天然活性化合物松萝胺的毒理学安全性评价

周樟屏; 贺小琼; 段灵; 滕松; 梁卓宣

doi:10.12259/j.issn.2095-610X.S20210642

天然活性化合物松萝胺的毒理学安全性评价

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210642

昆明医科大学公共卫生学院，云南昆明　650500

基金项目: 国家自然科学基金资助项目（81760538）；云南省科技厅科技计划项目（2018FE001）；昆明医科大学重大成果培育项目（CGPY201603）

详细信息

作者简介:
周樟屏（1992～），女，陕西西安人，在读硕士研究生，主要从事抗肿瘤药物研发、作用机制及毒理学安全性评价工作

通讯作者:
贺小琼，E-mail：hexqcn@aliyun.com

中图分类号: R114
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出版历程
- 收稿日期: 2021-03-16
- 网络出版日期: 2021-07-09
- 刊出日期: 2021-07-21

Evaluation of Toxicology and Safety of Natural Active Compound Usenamine

School of Public Health，Kunming Medical University，Kunming Yunnan 650500，China

摘要

摘要: 目的探讨天然活性化合物松萝胺[C18H17NO6，6-乙酰基-2-（1-氨基-亚乙基）-7，9-二羟基-8，9b-二甲基-9bH-二苯呋喃-1，3-二酮]的使用安全性。方法选用SPF级小鼠进行小鼠经口毒性试验、体内外染色体畸变试验、骨髓微核试验、精子畸形试验及30 d喂养试验。结果研究条件下，实验小鼠急性经口毒性最大耐受剂量（MTD）大于15000 mg/kg；体内外染色体畸变试验均为性（P > 0.05）；骨髓微核试验结果为阴性（P > 0.05）；精子畸形试验结果为阴性（P > 0.05）；30 d喂养试验未见实验小鼠出现明显中毒体征，各项指标正常。结论松萝胺安全，无急性、亚急性中毒作用，无遗传毒性。
- 松萝胺 /
- 人正常肺上皮细胞BEAS-2B /
- 急性毒性试验 /
- 染色体畸变试验
Abstract: Objective To investigate the natural active compound Usenamine [C₁₈H₁₇NO₆, 6-acetyl-2-（1-amino-ethylene）-7, 9-dihydroxy-8, 9b-dimethyl-9bH- diphenylfuran -1, 3-dione] is safe to use. Methods SPF mice were selected for oral toxicity test, in vivo and in vitro chromosomal aberration test, bone marrow micronucleus test, sperm abnormality test and 30-day feeding test. Results Under the research conditions, the maximum tolerated dose （MTD） of the test substance for acute oral toxicity was more than 15000 mg/kg; both in vivo and in vitro chromosomal aberration tests were negative （P > 0.05）; bone marrow micronucleus test results were negative （P > 0.05） The result of sperm deformity test was negative （P > 0.05）; no obvious signs of poisoning were found in the 30-day feeding test, and all the indicators were normal. Conclusion Usenamine is safe and has no acute or subacute toxic effects, and genetic toxicity.
- Usenamine /
- Human normal lung epithelial cells BEAS-2B /
- Acute toxicity test /
- Chromosome aberration test

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图 1 松萝胺结构图

Figure 1. Structure diagram of Usenamine

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图 2 小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验结果（Giemsa×1 000）

Figure 2. Micronucleus test results of mouse bone marrow polychromatic erythrocytes （Giemsa ×1 000）

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图 3 小鼠精子畸形试验结果（× 400）

Figure 3. Mouse sperm deformity test results （× 400）

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图 4 30 d喂养试验组织病理学检查（HE × 200）

Figure 4. Histopathological examination of 30-day feeding test （HE × 200）

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表 1 急性毒性试验小鼠平均体重变化表[（$\bar x \pm s$），n = 10]

Table 1. Changes in the average body weight of mice in the acute toxicity test [（$\bar x \pm s$），n = 10]

性别	动物数（只）	第一天体重（g）	第14天体重（g）	剂量（mg/kg）	死亡数（只）
雌性	10	19.93 ± 0.98	29.96 ± 1.63	15 000	0
雄性	10	19.75 ± 0.83	33.99 ± 2.33	15 000	0

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表 2 松萝胺对小鼠骨髓细胞染色体变化的影响[（$\bar x \pm s$），n = 5]

Table 2. Effect of Usenamine on chromosomal changes of mouse bone marrow cells [（$\bar x \pm s$），n = 5]

性别	剂量（mg/kg）	受检细胞数	畸形数	畸变率（%）
雌	0	50	1.60 ± 0.55	3.2 ± 1.10
	2 000	50	2.20 ± 0.83	4.4 ± 1.67
	4 000	50	2.00 ± 0.71	4.0 ± 1.41
	8 000	50	1.40 ± 0.55	2.8 ± 1.09
	环磷酰胺（CP）	50	5.60 ± 0.89^*	11.2 ± 1.79^*
雄	0	50	1.60 ± 0.55	3.2 ± 1.10
	2 000	50	1.60 ± 0.89	3.2 ± 1.79
	4 000	50	2.00 ± 0.55	4.0 ± 1.10
	8 000	50	1.80 ± 0.71	3.6 ± 1.41
	环磷酰胺（CP）	50	6.00 ± 1.58^*	12.0 ± 3.16^*
与阴性对照组（0 mg/kg组）相比，^*P < 0.05。

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表 3 松萝胺对BEAS-2B细胞染色体变化的影响（$\bar x \pm s$）

Table 3. Effect of Usenamine on chromosome changes of BEAS-2B cells （$\bar x \pm s$）

剂量（μmol/L）	受检细胞数	畸形数	畸变率（%）
0	50	1.2 ± 0.45	2.4 ± 0.89
25	50	1.4 ± 1.14	2.8 ± 2.28
50	50	2.2 ± 0.84	4.4 ± 1.67
100	50	1.6 ± 0.89	3.2 ± 1.79
丝裂霉素C（MMC）	50	8.6 ± 1.67^*	17.2 ± 3.35^*
与阴性对照组（0 mg/kg组）相比，^*P < 0.05。

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表 4 小鼠骨髓细胞微核率[（$\bar x \pm s$），n = 5]

Table 4. Mouse bone marrow cell micronucleus rate [（$\bar x \pm s$），n = 5]

性别	剂量（mg/kg）	动物数（只）	受检PCE数	微核数	微核率（‰）
雌性	0	5	5 000	7.00 ± 3.24	1.40 ± 0.65
	2 000	5	5 000	6.20 ± 3.42	1.24 ± 0.68
	4 000	5	5 000	8.40 ± 2.41	1.68 ± 0.48
	8 000	5	5 000	5.80 ± 4.44	1.16 ± 0.88
	1 5000	5	5 000	5.80 ± 2.17	1.16 ± 0.43
	环磷酰胺（CP）	5	5 000	95.00 ± 16.24^*	19.00 ± 3.24^*
雄性	0	5	5 000	9.60 ± 4.16	1.92 ± 0.83
	2 000	5	5 000	15.20 ± 2.17	3.04 ± 0.43
	4 000	5	5 000	10.00 ± 4.64	2.00 ± 0.92
	8 000	5	5 000	12.60 ± 3.44	2.52 ± 0.69
	15 000	5	5 000	10.60 ± 4.39	2.12 ± 0.88
	环磷酰胺（CP）	5	5 000	89.60 ± 14.89^*	17.92 ± 2.98^*
与阴性对照组（0 mg/kg组）相比，^*P < 0.05。

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表 5 松萝胺对小鼠精子畸形的影响[（$\bar x \pm s$），n = 5）]

Table 5. Effect of Usenamine on Sperm Deformity in Mice [（$\bar x \pm s$），n = 5]

剂量（mg/kg）	受检精子数	总畸形数	畸形率（%）
0	5 000	115	1.6 ± 0.22
2 000	5 000	88	1.72 ± 0.30
4 000	5 000	91	1.82 ± 0.47
8 000	5 000	86	1.76 ± 0.50
15 000	5 000	80	2.30 ± 0.36
环磷酰胺（CP）	5 000	301	6.02 ± 1.18^*
与阴性对照组（0 mg/kg组）相比，^*P < 0.05；CP组与阴性对照0 mg/kg组相比有显著差异（P < 0.05）；松萝胺各处理组精子畸形率与0 mg/kg组相比均无统计学意义（P > 0.05），未见松萝胺对精子畸形发生率产生影响，该结果表明松萝胺对雄性小鼠无致精子畸形作用。

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表 6 松萝胺对小鼠血液学指标的影响[（$\bar x \pm s$），n = 10]

Table 6. Effect of Usenamine on the Hematological Indexes of Mice [（$\bar x \pm s$），n = 10]

性别	剂量（mg/kg）	白细胞计数（×10⁹/L）	红细胞计数（×10¹²/L）	血红蛋白（g/L）	淋巴细胞（%）
雌	0	6.17±2.15	10.52±0.48	168.7±4.30	84.35±8.45
	2 000	5.78±1.12	9.95±0.49	167.1±7.03	88.39±8.41
	4 000	4.62±1.17	9.63±0.51^*	167.7±3.86	84.24±7.81
	8 000	4.28±1.20	9.63±0.48^*	168.3±6.91	84.60±8.34
雄	0	4.60±1.17	9.94±0.41	167.3±7.61^*	80.18±3.72
	2 000	4.31±1.15	9.76±0.48	163.5±3.24^*	77.10±7.53
	4 000	4.68±1.25	9.52±0.11^*	161.8±5.25^*	79.68±3.55
	8 000	4.05±0.68	9.06±0.27	168.3±6.91^*	80.86±8.31
与阴性对照组（0 mg/kg组）相比，^*P < 0.05。

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表 7 松萝胺对小鼠血液生化指标的影响[（$\bar x \pm s$），n = 10]（1）

Table 7. Effect of Usenamine on Blood Biochemical Indexes in Mice [（$\bar x \pm s$），n = 10]（1）

性别	剂量（mg/kg）	谷丙转氨酶 ALT（U/L）	谷草转氨酶 AST（U/L）	谷氨酰转肽酶 GGT（U/L）	尿素UREA （mmol/L）	肌酐CREA （μmol/L）
雌	0	59.37 ± 3.5	240.91 ± 20.8	1.73 ± 0.8	6.58 ± 0.9	42.75 ± 2.4
	2 000	59.12 ± 7.1	176.89 ± 17.1	1.44 ± 0.5	6.73 ± 0.6	40.82 ± 3.2
	4 000	74.61 ± 9.1	230.00 ± 21.3	1.20 ± 0.6	7.30 ± 0.9	43.36 ± 9.9
	8 000	65.00 ± 7.4	185.30 ± 17.1	1.70 ± 0.8	7.20 ± 1.3	47.87 ± 6.9
雄	0	50.73 ± 2.8	149.18 ± 10.	1.36 ± 0.2	9.30 ± 1.3	42.53 ± 5.3
	2 000	59.78 ± 4.1	133.11 ± 12.5	1.11 ± 0.1	9.44 ± 1.2	46.68 ± 4.1
	4 000	47.50 ± 2.3	86.70 ± 4.1^*	1.40 ± 0.2	9.72 ± 1.2	51.14 ± 4.1
	8 000	51.80 ± 4.8	104.90 ± 6.7^*	2.70 ± 0.5	11.71 ± 1.2^*	60.72 ± 13.0^*

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表 7 松萝胺对小鼠血液生化指标的影响[（$\bar x \pm s$），n = 10]（2）

Table 7. Effect of Usenamine on Blood Biochemical Indexes in Mice [（$\bar x \pm s$），n = 10]（2）

性别	剂量（mg/kg）	血糖GLU （mmol/L）	总胆固醇CHO （mmol/L）	甘油三酯TG （mmol/L）	高密度脂蛋白HDL （mmol/L）	低密度脂蛋白LDL （mmol/L）	极低密度脂蛋白VLDL （mmol/L）
雌	0	9.42 ± 1.2	2.281.9	1.90 ± 0.4	1.10 ± 0.3	0.24 ± 0.2	0.87 ± 0.2
	2 000	9.07 ± 0.8	1.91 ± 0.2	1.74 ± 0.5	1.23 ± 0.2	0.15 ± 0.1	0.79 ± 0.2
	4 000	8.22 ± 0.8	1.73 ± 0.2	2.25 ± 0.5	1.05 ± 0.2	0.09 ± 0.1	1.02 ± 0.2
	8 000	7.62 ± 1.3^*	1.90 ± 0.4	1.96 ± 0.6	1.22 ± 0.3	0.14 ± 0.1	0.89 ± 0.3
雄	0	8.20 ± 1.3	2.30 ± 0.4	2.09 ± 0.6	1.59 ± 0.3	0.14 ± 0.2	0.95 ± 0.3
	2 000	8.00 ± 0.8	2.22 ± 0.5	2.40 ± 0.6	1.58 ± 0.3	0.03 ± 0	1.09 ± 0.3
	4 000	8.39 ± 1.3	2.45 ± 0.6	2.49 ± 0.6	1.58 ± 0.5	0.25 ± 0.3	1.15 ± 0.3
	8 000	6.47 ± 2.7	2.54 ± 0.7	3.76 ± 1.0^*	1.50 ± 0.4	0.51 ± 0.3^*	1.73 ± 0.4^*
与阴性对照组（0 mg/kg组）相比，^*P < 0.05。

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张惠惠，崔议方，宋书祎，兰先明，张中磊，李悦，张稳稳，张加余. 过热蒸汽灭菌松花粉的安全性毒理学评价研究. 药学研究. 2022(07): 442-446 .

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天然活性化合物松萝胺的毒理学安全性评价

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210642

作者简介:
周樟屏（1992～），女，陕西西安人，在读硕士研究生，主要从事抗肿瘤药物研发、作用机制及毒理学安全性评价工作

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[2]	徐冲冲, 王上, 魏巍, 张柠, 黎宽, 连心情, 王诗旭, 周雪梅, 卢晓筱, 钟树荣. 文山红河地区苗族人群20个常染色体STR基因座遗传多态性研究, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20221020
[3]	魏巍, 张寿勋, 徐冲冲, 姜焰凌, 李屹, 杨朔, 韩建利, 黎宽, 赵斐, 杨晓佩, 张柠, 卢晓筱, 钟树荣. 云南白族民家支系18个常染色体STR位点的遗传多态性, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220510
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[13]	刘丽丽. 染色体9p21单核苷酸多态性与冠心病/心肌梗死相关性的研究进展, 昆明医科大学学报.
[14]	谷芳娜. 急性髓系白血病染色体核型及免疫表型分布及治疗后临床疗效分析, 昆明医科大学学报.
[15]	余建华. 云南汉族人群15个常染色体STR基因座的遗传多态性与OL等位基因的研究, 昆明医科大学学报.
[16]	魏丹霞. 清热润燥口服液止咳、平喘作用及急性毒性实验研究, 昆明医科大学学报.
[17]	刘汝文. 复方蜂胶表面麻醉涂擦剂对大鼠亚急性毒性实验研究, 昆明医科大学学报.
[18]	李正发. 染色体核型和bcr/abl融合基因表达与慢性髓细胞白血病急变的关系, 昆明医科大学学报.
[19]	. 结核感染T细胞斑点试验在HIV/AIDS合并结核感染诊断中的应用, 昆明医科大学学报.
[20]	. 辅助生殖技术治疗后孕早期自然流产的绒毛细胞染色体分析, 昆明医科大学学报.

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天然活性化合物松萝胺的毒理学安全性评价

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210642

作者简介: 周樟屏（1992～），女，陕西西安人，在读硕士研究生，主要从事抗肿瘤药物研发、作用机制及毒理学安全性评价工作

通讯作者: 贺小琼，E-mail：hexqcn@aliyun.com

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Evaluation of Toxicology and Safety of Natural Active Compound Usenamine

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作者简介:
周樟屏（1992～），女，陕西西安人，在读硕士研究生，主要从事抗肿瘤药物研发、作用机制及毒理学安全性评价工作

通讯作者:
贺小琼，E-mail：hexqcn@aliyun.com