Spatio-Temporal Characteristics of Early Gait Abnormalities in AD Model Mice Induced by Acute Intracerebroventricular Injection of Aβ1-42
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摘要:
目的 探索侧脑室注射Aβ1-42对小鼠步态的急性影响，并表征其步态改变。 方法 将64只SPF级C57/BL6J小鼠随机分为Control组（n = 32）和AD组（n = 32），运用侧脑室注射Aβ1-42的方法造模，实验初期（3～7 d）及末期（14～18 d）对小鼠进行转棒实验、爬杆实验、步态分析、Y迷宫和新物体识别实验测试（n = 20），并于造模后第5天（n = 6）和第14 天（n = 6）对小鼠双侧纹状体、海马进行Aβ含量的WB检测。 结果 两组小鼠在转棒和爬杆实验中的行为表现差异无统计学意义（P > 0.05）。相较于Control组，5 d时AD组小鼠四肢步幅均明显缩短（P < 0.001）、前肢步宽（P < 0.001）、后肢步宽（P < 0.001）明显降低，四肢步幅变异系数明显增加（P < 0.05），步长周期在中、高总速度条件下明显缩短（P < 0.01），而支撑时相、摆动时相与Control组相比差异无统计学意义（P > 0.05）。造模后6～7 d AD组小鼠进入Y迷宫新异臂的次数和在新异臂的探索距离与对照组无显著差异（P > 0.05），但其在新物体识别实验中对新物体的探索次数和时间均少于Control组（P < 0.05），14～15 d AD组小鼠进入Y迷宫新异臂的次数、在新异臂的探索距离、对新物体的探索次数和时间均显著少于Control组（P < 0.05）。18 d时AD小鼠相较于Control组小鼠四肢步幅明显减小（P < 0.001）、步宽明显降低（P < 0.001）、步长周期显著缩短（P < 0.001）、四肢步幅变异系数较Control组小鼠均明显增加（P < 0.01），支撑时相、摆动时相则与Control组相比差异无统计学意义（P > 0.05）。5 d和14 d的WB结果显示AD组小鼠双侧纹状体Aβ含量无显著变化（P > 0.05），海马区Aβ含量升高（P < 0.05）。 结论 急性侧脑室注射Aβ1-42可导致小鼠步态异常，呈现出一种小步幅、窄步宽的步行模式，且步幅变异增加。 Abstract:Objective To explore the acute effect of intracerebroventricular injection of Aβ1-42 on mouseb gait and characterize the resulting gait alterations. Methods Sixty-four SPF-grade C57/BL6J mice were randomly assigned to a Control group（n = 32） and an AD group （n = 32）. The AD mouse model was established by intracerebroventricular injection of Aβ1-42. Rotarod test, pole test, gait analysis, Y-maze test and novel object recognition test were performed in the early （3～7 d） and late （14～18 d） experimental stages （n = 20）. Western-blotting （WB） was used to detect Aβ levels in the bilateral striatum and hippocampus at day 5 （n = 6） and day 14 （n = 6） after modeling. Results There were no statistically significant differences in the performance of rotarod and pole tests between the two groups （P > 0.05）. Compared with the Control group, the AD mice exhibited significantly shortened stride length of all four limbs （P<0.001）, decreased forelimb and hindlimb stride width （P < 0.001）, increased coefficient of variation of stride length （P < 0.05）, and shortened step cycle under medium and high total speeds（P < 0.01） at day 5. No significant differences in stance phase and swing phase were observed between groups （P > 0.05）. At 6～7 d after modeling, the number of entries into and exploration distance within the novel arm of the Y-maze test showed no significant differences between the AD group and Control group （P > 0.05）. However, AD mice made fewer explorations of the novel object and spent less time exploring it than Control mice （P < 0.05）. At 14～15 d, AD mice showed significantly fewer entries into the novel Y-maze arm, a shorter exploration distance in that arm, and fewer and shorter explorations of the novel object than Control mice （P < 0.05）. At day 18, AD group showed markedly reduced limb stride length （P < 0.001）, decreased stride width （P < 0.001）, shortened step cycle （P < 0.001）, and elevated coefficient of variation of stride length （P < 0.01）, whereas no inter-group differences were found in stance phase and swing phase （P > 0.05）. Western blotting at days 5 and 14 showed no significant change in Aβ levels in the bilateral striatum of AD mice （P > 0.05）, whereas hippocampal Aβ levels were increased （P < 0.05）. Conclusion Acute intracerebroventricular injection of Aβ1-42 induces gait abnormalities in mice, characterized by a short-stride, narrow-based walking pattern and increased stride variability. -
Key words:
- Alzheimer's disease /
- Dementia /
- Gait analysis /
- Motor function /
- Cognitive function
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图 2 小鼠体重情况（$ \bar x \pm s $，n = 20）
A：0 d两组小鼠体重对比情况；B：18 d两组小鼠体重对比情况；*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001；ns表示差异无统计学意义。
Figure 2. Body weight of mice （$ \bar x \pm s $，n = 20）
图 3 两组小鼠转棒实验结果（$ \bar x \pm s $，n = 20）
A：3 d小鼠转棒实验结果；B：16 d小鼠转棒实验结果；*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001；ns表示差异无统计学意义。
Figure 3. Rotarod test results of mice in the two groups （$ \bar x \pm s $，n = 20）
图 4 两组小鼠爬杆实验结果（$ \bar x \pm s $，n = 20）
A：3 d小鼠爬杆实验结果；B：16 d小鼠爬杆实验结果；*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001；ns表示差异无统计学意义。
Figure 4. Pole test results of mice in the two groups （$ \bar x \pm s $，n = 20）
图 5 两组小鼠Y迷宫实验结果（$ \bar x \pm s $，n = 20）
A～B：6 d Y迷宫实验结果统计图；C～D：14 d Y迷宫实验结果统计图；E～F：6 d Control 和AD组小鼠在Y迷宫实验中的代表性轨迹图；G～H：14 d Control 和AD组小鼠在Y迷宫实验中的代表性轨迹图；I～J：6 d Control 和AD组小鼠在Y迷宫实验中的代表性热图；K～L：14 d Control 和AD组小鼠在Y迷宫实验中的代表性热图。轨迹图显示动物中心点在测试过程中的运动轨迹，热图显示动物中心点出现在迷宫中的时间占比，色标从左到右为权重从低到高。N：新异臂；O：其他臂；S：起始臂；*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001；ns表示差异无统计学意义。
Figure 5. Y-maze test results of mice in the two groups （$ \bar x \pm s $，n = 20）
图 6 新物体识别实验结果（$ \bar x \pm s $，n = 20）
A～B：7 d 新物体识别实验结果统计图；C～D：15 d 新物体识别实验结果统计图；E～F：7 d Control 和AD组小鼠在新物体识别实验中的代表性轨迹图；G～H：15 d Control 和AD组小鼠在新物体识别实验中的代表性轨迹图；I～J：7 d Control 和AD组小鼠在新物体识别实验中的代表性热图；K～L：15 d Control 和AD组小鼠在新物体识别实验中的代表性热图。轨迹图显示动物中心点在测试过程中的运动轨迹，热图显示动物中心点出现在场内的时间占比，色标从左到右为权重从低到高。方形为旧物体，圆形为新物体。*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001；ns表示差异无统计学意义。
Figure 6. Results of novel object recognition test （$ \bar x \pm s $，n = 20）
图 7 两组小鼠代表性足印图
A: 5 d Control组和AD组小鼠的代表性足印；B： 18 d Control组和AD组小鼠的代表性足印。
Figure 7. Representative foot-prints of mice in the two groups
图 8 两组小鼠纹状体、海马组织中Aβ含量的WB结果（$ \bar x \pm s $，n = 6）
A: 5 d 时Control和AD组小鼠纹状体中Aβ含量的WB代表性条带和统计结果；B: 5 d 时Control和AD组小鼠海马中Aβ含量的WB代表性条带和统计结果；C：14 d 时Control和AD组小鼠纹状体中Aβ含量的WB代表性条带和统计结果；D：14 d 时Control和AD组小鼠海马中Aβ含量的WB代表性条带和统计结果；*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001；ns表示差异无统计学意义。
Figure 8. WB results of Aβ contents in striatum and hippocampus tissues of mice from the two groups （$ \bar x \pm s $， n = 6）
表 1 本研究评估的步态参数及意义
Table 1. Gait parameters evaluated in this study and their implications
步态参数 意义 步幅（cm） 同一肢连续两个最大脚印横坐标中点之间的距离 步长周期（s） 单肢步幅的平均时长 支撑时相（%） 支撑时长占步幅时长的百分比 摆动时相（%） 摆动时长占步幅时长的百分比 总速度（cm/s） 步长的总和/步幅时长总和 步幅变异系数 步幅标准差/步幅平均值 步宽（cm） 在行走中左、右两足间的距离 脚步频率（步/min） 单位时间内的脚步数 
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表 2 5 d步态分析结果（协方差分析部分）
Table 2. Gait parameters of mice at 5 d after modeling （ANCOVA）
步态参数组别*总速度 Control-5d AD-5d
F（df1，df2）
PF P 原始值/校正值 原始值/校正值 左前爪步态数据 步长周期（s） 4.537 0.040* 0.095±0.016/ — 0.103±0.014/ — — — 步幅（cm） 0.008 0.931 6.424±0.550/6.233±0.100 5.366±0.386/5.557±0.100 18.778（1，37） <0.001*** 支撑时相（%） 0.695 0.410 54.995±4.648/56.882±1.123 59.500±5.568/57.613±1.123 0.175（1，37） 0.678 摆动时相（%） 0.695 0.410 45.005±4.648/43.118±1.123 40.500±5.568/42.387±1.123 0.175（1，37） 0.678 步幅变异系数 0.043 0.836 0.029±0.012/0.027±0.016 0.125±0.090/0.127±0.016 15.297（1，37） <0.001*** 总速度（cm/s） — — 69.756±14.582/ — 52.945±7.989/ — — — 右前爪步态数据 步长周期（s） 9.284 0.004* 0.097±0.016/ — 0.105±0.020/ — — — 步幅（cm） 0.280 0.600 6.426±0.549/6.258±0.098 5.328±0.395/5.495±0.098 26.142（1，37） <0.001*** 支撑时相（%） 0.019 0.891 56.972±4.046/57.822±1.508 60.686±7.828/59.836±1.508 0.764（1，37） 0.388 摆动时相（%） 0.019 0.891 43.028±4.046/42.178±1.508 39.314±7.828/40.164±1.508 0.764（1，37） 0.388 步幅变异系数 0.191 0.665 0.035±0.027/0.039±0.016 0.110±0.086/0.106±0.016 7.619（1，37） 0.009** 总速度（cm/s） — — 68.853±14.759/ — 52.576±11.428/ — — — 左后爪步态数据 步长周期（s） 0.243 0.625 0.095±0.017/0.104±0.002 0.098±0.016/0.089±0.002 14.518（1，37） 0.001** 步幅（cm） 3.062 0.089 6.462±0.510/6.229±0.134 5.069±0.724/5.303±0.134 19.747（1，37） <0.001*** 支撑时相（%） 2.446 0.127 59.273±4.922/60.888±1.269 63.676±6.039/62.061±1.269 0.356（1，37） 0.555 摆动时相（%） 2.446 0.127 40.727±4.922/39.112±1.269 36.324±6.039/37.939±1.269 0.356（1，37） 0.555 步幅变异系数 0.255 0.616 0.035±0.020/0.040±0.021 0.180±0.113/0.174±0.021 6.255（1，37） 0.017* 总速度（cm/s） — — 70.704±14.688/ — 52.733±10.829/ — — — 右后爪步态数据 步长周期（s） 11.278 0.002* 0.094±0.016/ — 0.104±0.019/ — — — 步幅（cm） 0.319 0.576 6.436±0.556/6.230±0.102 5.265±0.394/5.471±0.102 22.477（1，37） <0.001*** 支撑时相（%） 1.142 0.241 57.309±6.316/58.481±1.896 63.014±8.544/61.842±1.896 1.278（1，37） 0.266 摆动时相（%） 1.142 0.241 42.691±6.316/41.519±1.896 36.987±8.544/38.158±1.896 1.278（1，37） 0.266 步幅变异系数 1.353 0.252 0.035±0.034/0.037±0.015 0.124±0.083/0.115±0.015 10.450（1，37） 0.003** 总速度（cm/s） — — 70.307±14.170/ — 52.231±9.442/ — — — 多爪步态数据 前肢步宽（cm） 0.326 0.572 3.570±0.289/3.539±0.076 2.991±0.243/3.022±0.076 20.982（1，37） <0.001*** 后肢步宽（cm） 1.157 0.289 4.177±0.265/4.149±0.065 3.574±0.294/3.602±0.065 31.572（1，37） <0.001*** 脚步频率 — — 32.600±6.038/ — 27.800±4.021/ — — — 注：采用协方差分析，原始值以$ \bar x \pm s $表示；校正后值以均数±标准误（SE）表示*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001；n=20。
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表 3 5 d步态分析结果（简单斜率分析部分）
Table 3. Gait parameters of mice at 5 d after modeling （simple slopes analysis）
步态参数 总速度水平 对比组别 回归系数 标准误（SE） t P 95% CI 左前爪步态数据 步长周期（s） 低速（$ \overline{x}\text{-s} $） AD vs. Control −0.005 0.004 −1.419 0.165 （−0.013，0.002） 中等速度（$ \overline{x} $） AD vs. Control −0.012 0.003 −4.114 <0.001*** （−0.019，−0.006） 高速（$ \overline{x}\text{+s} $） AD vs. Control −0.020 0.005 −3.722 <0.001*** （−0.030，−0.009） 右前爪步态数据 步长周期（s） 低速（$ \overline{x}\text{-s} $） AD vs. Control −0.003 0.004 −0.838 0.408 （−0.011，0.005） 中等速度（$ \overline{x} $） AD vs. Control −0.013 0.003 −4.278 <0.001*** （−0.018，−0.007） 高速（$ \overline{x}\text{+s} $） AD vs. Control −0.022 0.005 −4.84 <0.001*** （−0.031，−0.013） 右后爪步态数据 步长周期（s） 低速（$ \overline{x}\text{-s} $） AD vs. Control −0.004 0.004 −0.839 0.407 （−0.012，0.005） 中等速度（$ \overline{x} $） AD vs. Control −0.016 0.003 −4.634 <0.001*** （−0.023，−0.009） 高速（$ \overline{x}\text{+s} $） AD vs. Control −0.028 0.006 −5.035 <0.001*** （−0.039，−0.017） 注：采用简单斜率分析，*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001；n=20。
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表 4 18 d步态分析结果
Table 4. Gait analysis results at 18 d
步态参数组别*总速度 Control-18d AD-18d
F（df1，df2）
PF P 原始值/校正值 原始值/校正值） 左前爪步态数据 步长周期（s） 0.071 0.791 0.089±0.022/0.105±0.002 0.104±0.020/0.088±0.002 30.778（1，37） <0.001*** 步幅（cm） 3.184 0.083 6.750±0.310/6.639±0.126 5.317±0.629/5.428±0.126 36.571（1，37） <0.001*** 支撑时相（%） 0.301 0.587 54.448±3.987/55.736±1.406 57.937±6.759/56.649±1.406 0.167（1，37） 0.685 摆动时相（%） 0.301 0.587 45.552±3.987/44.264±1.406 42.063±6.759/43.351±1.406 0.167（1，37） 0.685 步幅变异系数 2.529 0.121 0.039±0.018/0.047±0.010 0.113±0.055/0.104±0.010 11.471（1，37） 0.002** 总速度（cm/s） — — 80.162±17.751/ — 53.601±14.297/ — — — 右前爪步态数据 步长周期（s） 0.177 0.677 0.089±0.022/0.105±0.002 0.105±0.019/0.089±0.002 27.608（1，37） <0.001*** 步幅（cm） 0.092 0.764 6.782±0.339/6.713±0.132 5.354±0.627/5.423±0.132 37.556（1，37） <0.001*** 支撑时相（%） 0.866 0.358 56.004±4.539/57.561±1.477 61.107±6.940/59.549±1.477 0.712（1，37） 0.404 摆动时相（%） 0.866 0.358 43.996±4.539/42.439±1.477 38.893±6.940/40.451±1.477 0.712（1，37） 0.404 步幅变异系数 1.201 0.280 0.038±0.024/0.046±0.012 0.122±0.058/0.114±0.012 13.626（1，37） 0.001** 总速度（cm/s） — — 80.546±17.984/ — 53.205±14.302/ — — — 左后爪步态数据 步长周期（s） 0.692 0.411 0.089±0.021/0.103±0.002 0.103±0.020/0.089±0.002 16.587（1，37） <0.001*** 步幅（cm） 2.596 0.116 6.609±0.472/6.414±0.119 5.297±0.588/5.491±0.119 24.706（1，37） <0.001*** 支撑时相（%） 1.280 0.265 56.454±7.126/59.892±1.483 59.655±7.733/56.218±1.483 2.512（1，37） 0.122 摆动时相（%） 1.280 0.265 43.546±7.126/40.108±1.483 40.345±7.733/43.782±1.483 2.512（1，37） 0.122 步幅变异系数 3.537 0.068 0.033±0.020/0.042±0.016 0.135±0.085/0.126±0.016 11.879（1，37） 0.001** 总速度（cm/s） — — 78.048±17.994/ — 53.871±14.770/ — — — 右后爪步态数据 步长周期（s） 1.268 0.268 0.088±0.020/0.104±0.002 0.103±0.020/0.087±0.002 28.245（1，37） <0.001*** 步幅（cm） 2.903 0.097 6.710±0.442/6.529±0.123 5.203±0.568/5.384±0.123 33.631（1，37） <0.001*** 支撑时相（%） 2.223 0.145 52.818±6.457/56.157±1.930 59.269±9.674/55.930±1.930 0.005（1，37） 0.942 摆动时相（%） 2.223 0.145 47.183±6.457/43.843±1.930 40.731±9.674/44.070±1.930 0.005（1，37） 0.942 步幅变异系数 0.963 0.333 0.036±0.028/0.053±0.026 0.188±0.140/0.171±0.026 7.763（1，37） 0.008** 总速度（cm/s） — — 79.849±17.373/ — 52.912±13.954/ — — — 多爪步态数据 前肢步宽（cm） 0.110 0.742 3.683±0.190/3.672±0.076 3.067±0.407/3.077±0.076 28.115（1，37） <0.001*** 后肢步宽（cm） 0.165 0.687 4.140±0.231/4.120±0.069 3.623±0.340/3.643±0.069 21.940（1，37） <0.001*** 脚步频率 — — 31.100±8.626/ — 28.950±6.894/ — — — 注：采用协方差分析，原始值以（$ \bar x \pm s $）表示；校正后值以均数±标准误（SE）表示；*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001；n=20。
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表 5 AD小鼠步态分析前后对比（5d 与18d对比）
Table 5. Comparison of gait parameters in AD mice （comparison between 5 d and 18 d）
步态参数AD-5d
（$ \bar x \pm s $）AD-18d
（$ \bar x \pm s $）时间效应 总速度/脚步频率协变量 成对比较
（5 d vs. 18 d）PaF（df1，df2） P F（df1，df2） P 左前爪步态数据 步长周期（s） 0.103±0.014 0.104±0.020 0.351（1，18.804） 0.560 137.121（1，36.743） <0.001*** 0.560 步幅（cm） 5.366±0.386 5.317±0.629 0.273（1，18.561） 0.608 21.092（1，36.410） <0.001*** 0.608 支撑时相（%） 59.500±5.568 57.937±6.759 0.587（1，18.231） 0.453 4.534（1，36.997） 0.040* 0.453 摆动时相（%） 40.500±5.568 42.063±6.759 0.584（1，18.231） 0.453 4.534（1，37.000） 0.040* 0.453 步幅变异系数 0.125±0.090 0.113±0.055 0.207（1，18.312） 0.655 0.420（1，34.378） 0.521 0.655 总速度（cm/s） 52.945±7.989 53.601±14.297 — — — — — 右前爪步态数据 步长周期（s） 0.105±0.020 0.105±0.019 0.089（1，18.766） 0.768 165.145（1，36.619） <0.001*** 0.768 步幅（cm） 5.328±0.395 5.354±0.627 0.006（1，18.207） 0.940 27.693（1，36.213） <0.001*** 0.940 支撑时相（%） 60.686±7.828 61.107±6.940 0.053（1，18.731） 0.820 2.978（1，36.899） 0.093 0.820 摆动时相（%） 39.314±7.828 38.893±6.940 0.053（1，18.731） 0.820 2.978（1，36.892） 0.093 0.820 步幅变异系数 0.110±0.086 0.122±0.058 0.320（1，23.752） 0.577 2.622（1，56.260） 0.111 0.577 总速度（cm/s） 52.576±11.428 53.205±14.302 — — — — — 左后爪步态数据 步长周期（s） 0.098±0.016 0.103±0.020 5.415（1，18.782） 0.031* 76.147（1，36.970） <0.001*** 0.031* 步幅（cm） 5.069±0.724 5.297±0.588 1.873（1，17.939） 0.188 25.735（1，36.839） <0.001*** 0.188 支撑时相（%） 63.676±6.039 59.655±7.733 4.141（1，15.597） 0.059 24.647（1，30.705） <0.001*** 0.059 摆动时相（%） 36.324±6.039 40.345±7.733 4.141（1，15.597） 0.059 24.647（1，30.708） <0.001*** 0.059 步幅变异系数 0.180±0.113 0.135±0.085 1.945（1，18.742） 0.179 3.105（1，34.973） 0.087 0.179 总速度（cm/s） 52.733±10.829 53.871±14.770 — — — — — 右后爪步态数据 步长周期（s） 0.104±0.019 0.103±0.020 0.000（1，18.867） 0.992 136.621（1，34.548） <0.001*** 0.992 步幅（cm） 5.265±0.394 5.203±0.568 0.316（1，17.367） 0.581 18.658（1，34.759） <0.001*** 0.581 支撑时相（%） 63.014±8.544 59.269±9.674 2.387（1，17.345） 0.140 13.968（1，35.469） 0.001** 0.140 摆动时相（%） 36.987±8.544 40.731±9.674 2.387（1，17.345） 0.140 13.968（1，35.469） 0.001** 0.140 步幅变异系数 0.124±0.083 0.188±0.140 3.809（1，18.573） 0.066 2.924（1，36.880） 0.096 0.066 总速度（cm/s） 52.231±9.442 52.912±13.954 — — — — — 多爪步态数据 前肢步宽（cm） 2.991±0.243 3.067±0.407 0.417（1，18.881） 0.526 0.299（1，36.695） 0.588 0.526 后肢步宽（cm） 3.574±0.294 3.623±0.340 0.101（1，18.866） 0.754 1.802（1，36.163） 0.188 0.754 脚步频率 27.800±4.021 28.950±6.894 — — — — — 注：采用线性混合效应模型分析，aSidak法进行比较校正；*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001；n=20。
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