Comparison of Efficacy of Tenofovir Amibufenamide and Tenofovir Disoproxil Fumarate on Chronic Hepatitis B
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摘要:
目的 比较TMF和TDF在肝功能复常、清除病毒、免疫调节、抗肝纤维化、脂质代谢、骨肾安全、不良反应方面的疗效。 方法 采用回顾性分析方法，选取2022年1月至2022年12月昆明市第三人民医院收治的CHB患者110例。根据治疗方式分为TMF治疗组（n = 55）与TDF治疗组（n = 55）。比较两组患者治疗前后的转氨酶复常情况、抗病毒疗效、T细胞亚群、肾功能电解质、脂质代谢、肝纤4项相关指标以及肝硬度分级变化；比较两组患者治疗后出现不良反应的发生率。 结果 治疗48周后，两组患者的TBIL、ALT、AST、GGT、GLOB水平均低于治疗前水平（P < 0.05），治疗后TMF组AST下降的水平低于TDF组（P < 0.05）。两组患者在治疗48周后，在HBV-DNA转阴率上，TMF组（90.90%）高于TDF组（83.64%）；TMF组HBsAg血清学转阴率（7.3%），TDF组HBsAg血清学转阴率（9.1%），HBeAg血清学转换率方面，TMF组（38.2%）显著高于TDF组（18.2%），差异具有统计学意义（P < 0.05）。治疗48周后，两组患者CD3+、CD4+、CD8＋水平较治疗前均明显上升（P < 0.05）；其中TMF组治疗后CD3+、CD4+、CD8＋水平高于TDF组中CD3、CD4、CD8治疗后的水平。治疗48周后，TMF组TMF组治疗后肝纤4项指标中HA、Ⅳ-C、LN的均值明显低于TDF组（P < 0.05）。两组患者F0和F2占比治疗后明显升高，F3和F4的占比治疗后明显下降（P < 0.05）；且治疗后TMF组F0和F2占比明显高于TDF组，治疗后TMF组F3和F4占比明显低于TDF组（P < 0.05）。治疗48周后，TMF组HDL-C水平较治疗前升高（P < 0.05）。TDF组TG、TC、HDL-C、LDL-C较治疗前无明显差异（P > 0.05）。治疗48周后，TMF组中BUN、Cr、P+、Ca+水平较治疗前后无差异（P > 0.05）；TDF组中BUN、Cr水平明显高于治疗前，P+、Ca+水平明显低于治疗前（P < 0.05）。治疗48周后，尿酸升高和骨痛的发生率，TMF组显著高于TDF组（P < 0.05）；腹泻和腹痛的发生率，TMF组略高于TDF组（P > 0.05）。 结论 相比TDF，TMF有更高的肝功能复常率、病毒学应答率、更高的抗纤维化效能和更高的药物安全性，后期值得临床运用。 Abstract:Objective To compare the efficacy of Tenofovir Alafenamide （TMF） and Tenofovir Disoproxil Fumarate （TDF） in terms of liver function restoration, virus clearance, immune regulation, anti liver fibrosis, lipid metabolism, bone and renal safety, and adverse reactions. Methods A retrospective analysis was conducted on 110 patients with chronic hepatitis B （CHB） admitted to Kunming Third People's Hospital from January 2022 to December 2022. Patients were divided into the TMF treatment group （n = 55） and the TDF treatment group （n = 55） based on their treatment regimen. We compared the levels of transaminase levels, antiviral efficacy, T cell subsets, renal function electrolytes, lipid metabolism, four liver fibrosis-related indicators, and changes in liver stiffness grading before and after treatment in two groups of patients. The incidence of adverse reactions post-treatment was also compared. Results After 48 weeks of treatment, the levels of TBIL, ALT, AST, GGT, and GLOB in both groups of patients were significantly lower than pre-treatment levels （P < 0.05）. The decrease in AST levels in the TMF group was lower than that in the TDF group （P < 0.05）. After 48 weeks of treatment, the HBV-DNA seroconversion rate in the TMF group （90.90%） was higher than that in the TDF group （83.64%）. The serological HBsAg clearance rate in the TMF group （7.3%） was lower than that in the TDF group （9.1%）, while the HBeAg clearance rate in the TMF group （38.2%） was significantly higher than that in the TDF group （18.2%）, with statistical significance （P < 0.05）. After 48 weeks of treatment, levels of CD3+, CD4+, and CD8+in both groups were significantly elevated compared to pre-treatment levels（P < 0.05）; notably, the TMF group had higher post-treatment levels of CD3+, CD4+, and CD8+ than the TDF group. After 48 weeks, the average values of HA, IV-C, and LN among the TMF group for liver fibrosis indicators were significantly lower than those in the TDF group（P < 0.05）. The proportions of F0 and F2 in both groups significantly increased post-treatment, while the proportions of F3 and F4 significantly decreased （P to be supplemented）; furthermore, the proportions of F0 and F2 in the TMF group were significantly higher than those in the TDF group, and the proportions of F3 and F4 in the TMF group were significantly lower than those in the TDF group （P < 0.05）. After 48 weeks, HDL-C levels in the TMF group increased compared to pre-treatment （P < 0.05）. There were no significant differences in TG, TC, HDL-C, or LDL-C levels in the TDF group compared to pre-treatment （P > 0.05）. After 48 weeks of treatment, there was no difference in the levels of BUN、Cr、P+, and Ca+in the TMF group compared to pre-treatment （P > 0.05）; however, BUN and Cr levels in the TDF group were significantly higher than pre-treatment levels, while P+ and Ca+ levels were significantly lower （P < 0.05）. The incidence of elevated uric acid and bone pain was significantly higher in the TMF group compared to the TDF group（P < 0.05）; the incidence of diarrhea and abdominal pain was slightly higher in the TMF group compared to the TDF group（P > 0.05）. Conclusion Compared to TDF, TMF demonstrates a higher rate of liver function recovery, a greater virological response, enhanced anti fibrotic efficacy, and improved drug safety, making it worthy of clinical application in the future. -
Key words:
- TMF /
- TDF /
- Clinical efficacy /
- Virus response rate /
- Drug safety
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慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染后可通过免疫介导直接损伤及炎性反应对肝细胞造成损伤，导致肝脏发生炎症和肝纤维化，随着病情的发展，可转变为肝硬化或肝癌[1]，因此CHB的主要目标是早期抗病毒和抗纤维化，减轻病毒复制所引起的炎症反应、提高生存期和生活质量。目前富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）仍是我国乙肝防治指南推荐的一线抗病毒药之一，具有病毒清除率高且耐药率低的特点，但因TDF在骨肾安全性方面有一定用药风险而受限制[2]。艾米替诺福韦（tenofovir amibufenamide，TMF）是我国近年来研究的一种新型核苷（酸）类似物（nucleotide analogues，NAs），在替诺福韦（Tenofovir ，TFV）的前药分子结构上通过优化，加入甲基，具有比传统NAs细胞膜透过率更快、血浆中稳定性更高、脂溶性更好等特点，能更优地发挥抗病毒作用[3]。相较于TDF，TMF进入血液循环后发挥生物活性的有效剂量更小、可大大降低对肾脏和骨骼不良反应风险。但TMF为我国首个原研口服抗HBV药物，因上市较晚，研究较少。因此，本研究旨在探讨TMF和TDF在肝功能复常、清除病毒、免疫调节、抗肝纤维化、脂质代谢、骨肾安全、不良反应方面的疗效比较研究，为今后CHB的临床治疗提供用药依据。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
采用回顾性分析方法，选取2022年1月至2022年12月昆明市第三人民医院收治的CHB患者110例。根据《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》[1]中的抗病毒适应证依据HBV DNA，ALT水平和肝脏疾病严重程度，同时结合年龄，家族史和伴随疾病因素，综合评估患者疾病进展风险情况，进行抗病毒CHB抗病毒治疗。根据治疗方式的不同分为TMF治疗组（n = 55）与TDF治疗组（n = 55）。本研究经昆明市第三人民医院伦理委员会批准通过（昆三院伦20240130007）。
1.2 选择标准
1.2.1 纳入标准
（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》[1]中疾病诊断标准且合并肝纤维化患者；（2）超声提示肝实质回声增强增粗，有肝脏增大、门静脉增宽，脾脏增厚，肝硬度高于正常值；（3）近６个月未进行抗纤维化治疗；（4）依从性强，能与医护人员进行良好沟通；（5）患者和家属签署知情同意书。
1.2.2 排除标准
参考《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》[1]抗病毒治疗标准，将可能影响研究结果的因素排除: （1）合并HIV、梅毒以及其他肝炎病毒感染者；（2） 自身免疫性肝炎；（3）伴有精神疾病患者；（4）严重心肺肾功能不全者；（5）恶性肿瘤患者；（6）严重肝硬化失代偿期、肝衰竭患者；（7）妊娠或哺乳期妇女。
1.3 研究方法
TMF组：给予艾米替诺福韦片（ 常州恒邦药业有限公司，国药准字 H20210029）每次25 mg （1片），1次/d，口服，需随食物服用。TDF组：富马酸替诺福韦二吡呋酯片（成都倍特药业股份有限公司，国药准字（H20163436），每次300 mg（1片），1次/d，口服，空腹或与食物同时服用。两者药物均为每日1次Qd（无需进行早餐、中餐、晚餐区分），两组患者均坚持用药≥48周。
1.4 观察指标
比较两组患者治疗前和治疗48周时的肝功能：总胆红素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate transaminase，AST）、谷氨酰转肽酶（glutamyl transpeptidase，GGT）及球蛋白（globulin，GLOB）。抗病毒疗效：乙型肝炎病毒HBV-DNA 转阴率、乙型肝炎表面抗原HBsAg转阴率、乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清学转换率。T细胞亚群相关指标CD3+%，CD4+%，CD8+%。肾功能电解质相关指标：尿素氮（blood urine nitrogen，BUN），血肌酐（Creatinine，Cr）血磷（P+）血钙（Ca+）；脂质代谢相关指标：甘油三酯（triglyceride，TG），总胆固醇（total cholesterol，CHOL），高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL-C），低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL-C）肝纤4项指标：透明质酸（hyaluronic acid，HA）、Ⅲ型胶原N端肽（procollagen type Ⅲ，PⅢNP）、IV型胶原（type Ⅳ collagen，IV-C）、层粘连蛋白（laminin，LN）。比较两组患者治疗前后的肝硬度分级变化；比较两组患者甲功能异常、尿酸升高、腹泻、腹痛、皮疹、骨痛等不良反应发生情况。参考《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家共识（2018 年更新版）》[4]将肝硬度（liver stiffness measurement，LSM）相对应的肝脏组织学病理分级：F0：LSM<7.4 KPa；F1：7.4≤LSM<9.4 KPa；F2：9.4≤LSM<12.4 KPa；F3：12.4≤LSM<17.5 KPa；F4：≥17.5 KPa。
1.5 统计学分析
所有数据采用SPSS 27.0软件进行处理，正态分布的计量资料以均数±标准差（$\bar x \pm s$）表示，两组组内治疗前后比较用成组样本t检验，两组治疗后的比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25～P75）表示，两组组内治疗前后比较采用配对Wilcoxon秩和检验，两组间治疗后的比较Mann-Whitney U检验。计数资料采用 n（%）表示，组间比较采用卡方检验；等级资料组内治疗前后比较用 Wilcoxon 秩和检验分析，等级资料组间比较采用Mann-Whitney U 秩和检验分析，P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料比较
两组患者治疗前一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。
表 1 治疗前两组患者一般资料比较[n/（$\bar x \pm s$）/M（P25，P75）]Table 1. Comparison of general information between two groups of patients before treatment[n/（$\bar x \pm s$）/M（P25，P75）]临床特征 TMF组 TDF组 χ2/t/z P 男/女 29（52.73）/27（47.27） 26（47.27）/28（52.73） 0.146 0.703 年龄（岁） 28.56±9.90 29.50±11.80 0.703 0.658 DNA（×105 IU/mL） 1.54±3.73 1.14±5.08 0.797 0.126 HBsAg（IU/mL） 523.64（125.65， 3541.02 ）767.80（170.00，767.80） 0.691 0.490 HBeAg（IU/mL） 61.97±121.66 77.09±152.03 0.862 0.407 2.2 治疗后TBIL、AST、ALT、GGT、GLOB复常情况比较
治疗48周后，TMF组患者和TDF组患者的TBIL、ALT、AST、GGT、GLOB水平均低于治疗前水平（P < 0.05），两组患者肝功能均得到复常，两组患者治疗后TBIL、ALT、GGT、GLOB水平无明显差异（P > 0.05）。治疗后TMF组AST下降的水平低于TDF组（P < 0.05），见表2。
表 2 比较治疗后TBIL、ALT，AST、GGT、GLOB复常情况（$\bar x \pm s $）Table 2. Comparison of the recovery of TBIL，ALT，AST，GGT，and GLOB after treatment （$\bar x \pm s $）组别 时间 TMF（n = 55） TDF（n = 55） t P TBIL（μmol/mL） 治疗前 28.56±9.91 29.50±11.80 −0.452 0.652 治疗后 24.55±11.37 23.65±10.94 0.423 /0.674 t 2.309 3.618 P 0.025* <0.001* ALT（U/L） 治疗前 125.20±95.76 126.29±110.86 −0.055 0.956 治疗后 42.27±21.56 42.49±17.89 −0.054 /0.957 t 7.215 6.304 P <0.001* <0.001* AST（U/L） 治疗前 145.36±215.92 145.09±106.01 0.008 0.993 治疗后 39.69±23.32 51.55±27.69 −2.132 0.038* t 3.767 7.629 P <0.001* <0.001* GGT（g/L） 治疗前 140.84±149.82 131.67±102.14 0.375 0.709 治疗后 47.22±18.00 44.98±11.27 0.717 0.477 t 5.031 6.266 P <0.001* <0.001* GLOB（g/L） 治疗前 31.99±4.17 30.81±3.94 1.539 0.127 治疗后 28.88±3.85 29.01±3.83 −0.172 /0.864 t 4.667 −0.172 P <0.001* 0.864 *P < 0.05。 2.3 HBV DNA转阴率、HBsAg转阴率、HBeAg血清学转换率比较
两组患者在治疗48周后，在HBV-DNA转阴率上，TMF组（90.90%）高于TDF组（83.64%）；TMF组HBsAg血清学转阴率（7.3%），TDF组HBsAg血清学转阴率（9.1%），HBeAg血清学转换率方面，TMF组（38.2%）显著高于TDF组（18.2%），差异具有统计学意义（P < 0.05），见表3。
表 3 比较两组患者的治疗后HBV DNA转阴率、HBsAg转阴率、HBeAg血清学转换率[n（%）]Table 3. Comparison of the rates of HBV DNA clearance after treatment between two groups of patients HBsAg conversion rate HBeAg serological conversion rate [n（%）]组别 n DNA转阴率（%） HBsAg转阴率（%） HBeAg血清学转换率（%） TMF组 55 50（90.90） 4（7.3） 21（38.2） TDF组 55 46（83.64） 5（9.1） 10（18.2） χ2 1.130 0.121 5.435 P 0.252 0.728 0.020* *P < 0.05。 2.4 比较两组患者在治疗前后T淋巴细胞亚群方面指标变化
治疗48周后，两组患者CD3+、CD4+、CD8＋水平较治疗前均明显上升（P < 0.05）；其中TMF组治疗后CD3+、CD4+、CD8＋水平高于TDF组中CD3、CD4、CD8治疗后的水平（P < 0.05），见表4。
表 4 比较治疗前后T淋巴细胞亚群水平的变化[M（P25，P75）]Table 4. Comparison of changes in T lymphocyte subsets level between two before and after treatment [M（P25，P75）]组别 时间 TMF（n＝55） TDF（n＝55） Z P CD3+（%） 治疗前 52.00（48.67，62.45） 54.62（46.59，63.65 −0.338 0.736 治疗后 69.84（61.55，72.62） 59.84（52.84，65.62） −4.684 0.001* Z −6.146 −3.389 P <0.001* <0.001* CD4+（%） 治疗前 27.54（19.85，34.63） 27.54（19.85，34.63） −0.212 0.832 治疗后 36.52（29.65，40.68） 30.48（24.56，36.95） −2.783 0.005 * Z −5.192 −4.281 P <0.001* <0.001* CD8+（%） 治疗前 16.95（12.63，28.41） 19.85（15.62，26.65） −0.622 0.534 治疗后 32.80（26.52，36.85） 25.62（20.52，30.25） −4.670 0.001* Z −6.292 −3.888 P <0.001* <0.001* *P < 0.05。 2.5 比较两组患者治疗前后的肝纤4项变化
治疗48周后，两组患者HA、PCⅢ、IV-C、LN 水平较治疗前降低（P < 0.05），TMF组治疗后肝纤4项指标中HA、Ⅳ-C、LN的均值明显低于TDF组（P < 0.05），见表5。
表 5 比较两组患者治疗前后的纤维化指标变化（$\bar x \pm s $）Table 5. Comparison of the changes in fibrosis indicators before and after treatment between two groups of patients（$\bar x \pm s $）组别 时间 TMF（n＝55） TDF（n＝55） t P HA（ng/mL） 治疗前 178.99±122.85 167.99±100.00 0.515 0.608 治疗后 108.12±69.07 121.31±96.90 −0.822 0.413 t 4.372 3.827 P <0.001* <0.001* PCⅢP（ng/mL） 治疗前 34.78±27.07 27.84±33.72 −1.191 0.236 治疗后 22.94±14.93 22.41±27.15 0.126 0.900 t 3.508 3.859 P <0.001* <0.001* Ⅳ-C（ng/mL） 治疗前 122.43±87.77 123.46±68.54 −0.068 0.946 治疗后 85.04±50.93 92.59±61.30 −0.703 0.484 t 4.122 3.914 P <0.001* <0.001* LN（ng/mL） 治疗前 166.76±102.63 169.47±109.33 −0.133 0.894 治疗后 111.19±76.93 126.60±95.12 −0.935 0.352 t 5.239 8.135 P <0.001* <0.001* *P < 0.05。 2.6 比较两组患者治疗前后的纤维化分期变化
两组患者在治疗前肝纤维化分级差异无统计学意义（P > 0.05），两组患者在治疗后的肝纤维化分级差异有统计学意义（P < 0.05），且组间比较治疗后肝纤维化程度差异有统计学意义（P < 0.05），见表6。两组患者F0和F2占比治疗后明显升高，F3和F4的占比治疗后明显下降（P < 0.05）；且治疗后TMF组F0和F2占比明显高于TDF组，治疗后TMF组F3和F4占比明显低于TDF组（P < 0.05），见图1～图4。
表 6 比较两组患者治疗前后的肝纤维化评分（n）Table 6. Comparison of the fibrosis scores of the two groups before and after treatment（n）组别 n 治疗前 治疗48w后 Z P F0 F1 F2 F3 F4 F0 F1 F2 F3 F4 TM组 55 14 11 10 19 1 37 6 10 1 1 −4.358 <0.001* TDF组 55 19 7 13 15 1 26 9 10 9 1 −1.769 <0.077 Z −0.812 −2.298 P 0.417 0.022* *P < 0.05。 
图 1 TMF治疗前的肝纤维化程度构成比（s）Figure 1. Composition ratio of liver fibrosis degree before TMF treatment （s）
图 4 比较TDF治疗后的肝纤维化程度构成比（s）Figure 4. Composition ratio of liver fibrosis degree after TDF treatment （s）
图 2 TMF治疗后的肝纤维化程度构成比（s）Figure 2. Composition ratio of liver fibrosis degree after TMF treatment （s）
图 3 比较TDF治疗前的肝纤维化程度构成比（s）Figure 3. Composition ratio of liver fibrosis degree before TDF treatment （s）2.7 比较两组患者在治疗前后血脂代谢方面指标变化
治疗48周后，两组患者TG、LDL-C水平较治疗前无明显差异（P > 0.05）；TMF组HDL-C水平较治疗前升高（P < 0.05）。TDF组TG、TC、HDL-C、LDL-C较治疗前无明显差异（P > 0.05），见表7。
表 7 比较治疗前后血脂代谢方面指标变化（$\bar x \pm s $）Table 7. Comparison of the changes in blood lipid metabolism indicators before and after treatment （$\bar x \pm s $）组别 时间 TMF（n＝55） TDF（n＝55） t P TG（mmol/L） 治疗前 1.86±0.72 1.84±0.69 0.132 0.895 治疗后 1.86±0.69 1.89±0.64 −0.183 0.855 t −0.058 −1.327 P 0.954 0.190 TC（mmol/L） 治疗前 5.39±2.18 5.36±1.88 0.080 0.936 治疗后 5.26±1.97 5.26±1.71 3.115 0.002* t 1.177 0.639 P 0.244 0.525 HDL-C （mmol/L） 治疗前 1.56±0.80 1.58±0.52 −0.188 0.851 治疗后 1.95±0.52 1.61±0.50 3.115 0.002* t −6.253 −0.314 P <0.001* 0.755 LDL-C （mmol/L） 治疗前 3.58±1.50 3.54±1.50 0.132 0.895 治疗后 3.54±1.51 3.47±1.44 0.229 0.819 t 0.952 0.812 P 0.346 0.420 *P < 0.05。 2.8 比较两组患者在治疗前后骨肾安全性方面指标变化
治疗48周后，TMF组中BUN、Cr、P+、Ca+水平较治疗前后无差异（P > 0.05）；TDF组中BUN、Cr水平明显高于治疗前，P+、Ca+水平明显低于治疗前（P < 0.05），见表8。
表 8 比较两组患者在治疗前后BUN、Cr、P+、Ca+变化[M（P25，P75）]Table 8. Comparison of the changes in BUN、Cr、P+、 Ca+ between two groups of patients before and after treatment [M（P25，P75）]组别 时间 TMF（n＝55） TDF（n＝55） Z P BUN （mmol/L） 治疗前 5.58（4.60，7.44） 5.44（4.12，6.50） 0.903 0.367 治疗后 5.69（5.02，6.59） 6.25（4.65，7.52） −1.187 0.235 Z −0.566 −2.966 P 0.572 0.003* Cr（μmol/L） 治疗前 71.00（59.00，91.00） 72.00（60.00，82.00） −1.304 0.192 治疗后 76.00（63.00，92.00） 82.00（72.00，95.00） 3.148 0.002* Z −0.873 −5.008 P 0.383 <0.001* P+（mmol/L） 治疗前 0.98（0.86，1.26） 1.10（0.86，1.26） −0.266 0.790 治疗后 1.20（0.86，1.69） 0.69（0.59，0.96） −4.822 0.001 * Z −1.761 −2.803 P 0.078 0.005* Ca+（mmol/L） 治疗前 2.16（1.98，2.40） 2.25（2.16，2.36） −0.790 0.429 治疗后 2.25（1.96，2.54） 1.98（1.76，2.22） −2.849 0.004* Z −1.023 −4.210 P 0.306 <0.001* *P < 0.05。 2.9 比较两组患者不良反应发生情况
治疗48周后，甲功异常、皮疹的发生率，TMF组与TDF组无明显差异（P > 0.05）；尿酸升高和骨痛的发生率，TMF组显著高于TDF组（P < 0.05）；腹泻和腹痛的发生率，TMF组略高于TDF组，TMF组不良反应总体发生率显著低于TDF组（P < 0.05），见表9。
表 9 比较两组患者治疗后不良反应率（%）Table 9. Comparison of adverse reaction rates after treatment between two groups of patients （%）组别 n 甲功异常 尿酸升高 腹泻 腹痛 皮疹 骨痛 TMF组 55 1（1.8） 2（3.6） 8（14.5） 7（12.7） 2（3.6） 1（1.8） TDF组 55 2（3.6） 11（20.0） 3（5.5） 5（9.1） 2（3.6） 8（14.5） χ2 0.343 7.006 2.525 0.374 0.000 5.930 P 0.558 0.008* 0.112 0.541 1.000 0.015* *P < 0.05。 3. 讨论
HBV感染已成为全世界的公共卫生问题之一，它的持续复制使得肝细胞处于免疫损伤，而不能被完全清除，导致肝脏长期炎症活动状态，从而出现肝纤维化、甚至肝硬化失代偿、肝衰竭及HCC等不良结局，故如何通过药物最大限度提高抗病毒疗效、减轻肝脏炎症和肝纤维化程度，降低用药不良反应的发生率一直是历年来乙肝防治指南所追求的主要目标[5−6]。TMF属于二代的TFV，有采用了酯化和磷酰胺化技术，提高了TFV在血液中的稳定性。为提高药物利用率和降低机体代谢损耗率，TMF的分子结构上加入甲基，提高脂溶性、细胞膜通透性，进一步提升血浆稳定性和生物利用性，使得TMF抗病毒治疗效能得到进一步增强[7]。
3.1 病毒应答率、肝功能复常方面
基于TMF的药理优势，对于临床上所有一线NAs经治出现不完全应答的CHB患者，探索性地更换TMF治疗。抗病毒治疗开始后两年内完全抑制HBV-DNA与HCC或肝硬化发展的风险降低有关[8]。Liu等[9]关于TMF和TDF对慢性乙型肝炎患者的 48周治疗的研究表明无论高病毒载量或低病毒载量TMF同TDF一样保持较高抗病毒的效能，两者疗效不存在差异。本研究中在治疗48周HBV DNA转阴率、HBeAg血清学转换率方面，TMF组较TDF联合组疗效更加显著。有研究[10]发现早期抗病毒治疗达到ALT复常可降低HCC发生风险；ALT水平长期正常的患者，可有显著较高的HBsAg血清清除率。本研究也表明治疗48周后，两组患者的TBIL、ALT、AST、GGT、GLOB水平均低于治疗前水平，治疗后TMF组AST下降的水平低于TDF组，可见肝功能复常方面，TMF疗效更显著。
3.2 免疫调节、抗肝纤维化方面
患者机体在清除HBV的过程中，T淋巴细胞对HBV进行清除时会产生大量的免疫复合物，异常激活的细胞毒性T淋巴细胞可使肝细胞长期处于炎症状态，免疫损伤反复作用的结果之一是肝脏结构和功能受到损害，逐渐发展经肝纤维化到肝硬化、肝细胞的癌变过程[11−12]。因此，免疫损伤在乙肝结局演变中起一定的推动作用。高HBV载量患者的T淋巴亚群失衡较低HBV载量患者更为显著。本研究表明治疗48周后，TMF组治疗后CD3、CD4、CD8水平高于TDF组中CD3、CD4、CD8治疗后的水平，表明TMF的高细胞膜通透性够好激活身体的免疫反应，提升淋巴细胞的生物活性，对于T细胞亚群改善作用更加显著。慢性HBV长期感染，导致肝星状细胞外胶质的大量合成，HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN作为胶质分泌的代谢产物，能反映纤维化程度[13−14]。肝组织活检存在有创性而导致临床上诊断肝纤维化的检查困难增加，LSM在肝纤维化评价中具备操作简单、重复性好等优势，将肝硬度值联合血清学肝纤四项指标评估，可进一步提升肝纤维化的诊断效能[15]。目前更多证据表明长期抗HBV治疗改善肝硬化患者的组织学状态，可在一定程度上改善病情及预后。本研究表明TMF组治疗后肝纤四项指标明显低于TDF组治疗后肝纤四项指标，治疗后TMF组F0和F2占比也高于TDF组。相较TMF，TDF未能解决药物活动成分进入肝细胞的问题，导致肝细胞内的药物浓度较低，影响了抗纤维化疗效。TMF的高血浆稳定性，高细胞膜通透性，对肝细胞胶原合成有更高的抑制作用，从而对改善早期肝纤维化有重要意义。
3.3 脂质代谢、骨肾安全、药物不良反应方面
在用药安全上，TMFIII期临床试验得出对体重和血脂影响缓和，有利于患者长期治疗[16]。Peng等[17]的研究得出TMF不仅未加重血脂紊乱，对HDL-C的水平有所升高。本研究可表明TMF组在 治疗48周TC、HDL-C水平较治疗后有有下降，与Peng等[17]研究结论一致。长期服用TDF，其代谢产物会影响使肾脏重吸收和分泌功能，导致其尿素氮和血肌酐升高以及血磷血钙代谢异常所致的骨密度下降风险[18]。TMF用量小，血浆稳定性高，降低经由循环进入肾小管药量，促使骨肾安全性得以提升，在TMF的Ⅲ期临床试验中，在骨骼、肾脏的安全系数，相较TMF，TDF发生肾小球滤过率下降、血肌酐升高的比例较高 [16，19]。本研究也显示在治疗48周时，TDF组UREA、CREA、P+、Ca+较治疗后有升高趋势；TMF组在BUN、Cr、P+、Ca+水平在治疗前后无明显变化，在尿酸升高、骨痛方面的发生率TMF组明显低于TDF组。TMF组腹泻、腹痛发生率较TDF组略高，考虑为TMF所致继发性乳糖不耐受所致 [20]。
综上所述，乙肝治疗目标是以快速、强效抑制HBV-DNA为基础，逐步获益的长期过程。TMF有更高的肝功能复常率、病毒学应答率、更高的抗纤维化效能和更高的药物安全性。本研究因患者样本量偏小，研究结果有一定的局限性，因此TMF的长期疗效和安全性还需扩大样本，开展临床多中心、多维度研究，以便为今后CHB患者抗病毒治疗提供更多临床依据。
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图 1 TMF治疗前的肝纤维化程度构成比（s）
Figure 1. Composition ratio of liver fibrosis degree before TMF treatment （s）
图 4 比较TDF治疗后的肝纤维化程度构成比（s）
Figure 4. Composition ratio of liver fibrosis degree after TDF treatment （s）
图 2 TMF治疗后的肝纤维化程度构成比（s）
Figure 2. Composition ratio of liver fibrosis degree after TMF treatment （s）
图 3 比较TDF治疗前的肝纤维化程度构成比（s）
Figure 3. Composition ratio of liver fibrosis degree before TDF treatment （s）
表 1 治疗前两组患者一般资料比较[n/（$\bar x \pm s$）/M（P25，P75）]
Table 1. Comparison of general information between two groups of patients before treatment[n/（$\bar x \pm s$）/M（P25，P75）]
临床特征 TMF组 TDF组 χ2/t/z P 男/女 29（52.73）/27（47.27） 26（47.27）/28（52.73） 0.146 0.703 年龄（岁） 28.56±9.90 29.50±11.80 0.703 0.658 DNA（×105 IU/mL） 1.54±3.73 1.14±5.08 0.797 0.126 HBsAg（IU/mL） 523.64（125.65， 3541.02 ）767.80（170.00，767.80） 0.691 0.490 HBeAg（IU/mL） 61.97±121.66 77.09±152.03 0.862 0.407 
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表 2 比较治疗后TBIL、ALT，AST、GGT、GLOB复常情况（$\bar x \pm s $）
Table 2. Comparison of the recovery of TBIL，ALT，AST，GGT，and GLOB after treatment （$\bar x \pm s $）
组别 时间 TMF（n = 55） TDF（n = 55） t P TBIL（μmol/mL） 治疗前 28.56±9.91 29.50±11.80 −0.452 0.652 治疗后 24.55±11.37 23.65±10.94 0.423 /0.674 t 2.309 3.618 P 0.025* <0.001* ALT（U/L） 治疗前 125.20±95.76 126.29±110.86 −0.055 0.956 治疗后 42.27±21.56 42.49±17.89 −0.054 /0.957 t 7.215 6.304 P <0.001* <0.001* AST（U/L） 治疗前 145.36±215.92 145.09±106.01 0.008 0.993 治疗后 39.69±23.32 51.55±27.69 −2.132 0.038* t 3.767 7.629 P <0.001* <0.001* GGT（g/L） 治疗前 140.84±149.82 131.67±102.14 0.375 0.709 治疗后 47.22±18.00 44.98±11.27 0.717 0.477 t 5.031 6.266 P <0.001* <0.001* GLOB（g/L） 治疗前 31.99±4.17 30.81±3.94 1.539 0.127 治疗后 28.88±3.85 29.01±3.83 −0.172 /0.864 t 4.667 −0.172 P <0.001* 0.864 *P < 0.05。
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表 3 比较两组患者的治疗后HBV DNA转阴率、HBsAg转阴率、HBeAg血清学转换率[n（%）]
Table 3. Comparison of the rates of HBV DNA clearance after treatment between two groups of patients HBsAg conversion rate HBeAg serological conversion rate [n（%）]
组别 n DNA转阴率（%） HBsAg转阴率（%） HBeAg血清学转换率（%） TMF组 55 50（90.90） 4（7.3） 21（38.2） TDF组 55 46（83.64） 5（9.1） 10（18.2） χ2 1.130 0.121 5.435 P 0.252 0.728 0.020* *P < 0.05。
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表 4 比较治疗前后T淋巴细胞亚群水平的变化[M（P25，P75）]
Table 4. Comparison of changes in T lymphocyte subsets level between two before and after treatment [M（P25，P75）]
组别 时间 TMF（n＝55） TDF（n＝55） Z P CD3+（%） 治疗前 52.00（48.67，62.45） 54.62（46.59，63.65 −0.338 0.736 治疗后 69.84（61.55，72.62） 59.84（52.84，65.62） −4.684 0.001* Z −6.146 −3.389 P <0.001* <0.001* CD4+（%） 治疗前 27.54（19.85，34.63） 27.54（19.85，34.63） −0.212 0.832 治疗后 36.52（29.65，40.68） 30.48（24.56，36.95） −2.783 0.005 * Z −5.192 −4.281 P <0.001* <0.001* CD8+（%） 治疗前 16.95（12.63，28.41） 19.85（15.62，26.65） −0.622 0.534 治疗后 32.80（26.52，36.85） 25.62（20.52，30.25） −4.670 0.001* Z −6.292 −3.888 P <0.001* <0.001* *P < 0.05。
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表 5 比较两组患者治疗前后的纤维化指标变化（$\bar x \pm s $）
Table 5. Comparison of the changes in fibrosis indicators before and after treatment between two groups of patients（$\bar x \pm s $）
组别 时间 TMF（n＝55） TDF（n＝55） t P HA（ng/mL） 治疗前 178.99±122.85 167.99±100.00 0.515 0.608 治疗后 108.12±69.07 121.31±96.90 −0.822 0.413 t 4.372 3.827 P <0.001* <0.001* PCⅢP（ng/mL） 治疗前 34.78±27.07 27.84±33.72 −1.191 0.236 治疗后 22.94±14.93 22.41±27.15 0.126 0.900 t 3.508 3.859 P <0.001* <0.001* Ⅳ-C（ng/mL） 治疗前 122.43±87.77 123.46±68.54 −0.068 0.946 治疗后 85.04±50.93 92.59±61.30 −0.703 0.484 t 4.122 3.914 P <0.001* <0.001* LN（ng/mL） 治疗前 166.76±102.63 169.47±109.33 −0.133 0.894 治疗后 111.19±76.93 126.60±95.12 −0.935 0.352 t 5.239 8.135 P <0.001* <0.001* *P < 0.05。
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表 6 比较两组患者治疗前后的肝纤维化评分（n）
Table 6. Comparison of the fibrosis scores of the two groups before and after treatment（n）
组别 n 治疗前 治疗48w后 Z P F0 F1 F2 F3 F4 F0 F1 F2 F3 F4 TM组 55 14 11 10 19 1 37 6 10 1 1 −4.358 <0.001* TDF组 55 19 7 13 15 1 26 9 10 9 1 −1.769 <0.077 Z −0.812 −2.298 P 0.417 0.022* *P < 0.05。
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表 7 比较治疗前后血脂代谢方面指标变化（$\bar x \pm s $）
Table 7. Comparison of the changes in blood lipid metabolism indicators before and after treatment （$\bar x \pm s $）
组别 时间 TMF（n＝55） TDF（n＝55） t P TG（mmol/L） 治疗前 1.86±0.72 1.84±0.69 0.132 0.895 治疗后 1.86±0.69 1.89±0.64 −0.183 0.855 t −0.058 −1.327 P 0.954 0.190 TC（mmol/L） 治疗前 5.39±2.18 5.36±1.88 0.080 0.936 治疗后 5.26±1.97 5.26±1.71 3.115 0.002* t 1.177 0.639 P 0.244 0.525 HDL-C （mmol/L） 治疗前 1.56±0.80 1.58±0.52 −0.188 0.851 治疗后 1.95±0.52 1.61±0.50 3.115 0.002* t −6.253 −0.314 P <0.001* 0.755 LDL-C （mmol/L） 治疗前 3.58±1.50 3.54±1.50 0.132 0.895 治疗后 3.54±1.51 3.47±1.44 0.229 0.819 t 0.952 0.812 P 0.346 0.420 *P < 0.05。
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表 8 比较两组患者在治疗前后BUN、Cr、P+、Ca+变化[M（P25，P75）]
Table 8. Comparison of the changes in BUN、Cr、P+、 Ca+ between two groups of patients before and after treatment [M（P25，P75）]
组别 时间 TMF（n＝55） TDF（n＝55） Z P BUN （mmol/L） 治疗前 5.58（4.60，7.44） 5.44（4.12，6.50） 0.903 0.367 治疗后 5.69（5.02，6.59） 6.25（4.65，7.52） −1.187 0.235 Z −0.566 −2.966 P 0.572 0.003* Cr（μmol/L） 治疗前 71.00（59.00，91.00） 72.00（60.00，82.00） −1.304 0.192 治疗后 76.00（63.00，92.00） 82.00（72.00，95.00） 3.148 0.002* Z −0.873 −5.008 P 0.383 <0.001* P+（mmol/L） 治疗前 0.98（0.86，1.26） 1.10（0.86，1.26） −0.266 0.790 治疗后 1.20（0.86，1.69） 0.69（0.59，0.96） −4.822 0.001 * Z −1.761 −2.803 P 0.078 0.005* Ca+（mmol/L） 治疗前 2.16（1.98，2.40） 2.25（2.16，2.36） −0.790 0.429 治疗后 2.25（1.96，2.54） 1.98（1.76，2.22） −2.849 0.004* Z −1.023 −4.210 P 0.306 <0.001* *P < 0.05。
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表 9 比较两组患者治疗后不良反应率（%）
Table 9. Comparison of adverse reaction rates after treatment between two groups of patients （%）
组别 n 甲功异常 尿酸升高 腹泻 腹痛 皮疹 骨痛 TMF组 55 1（1.8） 2（3.6） 8（14.5） 7（12.7） 2（3.6） 1（1.8） TDF组 55 2（3.6） 11（20.0） 3（5.5） 5（9.1） 2（3.6） 8（14.5） χ2 0.343 7.006 2.525 0.374 0.000 5.930 P 0.558 0.008* 0.112 0.541 1.000 0.015* *P < 0.05。
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[1] 尤红,王福生,李太生,等. 慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)[J]. 实用肝脏病杂志,2023,26(3):457-478. [2] Cheng H,Liu S,Luo S,et al. Uptake of hepatitis B antiviral treatment: A panel data analysis of 31 provinces in China (2013-2020)[J]. Liver Int,2022,42(8):1762-1769. doi: 10.1111/liv.15321 [3] Zhao C,Wang Liu Y,et al. Uncovering the mechanism of Tenofovir amibufenamide fumarate punch sticking by combining direct compression experiment and computational simulation[J]. Int J Pharm,2024,4(653):123813. [4] 中国肝炎防治基金会,中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会和中国研究型医院学会肝病专业委员会. 瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家共识(2018年更新版)[J]. 中华肝脏病杂志,2019,27(3):182-191. [5] Zhuang H,Weng X. Long-term treatment of chronic hepatitis B[J]. Zhong Hua Gan Zang Bing Za Zhi,2014,22(12):884-890. [6] Liang X,Xie Q,Shang J,et al. Tenofovir disoproxil fumarate for multiple nucleos(t)ide analogues treatment failure hepatitis B: Is monotherapy enough?[J]. Gastroen Hepatol,2022,37(3):471-479. doi: 10.1111/jgh.15757 [7] 程能能. 我国首个原研口服抗HBV药物TMF结构优势解读——神奇的甲基化[J]. 肝脏,2021,26(12):1303-1305. doi: 10.3969/j.issn.1008-1704.2021.12.002 [8] Nam J Y,Chang Y,Cho H,et al. Delayed viral suppression during antiviral therapy is associated with increased hepatocellular carcinoma rates in HBeAg-positive high viral load chronic hepatitis B[J]. Viral Hepat,2018,25(5):552-560. doi: 10.1111/jvh.12838 [9] Liu L P,Wu X P,Cai T P,et al. Analysis of efficacy and factors influencing sequential combination therapy with tenofovir alafenamide fumarate after treatment with entecavir in chronic hepatitis B patients with low-level viremia[J]. Zhong Hua Gan Zang Bing Za Zhi,2023,31(2):118-125. [10] 雷婷,严俊,袁建涛. 血清GGT、GGT/ALT、甲胎蛋白、异常凝血酶原时间水平在早期原发性肝癌患者中的变化及意义[J]. 中国卫生工程学,2024,23(3):354-356. [11] Baudi I,Kawashima K,Isogawa M. HBV-specific CD8+ T-cell tolerance in the liver[J]. Front Immunol,2021,12:721-975. [12] Mooney A H,Draper S L,Burn O K,et al. Preclinical evaluation of therapeutic vaccines for chronic hepatitis B that stimulate antiviral activities of T cells and NKT cells[J]. HEP Rep,2024,6(5):101038. [13] Ma H Y,Dong L,Quan S Z,et al. Comparison of four markers of hepatic fibrosis and hepatic function indices in patients with liver cirrhosis and hepatoma[J]. Ann Palliat Med,2021,10(4):4108-4121. doi: 10.21037/apm-20-1623 [14] Fan K,Zan X Zhi Y,et al. Immune response gene 1 deficiency impairs Nrf2 activation and aggravates liver fibrosis in mice[J]. Biochem Bioph Res Commun,2022,607:103-109. [15] Huang K,Li Q,Zeng W,et al. Ultrasound score combined with liver stiffness measurement by sound touch elastography for staging liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B: A clinical prospective study[J]. Ann Transl Med,2022,10(6):271. doi: 10.21037/atm-22-505 [16] Li L,Zhou J,Li Y,et al. Effectiveness and safety of tenofovir amibufenamide and its comparison with tenofovir alafenamide in patients with chronic hepatitis B: results from a retrospective real-world study[J]. Front Pharmacol,2023,6(14):1165990. [17] Peng W T,Jiang C,Yang F L,et al. Tenofovir amibufenamide vs tenofovir alafenamide for treating chronic hepatitis B: A real-world study[J]. World Gastroentero,2023,29(44):5907-5918. doi: 10.3748/wjg.v29.i44.5907 [18] Srisopa S,Kornjirakasemsan A,Treebupachatsakul P,et al. Incidence and risk factors of tenofovir disoproxil fumarate induced nephrotoxicity and renal function recovery,a hospital case-control study[J]. Infect Chemother,2023,55(2):226-236. doi: 10.3947/ic.2023.0001 [19] Hong X,Cai Z Zhou,F,et al. Improved pharmacokinetics of tenofovir ester prodrugs strengthened the inhibition of HBV replication and the rebalance of hepatocellular metabolism in preclinical models[J]. Front Pharmacol,2022,29(13):932934. [20] Liu Z,Jin Q,Zhang Y,et al. Randomised clinical trial: 48 weeks of treatment with tenofovir amibufenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for patients with chronic hepatitis B[J]. Aliment Pharm Therap,2021,54(9):1134-1149. doi: 10.1111/apt.16611 -
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