随着社会的发展，环境和生活方式的改变，生活环境和压力的改变，冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD）的发病率逐年升高。女性CHD发病率较男性低，是因为雌激素（estrogen，E2）有抗动脉粥样硬化的作用，但女性在绝经后发病率迅速增加^[1]。目前对冠心病的研究主要集中在对男性，对女性冠心病，尤其是女性急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）特点所做的研究较少。近年来临床工作中女性冠心病、急性心肌梗死患者逐渐增加，女性AMI患者有相对于男性AMI特点，本研究旨在对老年女性AMI患者的基本资料、临床特点、急性心肌梗死导致的内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）相关蛋白热休克蛋白47（heat shock protein47，HSP47）、剪切型X-盒结合蛋白1（X-box binding protein，XBP-1S）、GRP78（glucose regulated protein78，GRP78）血清含量做出初步的探索研究。

1.   资料与方法

1.1   研究对象

收集2017年6月至2019年10月昆明医科大学附属甘美医院、昆明理工大学附属昆华医院因AMI入院的患者356例，分为女性组（n = 116例），男性组（n = 240例）。

纳入标准^[1]：⑴入院24 h内心电图、心肌标志物、临床症状、冠脉检查诊断为急性心肌梗死患者，包含ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死；⑵女性年龄 > 65岁，男性 > 45岁患者。排外标准：（1）合并严重脑血管意外；（2）合并严重肝、肾功能不全；（3）多器官功能衰竭患者。昆明医科大学附属甘美医院伦理审查通过，纳入病例均签署知情同意书。

1.2   方法

1.2.1   资料收集

收集受试对象的一般临床资料、实验室检测资料和影像资料。

1.2.2   HSP47、XBP-1s、GRP78血清浓度的检测

患者发病24 h内留取静脉血2～4 mL，将所有外周血样经高速离心后留取血清后放置于−20 ℃冰箱中。试剂：人HSP47 ELISA试剂盒（上海酶联提供）；人XBP-1s ELISA试剂盒（上海酶联提供）；人GRP78 ELISA试剂盒（上海酶联提供）。仪器：芬兰雷勃酶标仪345-90328（北京平利洋医疗设备有限公司）；电热恒温水槽SSW-600-2S（北京博迅实业有限公司医疗设备厂）。HSP47、XBP-1s、GRP78试剂盒（上海酶联提供）实验步骤进行操作。

1.3   统计学处理

采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料呈正态分析，采用（$\bar x \pm {{s}}$）表示，采用t检验法比较组间差异；非正态分布用四分位数[M（P25，P75）]，组间比较采用秩和检验。计数资料用百分率表示，组间比较采用χ²检验，P < 0.05为差异具有统计学意义。

2.   结果

2.1   一般资料的分析

女性组患者组年龄大于男性患者组（P < 0.05）；女性组患者吸烟、高血压患者占比小于男性组患者（P < 0.05）；男性患者中以前壁、下壁心肌梗死为主，女性患者中以非ST段抬高型心肌梗死为主（P < 0.05）。2组患者体重指数、糖尿病、血管病变支数占比，差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。

表  1  两组一般资料的对比[n（%）]

Table  1.  Basic information of the two groups [n（%）]

指标	男（n = 240）	女（n = 116）	t/χ2	P
年龄（岁）	60.03 ± 12.56	71.21 ± 4.87	−5.947	0.000*
体重指数（kg/m2）	28.38 ± 2.41	28.53 ± 2.78	−0.232	0.817
糖尿病			2.771	0.096
否	47（68.1）	9（47.4）
是	22（31.9）	10（52.6）
吸烟			5.034	0.025*
否	13（18.8）	9（47.4）
是	56（81.2）	10（52.6）
高血压			13.796	0.000*
否	16（23.2）	13（68.4）
是	53（76.8）	6（31.6）
心梗类型			7.977	0.019*
下壁	30（44.8）	5（26.3）
前壁	26（38.8）	5（26.3）
非ST段抬高	11（16.4）	9（47.4）
支数			1.286	0.257
单支	8（11.9）	0（0）
双支	59（88.1）	19（100）
与男性AMI患者组相比较，*P < 0.05。

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2.2   检验、临床资料的非参数秩和检验

女性患者组血清同型半胱氨酸HCY（mmol/L）水平、CREA（mmol/L）、尿酸（mmol/L）、eGFRm水平小于男性组（P < 0.05）；女性患者组GLU（mmol/L）、BNP（ng/mL）、XBP-1s（pg/mL）大于男性患者组（P < 0.05）；2组患者的三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、总胆固醇（TC）、糖化血红蛋白、门冬氨酸转移酶（ALT）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷氨酸转移酶（GGT）、肾小球滤过率（eGFR）、白细胞计数（WBC）、中性粒细胞百分比（NEUT）、血清热休克蛋白47（HSP47）、血清葡萄糖调节蛋白78（GRP78）等，差异有统计学意义（P < 0.05），见表2。

表  2  两组患者之间检验、临床资料及血清HSP47、XBP-1S、GRP78的对比

Table  2.  Comparison of clinical data and serum HSP47，XBP-1S，and GRP78 between the two groups

化验项目	男（n = 240）	女（n = 116）	z	P
TC（mmol/L）	4.5（3.64～5.05）	4.11（3.31～5.64）	0.467	0.640
HCY（mmol/L）	12.65（10.6～15.8）	10.5（7.5～13.8）	2.621	0.009*
HDL-C（mmol/L）	1.07（0.94～1.21）	1.17（0.93～1.35）	−1.028	0.304
TG（mmol/L）	1.49（0.91～2.51）	1.32（0.89～1.75）	1.469	0.142
GLU（mmol/L）	6.49（5.43～7.46）	7.62（6.88～8.07）	−2.733	0.006*
糖化血红蛋白（%）	5.7（5.5～6.5）	6.1（5.7～7.5）	−1.250	0.211
AST（U/L）	159（47～226）	86（37～141）	1.095	0.273
ALT（U/L）	43（26～52）	28（16～63）	1.116	0.264
GGT（U/L）	32（25～84）	37（27～95）	−0.127	0.899
CREA（μmol/L）	84.6（77.4～96）	73（56.8～89）	2.070	0.038*
尿酸（μmol/L）	353（292～438）	243（235～295）	4.549	0.000*
eGFRm（mL/1.73 m2）	87（74～97）	68（29～92）	1.994	0.046*
WBC（×109/L）	9.48（7.32～13.72）	10.8（9.34～12.94）	1.004	0.315
NEUT（%）	79.5（73.9～83.5）	77.9（70.3～83.8）	0.776	0.438
BNP（ng/mL）	663.2（130.2～1344）	1623（611.2～7138）	−3.362	0.001*
HSP47（pg/mL）	172.74（153.71～192.52）	170.99（156.02～179.12）	0.425	0.671
XBP～1S（pg/mL）	169.61（146.66～194.92）	152.26（131.01～166.58）	−2.276	0.023*
GRP78（pg/mL）	19.66（17.16～23.4）	18.84（17.45～20.8）	0.510	0.610
与男性AMI患者组比较，*P < 0.05。

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3.   讨论

女性患者在绝经前CHD患病率低，但在绝经后CHD的患病率和AMI死亡率增高^[2-3]，这种差异可能是由于绝经后E2减退所致。E2具有抗动脉粥样硬化作用，E2可在心肌缺血和缺血再灌注下防止心肌细胞凋亡^[4]。雌激素的受体E2有抗动脉粥样硬化作用。既往研究表明，生理性雌激素对心血管系统的保护作用主要表现为：调节血脂水平，减少凝血因子及纤维蛋白原，抗氧化作用，增加胰岛素的敏感性，保护血管内皮系统，抑制血小板的粘附^[5-6]。绝经前E2抗动脉粥样硬化的机制主要机制有：（1）直接作用，通过多条途径作用于血管内皮细胞，刺激内皮细胞分泌一氧化氮（NO），稳定血管内皮功能，抑制血小板聚集，抑制血管平滑肌细胞增殖，从而抑制冠状动脉硬化的发生和发展；（2）间接作用：调节脂蛋白代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，L-DLC），总胆固醇（total cholesterol，TC）和甘油三脂（triglyceride，TG），升高高密度脂蛋白胆固醇（H-DLC），从而对心血管系统产生保护作用^[3]。

年龄是心血管疾病的重要危险因素，研究发现女性急性心肌梗死比男性大，平均发病年龄比男性晚7～10 a，在绝经后迅速超过男性，男性的高峰年龄是51～60岁，女性的高峰年龄是61～70岁^[7-8]。在本研究中，女性急性心肌梗死患者年龄为（71.21±4.87）岁，大于男性组（P < 0.05），女性急性心肌梗死的平均年龄位于绝经以后，这与前期研究结论相一致。男性AMI组患者吸烟、高血压的占比高于女性组，这与男性的生活方式及生活习惯有关。

同型半胱氨酸（Hcy）与尿酸（UA）在一定程度上参加了AMI后的氧化应激及ERS^[9]。女性AMI患者较男性患者同型半胱氨酸（Hcy）与尿酸（UA）水平低，女性的雌激素有降低Hcy的作用，且女性的雌激素有利于尿酸的排泄，故在本研究中女性组患者同型半胱氨酸HCY（mmol/L）水平、CREA（mmol/L）、尿酸（mmol/L）水平小于男性组（P < 0.05）。

在本研究中，女性AMI患者多合并糖尿病，心肌梗死类型多为非ST段抬高型心肌梗死，这可能与女性AMI患者多合并血糖异常，血糖异常的患者冠脉病变多为多根多段病变。女性急性心肌梗死患者发病后BNP值高于男性，这可能与女性患者以下特点有关：（1）女性AMI患者年龄大，对疼痛的刺激敏感度下降；（2）若合并糖尿病周围神经病变，导致疼痛阈值升高；（3）自主神经功能所致的心理感受和耐受性与男性有明显差异^[10]。女性疼痛刺激的敏感度下降，可能导致就诊的延迟及心梗后心力衰竭的发生（heart failure，HF）。故老年女性发生AMI时，广泛心肌缺血、纤维化、心肌收缩力减弱、心室顺应性降低、心脏储备力下降，容易发生心力衰竭及休克。老年女性心脏传导系统的退行性改变，如发生淀粉样蛋白浸润，容易引起心律失常的发生。获得性QT间期延长女性高于男性，可能与女性性激素影响了复极电流导致复极储备功能不良有关。

AMI造成心肌缺血缺氧、能量耗竭、大量氧自由基及Ca离子稳态的破坏可引起内质网功能障碍，是触发ERS的诱因。HSP47是一个与胶原特异合成有关的分子伴侣。前期研究中，HSP47在血清中的浓度越高，心肌梗死后心肌重构的面积越大^[11]。前期研究表明，GRP78可能与肥胖疾病相关^[12]。在本研究中均未发现HSP47、GRP78与AMI纳入讨论因素相关（P > 0.05）。

X-盒结合蛋白（X-box binding protein，XBP-1）作为调节因子参与了ERS的折叠反应（unfolded protein response，UPR）^[13]。XBP-1分为2种形式：剪切型的XBP-1（Spliced X-Box-blinding protein，XBP-1S）和非剪切型的XBP-1（Unspliced X-Box-blinding protein，XBP-1U）。在Zeng^[14]冠心病研究中发现，持续的血流紊乱可以激活XBP-1S导致了血管内皮细胞的凋亡和冠状动脉硬化的发展^[14]。在前期对乳腺癌的严重中，雌激素样受体α（ERα）与XBP-1有相互作用，XBP-1S和XBP-1U在体内外与ERα相结合，XBP-1S的结合能力大于XBP-1U^[15]。在本研究中，XBP-1S血清浓度大于男性组，差异具有统计学意义（P < 0.05），说明XBP-1S可能与女性AMI患者特征的激素有一定的相关性，具体是否与女性患者ERα有相关关系有待进一步研究。此外XBP-1可以和B型尿钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）的启动子区域近端AP1/CRE样元件直接结合，使BNP表达增加，从而调节心脏功能^[16]。在糖尿病患病率高的患者组中AMI起病急性期内血清中的XBP-1S表达明显增高^[17]。在本研究中，女性AMI患者血清中XBP-1S、BNP、GLU含量均高于男性AMI患者组，这与前期研究结论相近，有一定的理论依据。

精神心理因素也是影响女性AMI患者预后的因素，女性患者是否更倾向于抑郁，在本研究中未对精神心理因素做研究，下一步研究可进一步对ERα和精神心理因素做进一步的探讨和研究。女性患者，尤其是女性AMI患者作为特殊的患者群体值得作进一步研究。