The Analysis between Uterocervical Angles and Cervical Length in Predicting Preterm Labor
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摘要:
目的 研究子宫颈长度（CL）与子宫宫颈角（前角aUCA和后角pUCA）的早产预测价值，探索宫颈超声预测早产的新指标，以提供新的早产预测思路。 方法 对孕24～27+6周的252例妇女进行前瞻性队列研究，经阴道测量CL、aUCA和pUCA，根据分娩时间分为足月组和早产组，比较2组间各项指标的差异及彼此间的早产预测效能。 结果 236例足月产，16例早产，2组间aUCA和pUCA差异均存在统计学意义（P < 0.05），而CL无统计学意义（ P > 0.05）；计算出3项子宫颈超声指标的ROC曲线下面积（AUC），只有aUCA的AUC明显大于0.5，其阈值为102.22°；aUCA联合CL预测早产的ROC曲线下面积为0.715，联合因子的阈值为-2.385。 结论 孕24～27+6周单活胎孕妇CL的早产预测性欠佳，当aUCA≥102.22°需警觉自发性早产的发生，推荐联合aUCA和CL对无症状的孕妇进行早产预测；CL、pUCA的早产预测价值有待进一步研究。 Abstract:Objective To study the value of the cervical length （CL） and uterocervical angles （involving anterior uterocervical angles and posterior uterocervical angles） in predicting preterm labor to find new predicting markers via transvaginal ultrasound （TVU） and provide new predicting thoughts. Methods A total of 252 pregnant women selected from 24 to 27+6 weeks of gestation underwent TVU to measure their CL, aUCA and pUCA, and finally were divided into the normal group and the premature group according their delivery time. The difference and value of above markers between the two groups were compared in predicting preterm. Results Among them, 236 gave birth at term, and 16 went into labor prematurely.There was a statistically significant difference in aUCA and pUCA between the two groups （P < 0.05）, while there was no statistically significant difference in CL （ P > 0.05）. By calculating the area under the ROC curve （AUC） of three cervical ultrasound indicators, only the AUC of aUCA was significantly greater than 0.5, with a threshold of 102.22°; The area under the ROC curve for predicting preterm birth using aUCA combined with CL was 0.715, and the threshold for the combined factor was -2.385. Conclusion The predictive value of premature delivery for CL in single live pregnant women aged 24-27+6 weeks is not good. Compared with CL, the measurement of aUCA through TVU is more effective in predicting preterm birth and when measuring aUCA ≥102.22°, the occurrence of premature birth should be highly vigilant. The joint variable combined aUCA and CL is recommended as the predicting marker for pregnant women with single fetus but without any symptom. the predicting value of CL and pUCA need to be studied further. -
早产是一个严重的全球性问题，是引起围生儿死亡的主要病因[1]，但因发病机制不明确，临床对早产治疗效果不甚理想，开展早产预测降低早产率及围产儿病死率至关重要。早产预测的方法有很多，其中超声检查最为客观、易行且已普遍应用，目前超声测量子宫颈长度及内口形态最为广泛[2]。本研究主要围绕子宫颈长度（ cervical length，CL）、子宫宫颈前角（ anterior uterocervical angle，aUCA）和子宫宫颈后角（ posterior uterocervical angle，pUCA）[3-4]，评估子宫颈长度与子宫宫颈角的早产预测价值，探索超声预测早产的新指标，从而提供早产预测的新思路。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
2019年9月至2020年9月期间，选取在昆明医科大学第二附属医院接受常规产前检查且妊娠24～27+6周的252例孕妇进行前瞻性队列研究。纳入标准[5]：（1）单胎妊娠；（2）20～40周岁；（3）孕24～27+6周；（4）早孕B超提示子宫为前位；（5）对本次研究内容知情同意并签字。排除标准：（1）子宫颈手术治疗史；（2）妊娠合并子宫畸形；（3）患有严重的妊娠合并症及并发症需医源性提前终止妊娠；（4）因胎儿畸形或其附属物异常而无法获取妊娠结局者。本项研究已获得昆明医科大学第二附属医院伦理委员会批准并取得书面同意。
收集孕妇基本信息与病史，所有研究对象及其家属均在检查前签署知情同意书，随访其妊娠结局，按研究对象的分娩孕周将其分为足月组（≥37周）和早产组（ < 37周）。
1.2 检测方法
采用全数字化彩色多普勒超声诊断仪（GE Voluson E10），选择经阴道的腔内探头，频率在5.0～9.0 MHz。检查前嘱孕妇排空膀胱，平躺于检查床上，取膀胱截石位，缓慢放入阴道探头，接近子宫颈但不对子宫颈施压，获得孕妇静息状态下子宫颈正中矢状切面，清晰并完整显示子宫颈内外口、颈管内膜线及内口附近的子宫下段前后壁，测量CL、aUCA及pUCA[5]。所有超声图像的采集及数据的测量均由1名经过培训且经验丰富的主治医师进行，在遇到难以判断的情况时请求主任医师核查。
1.2.1 CL测法
陆燕飞等[6]经阴道超声测量子宫颈长度时，通过对比直线法和轨迹法2种测量方法对早产的预测效能。结果显示，在宫颈直线组中2种测量方法无明显差异；而在宫颈非直线组中，轨迹法对早产的预测敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值均大于直线法,对早产的预测价值更优。故使用Length trace法沿子宫颈管内膜线测量子宫颈内口与外口之间的距离（图1），测量3次后取其平均值。
1.2.2 aUCA测法
使用Angle测量键，以子宫颈内口为角的顶点，先做一条子宫颈外口至内口的线，再做一条子宫下段前壁距内口1 cm处与子宫颈内口的连线（图2），2线之间的角度即为aUCA，测量3次后取其平均值。
1.2.3 pUCA测法
使用Angle测量键，以子宫颈内口为角的顶点，先做一条子宫颈外口至内口的线，再做一条子宫下段后壁距内口1 cm处与子宫颈内口的连线（图3）。2线之间的角度即为pUCA，测量3次后取其平均值。
1.3 统计学处理
所有数据均采用SPSS 20.0统计软件进行分析。本研究结果均属于正态分布数据，计量资料以均数±标准差表示，组间比较用两独立样本t检验，P < 0.05认为有统计学意义。采用ROC曲线下的面积反映本研究各项子宫颈超声指标预测早产的准确性；对于联合预测的指标应用Logistic回归分析，推算出联合变量方程，并绘制联合变量早产预测ROC曲线。根据ROC曲线得出曲线下面积（area under curve，AUC）、早产预测阈值，以其所对应的灵敏度、特异度、阳性预测值与阴性预测值进行早产预测效能的比较。
2. 结果
本研究252例孕妇平均年龄（29.80±3.98）岁，足月组236例，平均年龄（29.77±3.98）岁，早产组16例，平均年龄（31.57±4.03）岁，2组年龄差异无统计学意义（t = 1.188，P = 0.236）；252例孕妇平均BMI值（24.08±3.26）kg/m2，足月组BMI值（24.11±3.27） kg/m2，早产组BMI值（23.01±2.57） kg/m2，2组BMI值差异无统计学意义（t = 0.880，P = 0.379）。本研究早产率约为6.35%，在国内早产率5%～15%范围内[5]。
2.1 妊娠结局
足月组有1例CL测值缺失，4例aUCA和pUCA测值缺失，对应缺失数据未纳入统计学分析。CL、aUCA和pUCA在足月组与早产组间的比较，2组间aUCA和pUCA差异均存在统计学意义（P < 0.05），而CL差异无统计学意义（ P > 0.05），见 表1。
表 1 足月与早产组间CL、aUCA和pUCA的比较（$\bar x \pm s $ ）Table 1. Compare of CL，aUCA，pUCA between mature and premature groups （$\bar x \pm s $ ）指标 足月组 早产组 t P CL（cm） 3.68 ± 0.71 3.34 ± 0.71 −1.861 0.064 aUCA（°） 91.72 ± 29.57 109.55 ± 27.43 2.343 0.02* pUCA（°） 114.16 ± 29.45 98.69 ± 32.60 −2.02 0.045* *P < 0.05。 2.2 早产与子宫宫颈角关系
本研究将是否发生早产为应变量，aUCA、pUCA为自变量进行非条件二分类Logistic回归分析方法探讨其影响因素。按进入水准0.05、剔除水准0.10筛选相关因素，采用后退法建立回归方程，变量有aUCA、pUCA，说明样本早产发生与否和子宫颈角度有关系，回归模型统计量，见表2。
表 2 早产与子宫宫颈角的Logistic回归分析Table 2. Logistic regression analysis between premature and UCAs变量 B S.E. Wald P OR OR 95%CI 下限 上限 aUCA 0.052 0.018 8.406 0.004 1.053 1.017 1.091 pUCA −0.043 0.013 4.528 0.045 0.978 0.960 0.997 2.3 早产预测结果
CL、aUCA和pUCA早产预测的ROC曲线，见图4。CL预测早产的AUC为0.369（95%CI 0.226～0.512），最佳阈值为3.725 cm；aUCA预测孕妇早产的AUC为0.662（95%CI 0.530～0.795），最佳阈值为102.22°；pUCA预测孕妇早产的AUC为0.366（95%CI 0.233～0.500），最佳阈值为114.99°。
由于AUC > 0.5提示预测效能较佳，而AUC < 0.5则预测效果不佳，结果提示只有aUCA的AUC明显大于0.5，故本研究进一步分析aUCA阈值的早产预测效能（aUCA的AUC > 0.5）。根据 表1结果，早产组aUCA大于足月组的且差异具有统计学意义，将研究对象分为aUCA≥102.22°与aUCA < 102.22°2组，结果见 表3。经统计，aUCA≥102.22°的敏感度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别为68.75%、60.78%、10.78%、96.58%。
表 3 aUCA预测早产分布情况（n）Table 3. Distribution of aUCA predicting premature （n）分组 早产 足月产 总数 aUCA ≥ 102.22° 11 91 102 aUCA < 102.22° 5 141 146 总数 16 232 248 由于临床中已普遍开展孕期CL的测量，结合上述结果，本研究联合CL与aUCA进行早产预测。经过Logistic回归分析，共247例的模型系数综合检验表χ2 = 8.842，P = 0.012，该模型总验证正确率为93.5%。联合因子 = 0.023×aUCA-0.646×CL-2.736，联合因子、aUCA和CL的ROC曲线比较，见图5。
图 5 联合因子、aUCA和CL的ROC曲线对比图Figure 5. Comparison of Associated factors，aUCA and CL’s ROC graphs联合因子的AUC为0.715（95%CI 0.577～0.854），最佳阈值为-2.3851，该阈值对应的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为68.8%、74.5%、15.75%、97.18%。
3. 讨论
3.1 孕中、晚期预测早产的意义
我国早产的定义是妊娠满28周但未达37周者，然而胎儿在妊娠24周末，各脏器均已发育，细小支气管和肺泡已经发育，出生后可有呼吸，但生存力极差[7]。胎龄大于34周的早产儿出生后，比小于34周早产儿的生存率较高、病死率较低[8-9]。故在临床诊疗工作中，对于胎龄小于34周早产儿的救治，欲降低其患病率及病死率，仍然是产科及新生儿科所面临的一项艰巨且挑战性较高的热点与难点。目前我国生育妇女年龄增高，辅助生殖技术运用广泛，孕妇及家属对生育的期望值逐渐提高，可自发性早产的机制仍尚不明确。所以在早产处理中，为降低早产儿的病死率，提高并改善早产儿的预后结局，相比于早产儿的治疗，预防早产所采取的措施及治疗所带来的益处更多。
相较于其他的早产预测方法，超声检测子宫颈以预测早产、识别早产风险孕妇十分有效且重复性高[10]。在整个孕期的产检中，需要常规且规律的进行多次超声检测来评估胎儿的发育情况,如临床开具的NTB超、系统B超及常规B超等检查项目。在这些超声检查过程同时进行子宫颈相关指标的测量，不仅轻而易举，而且意义深远。目前，我国关于早产临床诊断与治疗的指南[11]不提倡对无症状孕妇进行频繁的超声检查，目的是防止过度医疗，避免增加妊娠女性的心理负担及其家庭的经济负担。
但实际上，对于有早产高危因素和在容易发生早产的妊娠晚期的早、中阶段常规超声检查的过程中加行一些指标来提高早产的预测和筛查，临床意义重大，而且并不过多增加患者的经济负担。Son M等[12]也发现对既往无早产史的孕妇进行规律的子宫颈超声检查，可以减少早产的发生。
3.2 CL预测自发性早产价值有待进一步研究
本研究中妊娠24～27+6周的CL在早产与足月组间无差异，其预测早产的AUC < 0.5,虽未能得到具有统计学意义的结果，考虑与本研究中早产人数偏少相关。Owen J等 [13]对具有高危早产风险孕妇开展的研究发现，孕期CL > 2.5 cm者未发生早产。本研究将CL联合aUCA后，联合因子的早产预测效果更优于aUCA单项效果，提示CL具有一定的早产预测价值。陶玉程等 [14]也通过研究妊娠晚期CL与aUCA在自发性早产中的预测价值，发现CL、aUCA、CL联合aUCA均有预测效能，其中CL联合aUCA预测效能更佳。
3.3 aUCA与pUCA的早产预测性能分析
未孕时期子宫位置大多数为前位，妊娠后随着子宫增大，宫颈中轴线与子宫腔中轴线之间的夹角逐渐呈180°，故aUCA随孕周呈增大趋势，pUCA呈减小趋势。故可推测，aUCA与pUCA向上述变化的速度过快，是子宫颈过早重塑的一种超声表现，与自发性早产的发生相关[15]。表1证实早产与足月组间aUCA与pUCA的差异均有统计学意义，表2可看出影响早产的原因主要为aUCA和pUCA的度数，其回归系数分别为0.052、-0.043，宫颈前角为早产的促进因素，宫颈后角为早产的保护因素，说明前角度数增大和后角度数减小发生早产的可能性更大，即前角度数每增加一个等级，早产发生的概率增加1.053倍；后角度数增大则呈现保护作用，即后角度数每增加一个等级，早产发生的概率较少0.978倍。
结合图4结果，得出aUCA预测效能大于pUCA与CL。Yenigul N N、Pruksanusak N和金珈汐等[16-18]发现aUCA存在早产预测价值，并且优于CL。在妊娠24～27+6周，发现aUCA≥102.22°时需警觉自发性早产的发生，但该指标的灵敏度、特异度和阳性预测值仍较低，需要进一步开展研究分析。Gründler K等[2]经研究认为，aUCA不适合作为早产高危人群的早产预测指标。
pUCA在2组中存在统计学差异，但其AUC不超过0.5，可能与本研究人数偏少相关，有待进一步研究证实pUCA的早产预测价值。
3.4 aUCA联合CL的早产预测分析
经过Logistic回归分析，联合变量的模型系数综合检验表χ2 = 8.842，P = 0.012，按α = 0.05水准，认为拟合方程有统计学意义，其总验证正确率较大，说明该模型较为稳定。最终得出的联合因子方程，提示aUCA与早产呈正相关（与本文3.3中对于aUCA的分析相符），而CL与早产呈负相关（与临床测量情况相符）。
联合因子预测早产的AUC为0.715，均大于aUCA与CL的AUC，说明aUCA与CL联合可提高早产预测性，但该指标的灵敏度、特异度和阳性预测值也较低；陶玉程等虽证明aUCA联合CL大大提升预测价值，其敏感性及特异度均高于单独的aUCA或CL[14]，但未进行联合变量整合为联合因子方程进一步分析，故aUCA与CL的联合预测效能仍需要进一步研究。
3.5 本研究的不足之处与改进措施
本研究早产人数较少（共16例），分析原因为仅收集妊娠24～27+6周单活胎孕妇的数据，且研究总人数也较少，结果存在一定的偏倚和局限性，需要进一步扩大研究对象人数，增加研究数据的同时获得更多的早产人群。
本研究发现，妊娠24～27+6周单活胎孕妇CL的早产预测性欠佳，在临床中以CL单一宫颈超声指标预测早产时，还必须得结合患者有无先兆早产的临床表现以预测；aUCA的早产预测性虽优于CL，但其阈值所对应的灵敏度、特异度及阳性预测值较低；因临床上已普遍应用CL预测早产，推荐联合aUCA和CL进行早产预测，可能提高无症状的自发性早产的预测性；由于pUCA的早产预测真实性低于CL，即使足月与早产人群的pUCA存在统计学差异，今后仍然需要进一步研究pUCA的早产预测价值。
子宫颈作为早产预测的指标是十分直观且超声检测简便易行、测量标准易统一，在早产预测中不可忽视。要勇于创新、敢于突破，将预测早产指标不仅局限于子宫颈长度，挖掘敏感度更高、阳性预测值更大的子宫颈超声参数，或建立子宫颈早产预测评分系统，联合各项宫颈参数全面进行早产综合评估。
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图 5 联合因子、aUCA和CL的ROC曲线对比图
Figure 5. Comparison of Associated factors，aUCA and CL’s ROC graphs
表 1 足月与早产组间CL、aUCA和pUCA的比较（
$\bar x \pm s $ ）Table 1. Compare of CL，aUCA，pUCA between mature and premature groups （
$\bar x \pm s $ ）指标 足月组 早产组 t P CL（cm） 3.68 ± 0.71 3.34 ± 0.71 −1.861 0.064 aUCA（°） 91.72 ± 29.57 109.55 ± 27.43 2.343 0.02* pUCA（°） 114.16 ± 29.45 98.69 ± 32.60 −2.02 0.045* *P < 0.05。 
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表 2 早产与子宫宫颈角的Logistic回归分析
Table 2. Logistic regression analysis between premature and UCAs
变量 B S.E. Wald P OR OR 95%CI 下限 上限 aUCA 0.052 0.018 8.406 0.004 1.053 1.017 1.091 pUCA −0.043 0.013 4.528 0.045 0.978 0.960 0.997
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表 3 aUCA预测早产分布情况（n）
Table 3. Distribution of aUCA predicting premature （n）
分组 早产 足月产 总数 aUCA ≥ 102.22° 11 91 102 aUCA < 102.22° 5 141 146 总数 16 232 248
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