[J]. Reprod BioMedicine Online, 2024, 48(6): 103849. doi: 10.1016/j.rbmo.2024.103849
[11]	Ozyurt R, Karakus C. Follicular fluid 25-hydroxyvitamin D levels determine fertility outcome in patients with polycystic ovary syndrome[J]. [Taiwan] J Obstet Gynecol, 2022, 61(4): 620-625. doi: 10.1016/j.tjog.2022.03.041
[12]	Wang M, Mu F X, Wang F. Comparison of the predictive value of four insulin resistance surrogates and hyperuricemia in women with recurrent pregnancy loss: A cross-sectional study[J]. J Obstet And Gynaecol, 2024, 50(10): 1873-1881. doi: 10.1111/jog.16061
[13]	Wang B, Li Z. Hypersecretion of basal luteinizing hormone and an increased risk of pregnancy loss among women with polycystic ovary syndrome undergoing controlled ovarian stimulation and intrauterine insemination[J]. Heliyon, 2023, 9(5): e16233. doi: 10.1016/j.heliyon.2023.e16233
[14]	Huang C C, Yang P K, Huang Y S, et al. The role of circulating miRNAs in mechanism of action and prediction of therapeutic responses of metformin in polycystic ovarian syndrome[J]. Fertil Steril, 2023, 119(5): 858-868. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.12.045
[15]	黄月红, 范光琴, 张研琳. 复发性自然流产者再妊娠血清维生素D、miR-21水平与不良妊娠结局关系[J]. 中国计划生育学杂志, 2023, 31(2): 371-375. doi: 10.3969/j.issn.1004-8189.2023.02.027
[16]	张船华, 王凯怡, 陈鑫. 血清miR-199、miR-21对复发性自然流产患者流产再发生的预测价值分析[J]. 浙江医学, 2024, 46(10): 1022-1026. doi: 10.12056/j.issn.1006-2785.2024.46.10.2024-792
[17]	张云珠, 王宇华, 张爱, 等. PCOS患者外周血miR-21与PI3K/AKT通路的关系及其临床意义[J]. 中国妇产科临床杂志, 2022, 23(1): 63-66. doi: 10.13390/j.issn.1672-1861.2022.01.019
[18]	Manasa V G, Thomas S, Kannan S. miR-144/451a cluster synergistically modulates growth and metastasis of Oral Carcinoma[J]. Oral Dis, 2023, 29(2): 584-594. doi: 10.1111/odi.13984
[19]	梁博, 何跃, 刘泓键, 等. 膀胱癌组织中miR-144、肺癌转移相关转录本1及睾丸蛋白聚糖表达及其诊断价值[J]. 临床外科杂志, 2023, 31(5): 440-443. doi: 10.3969/j.issn.1005-6483.2023.05.011
[20]	Qu B, Zhao Q, Ma Q, et al. Overexpression of miR-144-3p alleviates polycystic ovaries syndrome through targeting expression of HSP-70[J]. Gene Ther, 2022, 29(5): 217-226. doi: 10.1038/s41434-020-00191-0
[21]	陈冰. miRNA-144在复发性自然流产绒毛组织中的表达及其功能研究[D]. 长沙: 中南大学, 2014.
[22]	庄文珂, 何晓英, 王蓓颖. 血清Netrin-1、Vitronectin诊断早期妊娠稽留流产价值[J]. 中国计划生育学杂志, 2023, 31(10): 2499-2502+2505. doi: 10.3969/j.issn.1004-8189.2023.10.049
[23]	Kaya S, Turhan U, Dağ I, et al. Association of maternal serum Netrin-1 and Netrin-4 levels with placenta accreta spectrum[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2023, 27(10): 4594-4600.
[24]	王美, 王琳琳, 苏淑伶, 等. 高龄妊娠期糖尿病孕妇血清netrin-1、SOCS3水平与妊娠结局关系[J]. 中国计划生育学杂志, 2022, 30(12): 2856-2860. doi: 10.3969/j.issn.1004-8189.2022.12.040
[25]	周高红, 谭洁, 钟少平, 等. 基于ROC曲线模型分析血清Netrin-1和hCG诊断早期异位妊娠的价值[J]. 中国妇幼保健, 2023, 38(15): 2809-2812. doi: 10.19829/j.zgfybj.issn.1001-4411.2023.15.025

相关文章(20)

[1]	赵玉贞, 马迎燕, 何丽丽. 血清睾酮、性激素结合球蛋白及维生素D水平预测多囊卵巢综合征并发妊娠期糖尿病的价值分析, 昆明医科大学学报. 2026, 47(4): 101-107. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20260412
[2]	韩志萍, 陈静, 马涛, 王少兰, 吕建东. 帕金森病患者血清miR-21、miR-23a水平与认知功能、炎症反应的相关性, 昆明医科大学学报. 2025, 46(11): 116-121. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20251115
[3]	顾晓会, 吕粉荣, 孙菊, 彭娅萍, 万丹丹. 利拉鲁肽联合二甲双胍对改善多囊卵巢综合征糖脂代谢及性激素水平有效性的荟萃分析, 昆明医科大学学报. 2025, 46(3): 79-88. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20250313
[4]	姚颖杰, 秦茂华, 陈云雁, 黄荣芳, 杨蕴洁, 路娜娜, 王海清. 女性不孕症影响因素分析及应对策略, 昆明医科大学学报. 2024, 45(9): 103-109. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20240916
[5]	和丽梅, 冯雪敏, 李琳珺, 陈莹, 杨泽星. 多囊卵巢综合征不孕人群接受辅助生殖技术治疗后性激素水平的变化, 昆明医科大学学报. 2024, 45(1): 73-77. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20240106
[6]	苑晓微, 秦茂华, 王丽君, 段源琪. 血清CRP、TNF-α及IL-6在青春期多囊卵巢综合征患者中的表达, 昆明医科大学学报. 2022, 43(10): 136-138. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20221026
[7]	马振桓, 李震, 周香林, 李国剑, 杨国凯, 万嘉, 杜玲娟, 杨镛. 碘-125粒子调控微小RNA-193b-5p抑制胃癌的增殖和侵袭, 昆明医科大学学报. 2022, 43(1): 8-13. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220120
[8]	张丽菊, 姜晓明, 陈昌贤, 吴喜, 张振勇, 刘为军. 长链非编码RNA-p21调控微小RNA-9/去乙酰化酶1信号通路逆转结直肠癌细胞奥沙利铂耐药性, 昆明医科大学学报. 2022, 43(5): 27-32. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220519
[9]	苑晓微, 秦茂华, 王丽君, 杨廷仙, 金晶. 炎症因子在青春期多囊卵巢综合征中的表达特点, 昆明医科大学学报. 2022, 43(5): 123-126. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220517
[10]	宋家美, 陈静思, 邓玉梅, 侯志金, 孟昱时. 不孕症女性IVF助孕前后凝血四项及D二聚体变化与妊娠结局, 昆明医科大学学报. 2021, 42(1): 85-88. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210124
[11]	董正娇, 张文悫, 杨琳娜, 黄学惠, 张镱严, 张文阳, 张京晶. 汉族多囊卵巢综合征（PCOS）患者生命质量状况及影响因素, 昆明医科大学学报. 2021, 42(5): 41-47. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210508
[12]	赵婷, 王红蓉, 董正娇, 高美秀, 任冬燕, 袁涛. 多囊卵巢综合征患者阴道微生态临床分析, 昆明医科大学学报. 2021, 42(1): 106-109. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210113
[13]	吴翰欣, 俞建昆, 高淩, 李明阳, 吴小海, 邰文琳. 肺癌中长链非编码RNA DICER1-AS1的表达变化及意义, 昆明医科大学学报. 2019, 40(01): 20-23.
[14]	刘庆荣, 宋向菁, 王建兰, 万玉, 雷文涛, 李翠花. 宫腔镜对子宫内膜息肉因素不孕症的诊断, 昆明医科大学学报. 2019, 40(07): 81-83.
[15]	邱梅. 多囊卵巢综合征诊断中没有必要纳入代谢指标, 昆明医科大学学报. 2016, 37(09): -.
[16]	蒋婷婷. 脂肪因子Vaspin、Apelin及瘦素与多囊卵巢综合征的相关性, 昆明医科大学学报. 2016, 37(10): -.
[17]	王超群. 人工流产后合并卵巢过度刺激综合征1例, 昆明医科大学学报. 2015, 36(08): -1.
[18]	郭宏亮. 女性下生殖道感染与不孕症的相关性, 昆明医科大学学报. 2015, 36(06): -1.
[19]	曾洪艳. 神经营养因子、凋亡相关因子和轴突导向因子在大鼠神经管畸形发育中的表达, 昆明医科大学学报. 2012, 33(11): -.
[20]	. 腹腔镜卵巢打孔术后应用二甲双胍和克罗米芬治疗多囊卵巢综合征, 昆明医科大学学报. 2011, 32(04): -.