EGCG Improves Myocardial Fibrosis Induced by High Fat and High Sugar Diet in Obese Rats by Inhibiting TGF-β1/Smads Signaling Pathway
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摘要:
目的 研究表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）对高脂高糖饮食诱导的肥胖大鼠心肌纤维化影响，探讨EGCG能否通过TGF-β1/Smads信号通路减轻心肌纤维化的程度。 方法 采用长期高脂高糖饮食形成肥胖大鼠模型，给予EGCG每天灌胃，治疗4周后，称取各组大鼠体重，Masson染色检测心肌纤维化的程度。生化检测血清中空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、丙二醛（MDA）和谷胱甘肽（GSH）的含量。Western blotting检测各组大鼠心脏组织中相关蛋白（Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ、TGF-β1、Smad2/3、p-Smad2/3、Smad7）的表达水平。 结果 与正常组比较，模型组大鼠体重增加，给予EGCG治疗后减轻。与正常组比较，模型组大鼠心肌纤维化程度严重，给予EGCG治疗后减轻。与正常组比较，模型组大鼠FBG、TC、TG、MDA高于正常组，给予EGCG治疗后下降。与正常组比较，模型组大鼠GSH活性低于正常组，给予EGCG治疗后升高。与正常组比较，模型组大鼠Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ、TGF-β1、Smad2/3、p-Smad2/3蛋白表达升高，给予EGCG治疗后下降。与正常组比较，模型组大鼠Smad7蛋白表达低于正常组，给予EGCG治疗后升高。 结论 EGCG能够改善肥胖大鼠血糖和脂质代谢紊乱，减轻心肌纤维化程度，其机制可能与氧化应激介导的TGF-β1/Smads信号通路有关。 -
关键词:
- 表没食子儿茶素没食子酸酯 /
- 肥胖 /
- 心肌纤维化 /
- TGF-β1/Smads信号通路
Abstract:Objective To investigate the effects of epigallocatechin gallate （EGCG） on myocardial fibrosis induced by high fat and high sugar diet in obese rats and to explore whether EGCG can reduce the extent of myocardial fibrosis through TGF-β1/Smads signaling pathway. Methods A obese rat model was formed by long-term high fat and high sugar diet. After 4 weeks of EGCG intragastric administration daily in obese rats, the body weight of every group rats was examined. The extent of myocardial fibrosis was detected by Masson staining. The contents of fasting blood glucose （FBG）, triglyceride （TG）, total cholesterol （TC）, malondialdehyde （MDA） and glutathione （GSH） in serum were determined by biochemical methods. Western blotting was used to detect the expression levels of Collagen Ⅰ, Collagen Ⅲ, TGF-β1, Smad2/3, p-Smad2/3 and Smad7 in heart tissues of the rats in each group. Results The body weight of the model group rats was incremental than those in the control group and the body weight of EGCG treatment was lower. The extent of myocardial fibrosis was more severe in the model group to the control group, and decreased after EGCG treatment. The contents of FBG, TC, TG and MDA in model group were higher than those in the control group, but decreased after EGCG treatment. The activity of GSH in the model group was lower than that in the control group, but increased after EGCG treatment. Collagen Ⅰ, Collagen Ⅲ, TGF-β1, Smad2/3 and p-Smad2/3 were increased in the model group, but decreased after EGCG treatment. Smad7 protein expression in the model group was lower than that in the control group, but increased after EGCG treatment. Conclusion EGCG can improve the lipid metabolism disorder and reduce MF degree in obese rats, which can be related to TGF-β1/Smads signaling pathway mediated by oxidative stress. -
Key words:
- Epigallocatechin gallate /
- Obesity /
- Myocardial fibrosis /
- TGF-β1/Smads signaling pathway
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随着遗传、社会环境、饮食结构等外界因素的变化，肥胖导致的相关疾病日益增多。当人体摄入能量超过消耗能量时，白色脂肪储存的甘油三酯增多，导致肥胖的出现[1]。在肥胖的状态下，白色脂肪组织不仅用于储存多余的脂肪，还发挥着重要的内分泌功能，如分泌脂肪因子和释放炎症细胞因子，而这些细胞因子可扰乱全身能量平衡，导致各种代谢紊乱[2]。肥胖也可引起机体缺氧、触发炎症反应、氧化应激、重要脏器血管生成减少以及纤维化[3]。心肌纤维化是心肌损伤后心肌中促纤维化因子表达增多，肌成纤维细胞分化和转化增多，细胞外基质的表达增加，导致心室肌顺应性下降，影响正常心脏的舒缩功能，是临床引发心律失常、心功能障碍甚至心源性猝死的主要原因[4]。因此，寻找有效的药物预防和改善心肌纤维化，成为当前急需解决的问题。
茶叶中含有大量的多元酚类化合物，这些化合物统称为茶多酚，约占茶叶干重的25%～35%[5]。表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）是茶多酚中含量最高，研究最广的主要活性成分[6] 。大量的研究表明，EGCG具有广泛的生物活性特征，包括抗氧化、抗肿瘤、保护心脑血管、抗炎症、抗糖尿病等[7-8]。但在肥胖模型中，EGCG是否通过抑制氧化应激，减轻心肌纤维化及机制未见系统报道。本研究在建立肥胖大鼠心肌纤维化模型的基础上给予EGCG治疗，观察其对肥胖大鼠心肌损伤的保护作用，进一步探讨其对心肌TGF-β1/Smads信号通路表达的影响，为寻找防治心肌纤维化的药物提供科学的理论依据。
1. 材料与方法
1.1 实验动物及分组
SPF级SD雄性大鼠，体重200～220 g，购自昆明医科大学实验动物部，通过实验动物福利伦理审查。大鼠可自由摄取食物和水，饲养条件：恒温（22±2）℃，恒湿（55±5）%，光照明暗各12 h。普通饲料适应性喂养2周后，按照随机数字表法将大鼠分成2组，分别为普通饲料组（正常组，11只）喂养32周，高脂高糖（饲料成分：47%普通饲料、39%蔗糖、15%猪油、5%鸡蛋蛋黄、2%胆固醇、和1%胆酸钠）组（41只）喂养32周，确定肥胖模型建立成功后。将高脂高糖组按照随机数字表法分为模型组（11只）、EGCG低剂量组（10 mg/kg/d，10只）、EGCG中剂量组（40 mg/kg/d，10只）和EGCG高剂量组（160 mg/k/d，10只）。其中，给予低/中/高剂量的EGCG每天1次灌胃治疗4周，正常组和模型组不做处理。麻醉状态下，收集血液和心肌组织。一部分心肌组织固定于多聚甲醛中，剩余部分于-80 ℃冰箱保存。
1.2 血液指标检测
收集血液离心分离后获得血清，采用血清检测空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）（ELISA法）、甘油三酯 （triglyceride，TG）（乙酰丙酮微板法） 、总胆固醇 （total cholesterol，TC）（COD-PAP单试剂微板法）、丙二醛（methane dicarboxylic aldehyde，MDA）（TBA微板法）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）（DTNB速率微板法）含量。
1.3 Masson染色观察心肌组织
部分心肌于多聚甲醛中至少固定48 h，然后进行脱水、透明，浸蜡后对心肌组织进行石蜡包埋。包埋好的心肌组织连续切片后，按北京索莱宝公司Masson三色染色试剂盒说明书操作，显微镜下观察，Image Tools进行纤维化定量分析心肌胶原容积分数（collagen volume fraction，CVF）。
1.4 Western blotting检测
用电子天平称量心肌放入含有混合蛋白酶抑制剂的高效RIPA裂解液中，匀浆、离心，收集上清液，使用BCA蛋白定量试剂盒对蛋白进行定量，然后进行SDS-PAGE电泳、用PVDF膜转膜后，加入一抗TGF-β1、Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ、Smad7、Smad2/3、p-Smad2/3（一抗稀释比例均为1∶1000），4 ℃孵育过夜，TBST溶液漂洗；加入辣根过氧化物酶标记的二抗（1∶10000），常温孵育2 h后，TBST溶液漂洗后使用ECL发光试剂盒和凝胶成像系统对蛋白进行显影，结果使用Image Tools进行灰度值分析。
1.5 统计学处理
使用软件SPSS21.0进行统计学分析。造模成功肥胖大鼠体重用（
$\bar x \pm s $ ）表示，2组资料间使用独立样本t检验进行比较，2组以上的多组资料之间比较则采用单因素方差分析。应用 GraphPad Prism6.0 版进行图片制作，P < 0.05表示差异有统计学意义。2. 结果
2.1 大鼠体重
EGCG给药前，与正常组相比，模型组大鼠体重增加（P < 0.05）；以普通饲料喂养的大鼠体重平均值为基数，当高脂高糖饲料喂养的大鼠体重超过该值的 20% [即比率（%）= （
$\bar x _{{\rm{Model}}} $ -$ \bar x _{{\rm{Control}}} $ ）/$ \bar x _{{\rm{Control}}} $ ×100%。本实验该值为20.28%）]，提示肥胖的动物模型建立成功[9] ，见表1、图1A。EGCG给药后，与模型组大鼠比较，EGCG低、高剂量组体重降低（P < 0.05），EGCG中剂量组体重降低不明显（P > 0.05），EGCG各治疗组剂量依赖性不明显。提示EGCG对肥胖大鼠体重具有降低作用，见图1B。表 1 EGCG给药前大鼠体重（$\bar x \pm s $ ）Table 1. Body wight in the rats before EGCG treatment项目 正常组（n = 11） 模型组（n = 41） 比率（%） P 体重（g） 582.54 ± 11.94 700.50 ± 7.42# 20.28 < 0.001# 与正常组比较，#P < 0.05。 
图 1 大鼠体重A：EGCG给药前体重；B：EGCG给药后体重。与正常组比较，#P < 0.05；与模型组比较，*P < 0.05。Figure 1. Body wight in the rats2.2 大鼠血糖、血脂含量
与正常组比较，模型组大鼠FBG升高（P < 0.05），与模型组相比，EGCG低剂量组FBG降低不明显（P > 0.05），EGCG中、高剂量组FBG降低（P < 0.05），见图2A。与正常组比较，模型组大鼠TG升高（P < 0.05），与模型组相比，EGCG低剂量组TG水平降低不明显（P < 0.05），EGCG中、高剂量组TG水平降低 （P < 0.05），见图2B。与正常组比较，模型组大鼠TC升高（P < 0.05），与模型组相比，EGCG各剂量组TG水平降低（P < 0.05），见图2C。EGCG各治疗组具有剂量依赖性。提示EGCG能够降低肥胖大鼠血糖，改善脂质代谢紊乱。
图 2 各组大鼠空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇的水平变化A：大鼠空腹血糖；B：大鼠血清甘油三酯；C：大鼠血清总胆固醇。 与正常组比较，#P < 0.05；与模型组比较，*P < 0.05。Figure 2. FBG、TG、TC levels in the rats in each group2.3 EGCG对肥胖大鼠血清氧化应激相关因子的检测
与正常组比较，模型组大鼠MDA水平升高（P < 0.05），与模型组相比，EGCG低、中剂量组MDA水平降低（P < 0.05），EGCG高剂量降低不明显（P > 0.05），见图3A。与正常组比较，模型组大鼠GSH水平降低（P < 0.05），与模型组相比，EGCG中剂量组水平升高（P < 0.05），EGCG低、高剂量组GSH升高不明显（P > 0.05），见图3B。EGCG各治疗组剂量依赖性不明显。提示EGCG可抑制肥胖大鼠的氧化应激。
图 3 各组大鼠丙二醛、谷胱甘肽的水平变化A：大鼠血清丙二醛；B：大鼠血清谷胱甘肽。与正常组比较，#P < 0.05；与模型组比较，*P < 0.05。Figure 3. MDA、GSH levels in the rats in each group2.4 心脏组织Masson染色
与正常组相比， 模型组大鼠心肌间质发现大量蓝色的胶原纤维，CVF升高（P < 0.05）；与模型组比较，EGCG各剂量组心肌纤维化程度逐渐减轻，其中EGCG中、高剂量组CVF降低（P < 0.05），见图4A-F。提示EGCG能降低肥胖大鼠心肌纤维化的程度。
图 4 心肌组织Masson染色（400×）A：正常组；B：模型组；C：EGCG低剂量组；D：EGCG中剂量组；E：EGCG高剂量组；F：CVF结果。 与正常组比较， #P < 0.05；与模型组比较， *P < 0.05。Figure 4. Masson staining of heart tissue （400×）2.5 Western blotting检测Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ蛋白表达
与正常组比较，模型组中的Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ条带的灰度值增加，Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ蛋白表达量升高（P < 0.05），与模型组比较，EGCG各剂量组Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ条带的灰度值逐渐变浅，EGCG低剂量组Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ蛋白表达量减少不明显（P > 0.05），EGCG中、高剂量组Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ蛋白表达量减少（P < 0.05） ，见图5A～C。EGCG各治疗组具有剂量依赖性。提示EGCG能降低肥胖大鼠心肌纤维化心脏组织中Collagen Ⅰ和Collagen Ⅲ蛋白表达。
图 5 大鼠心脏组织中Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ的蛋白表达A：Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ蛋白表达；B：Collagen Ⅰ蛋白表达水平分析；C：Collagen Ⅲ蛋白表达水平分析。 与正常组比较，#P < 0.05；与模型组比较，*P < 0.05。Figure 5. Protein expression of Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ in rat heart tissue2.6 Western blotting检测TGF-β1、Smad2/3、p-Smad2/3、Smad7蛋白表达
与正常组比较，模型组中的TGF-β1条带的灰度值增加，TGF-β1蛋白表达量升高（P < 0.05），与模型组比较， EGCG各剂量组TGF-β1条带的灰度值逐渐变浅， TGF-β1蛋白表达量减少（P < 0.05），见图6A、B。与正常组比较，模型组中的Smad7条带的灰度值变浅，Smad7蛋白表达量降低（P < 0.05），与模型组比较，EGCG各剂量组Smad7条带的灰度值增加，Smad7蛋白表达量升高（P < 0.05），见图6A、C。与正常组比较，模型组中的Smad2/3条带的灰度值增加，Smad2/3蛋白表达量升高（P < 0.05），与模型组比较， EGCG各剂量组Smad2/3条带的灰度值变浅，Smad2/3表达量降低（P < 0.05），见图6A、D。与正常组比较，模型组中的p-Smad2/3条带的灰度值增加，p-Smad2/3蛋白表达量升高（P < 0.05），与模型组比较，EGCG各剂量组Smad2/3条带的灰度值变浅，EGCG低剂量组和EGCG中剂量组p-Smad2/3蛋白表达量降低不明显（P > 0.05），EGCG高剂量组p-Smad2/3蛋白表达量降低（P < 0.05），见图6A、E。EGCG各治疗组剂量依赖性不明显。提示EGCG能降低TGF-β1、Smad2/3和p-Smad2/3蛋白表达，同时增加Smad7的蛋白表达，负性调控Smad2/3的磷酸化。
图 6 大鼠心脏组织中TGF-β1、Smad7、Smad2/3、p-Smad2/3的蛋白表达A：TGF-β1、Smad7、Smad2/3、p-Smad2/3蛋白表达；B：TGF-β1蛋白表达水平分析；C：Smad7蛋白表达水平分析；D：Smad2/3蛋白表达水平分析；E：p-Smad2/3蛋白表达水平分析。 与正常组比较，#P < 0.05；与模型组比较，*P < 0.05。Figure 6. Protein expression of TGF-β1、Smad7、Smad2/3、p-Smad2/3 in rat heart tissue3. 讨论
肥胖已经成为全球重要的社会问题之一，由其诱发的相关疾病严重危害人类的健康。目前研究认为，肥胖与糖尿病、心脑血管病和癌症等疾病发生和发展密切相关[10-11]。研究表明高脂高糖诱导肥胖大鼠会出现严重的心肌损伤[3]。肥胖大鼠脂质代谢紊乱导致TG和TC异常升高、血液游离脂肪酸增多、活性氧类（reactive oxygen species，ROS）生成增加。ROS引起体内氧化应激加剧，进一步诱导细胞死亡和组织器官的纤维化。笔者前期的研究发现，高脂高糖饮食32周后，可出现心肌的纤维化。因此，本研究在大鼠32周的高脂高糖饮食饲养的基础上，检测结果显示大鼠体重、血清TG和TC增加，抗氧化物GSH减少，氧化产物MDA增加，心肌组织出现纤维化的表现。结果表明，在长期高脂高糖的诱导的肥胖模型中，出现氧化应激及心肌纤维化。
在心肌纤维化发生的研究机制中已经证实，TGF-β1可通过激活经典（Smads）和非经典（非Smads）信号通路诱导纤维化，导致肌成纤维细胞的激活、细胞外基质的过度沉积而降解减少[12]。心肌纤维化受TGF-β1/Smads通路的调节，其中存在于细胞质内Smad2/3是调节的关键因子[13]。TGF-β1可通过其下游的信号分子Smad2/3进行信号转导，在TGF-β1的刺激下Smad2/3磷酸化为p-Smad2/3，磷酸化的信号分子具有生物学活性，能够增加胶原蛋白合成和沉积，增强成纤维细胞活力，进而出现纤维化[14-15]。Smad7通过竞争TGF-β1受体结合并诱导其降解来抑制Smad2/3磷酸化，从而在抗TGF-β1纤维化反应中发挥关键作用[16]。本研究的结果表明，在长期高脂高糖饮食诱导的肥胖模型中，心肌组织细胞中的TGF-β1/Smads通路的关键因子TGF-β1、Smad2/3、p-Smad2/3蛋白的表达上调，Smad7蛋白的表达下调，细胞外基质的主要成分Collagen I、Collagen Ⅲ蛋白的含量增多。这些结果表明，肥胖可能通过氧化应激加剧，激活心肌组织的TGF-β1/Smads通路，导致心肌组织胶原生成增多，引起心肌的纤维化。
目前心肌纤维化的预防和改善是临床较难解决的问题。有研究已经表明[17]，注射人脐带间充质干细胞可以减轻大鼠扩张型心肌病模型的心肌纤维化和功能障碍，可能是通过抑制TGF-β1纤维化途径。人参皂苷Rg2[18]、芪苈强心[19]、明醛脱氢酶2酶活性[20]的激活可抑制TGF-β1/Smads信号通路及相关分子的表达，抑制心肌纤维化。EGCG是2-苯基苯的衍生物，由三个必需环（A、B和C）和一个含有没食子酰基组成的D环，许多酚羟基分布在它的A、B、D环上，重要的是B、D环上存在三个邻位酚羟基，使具有较强的抗氧化能力和清除自由基能力[21]，可上调多个转录途径以改善高脂饮食诱发的氧化应激和胰岛素抵抗，还通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B增加葡萄糖摄取的表达，来影响机体对糖、脂的吸收[22]；EGCG可降低脂肪酸合成酶的表达，从而减少脂肪酸生成[23]；此外， EGCG可减少ROS的生成，EGCG可以清除氧自由基并调节脂肪酸摄入和脂质代谢，抑制细胞凋亡[24]，还可以增加脂肪氧化和脂解[25]。这些结果表明EGCG具有潜在地改善肥胖及其并发症的作用[26]。本研究采用EGCG灌胃治疗高脂高糖饮食32周后的肥胖大鼠模型，结果表明：EGCG可降低肥胖大鼠体重、血液脂质（TG、TC）、氧化产物（MDA），增加抗氧化物（GSH）；EGCG可降低心肌组织Collagen I 、Collagen Ⅲ蛋白的含量。结果也发现：EGCG诱导TGF-β1、Smad2/3、p-Smad2/3蛋白的表达下调，Smad7蛋白的表达上调。这些结果提示，EGCG可能抑制氧化应激诱所导的TGF-β1/Smads通路，改善心肌纤维化。
综上所述，EGCG具有降低血糖，改善脂质代谢，抑制氧化应激介导的TGF-β1/Smads通路，减少细胞外基质的沉积，改善心肌纤维化。本研究将为EGCG预防和改善肥胖导致的心肌纤维化提供新的思路。
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图 1 大鼠体重
A：EGCG给药前体重；B：EGCG给药后体重。与正常组比较，#P < 0.05；与模型组比较，*P < 0.05。
Figure 1. Body wight in the rats
图 2 各组大鼠空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇的水平变化
A：大鼠空腹血糖；B：大鼠血清甘油三酯；C：大鼠血清总胆固醇。 与正常组比较，#P < 0.05；与模型组比较，*P < 0.05。
Figure 2. FBG、TG、TC levels in the rats in each group
图 3 各组大鼠丙二醛、谷胱甘肽的水平变化
A：大鼠血清丙二醛；B：大鼠血清谷胱甘肽。与正常组比较，#P < 0.05；与模型组比较，*P < 0.05。
Figure 3. MDA、GSH levels in the rats in each group
图 4 心肌组织Masson染色（400×）
A：正常组；B：模型组；C：EGCG低剂量组；D：EGCG中剂量组；E：EGCG高剂量组；F：CVF结果。 与正常组比较， #P < 0.05；与模型组比较， *P < 0.05。
Figure 4. Masson staining of heart tissue （400×）
图 5 大鼠心脏组织中Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ的蛋白表达
A：Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ蛋白表达；B：Collagen Ⅰ蛋白表达水平分析；C：Collagen Ⅲ蛋白表达水平分析。 与正常组比较，#P < 0.05；与模型组比较，*P < 0.05。
Figure 5. Protein expression of Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ in rat heart tissue
图 6 大鼠心脏组织中TGF-β1、Smad7、Smad2/3、p-Smad2/3的蛋白表达
A：TGF-β1、Smad7、Smad2/3、p-Smad2/3蛋白表达；B：TGF-β1蛋白表达水平分析；C：Smad7蛋白表达水平分析；D：Smad2/3蛋白表达水平分析；E：p-Smad2/3蛋白表达水平分析。 与正常组比较，#P < 0.05；与模型组比较，*P < 0.05。
Figure 6. Protein expression of TGF-β1、Smad7、Smad2/3、p-Smad2/3 in rat heart tissue
表 1 EGCG给药前大鼠体重（
$\bar x \pm s $ ）Table 1. Body wight in the rats before EGCG treatment
项目 正常组（n = 11） 模型组（n = 41） 比率（%） P 体重（g） 582.54 ± 11.94 700.50 ± 7.42# 20.28 < 0.001# 与正常组比较，#P < 0.05。 
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