突发性耳聋（简称突聋）是耳鼻咽喉科常见不明原因的感音神经听力损失，其中全频听力下降型突聋是其常见类型，调查显示，我国突聋发生率呈逐年升高趋势，多发于中年人群，左侧多于右侧，对患者正常工作、生活造成严重影响^[1]。研究认为，微循环障碍是突聋主要发病机制之一，专家推荐采用抗凝治疗^[2]。巴曲酶是临床常用抗凝药物，能有效降低全血黏度，减少纤维蛋白原含量，应用于突聋的治疗，能有效缩短病程，提升治疗有效率^[3]。由于微循环障碍，突聋内耳终器因缺血、缺氧而受到损害。目前，临床尚无有效方式促进耳蜗神经元和毛细胞再生，专家提出，阻滞耳蜗毛细胞死亡或促使毛细胞尽快恢复是突聋的治疗关键。研究报道，单唾液酸四己糖神经节苷脂钠（monosialotetrahexosylganglioside，GM1）对神经系统发育具有重要作用，可促使神经再生及神经纤维发育，减轻神经水肿，修复受损神经^[4]。由此，本研究在巴曲酶抗凝治疗的同时加用GM1注射液，旨在探究联合治疗的应用效果，以期为临床对突聋的治疗提供新思路。

1.   资料与方法

1.1   一般资料

选取唐山职业技术学院附属医院2018年1月至2022年12月间162例突聋患者，纳入标准：（1）符合《突发性聋诊断和治疗指南（2015）》^[5]诊断标准，均为全频听力下降型突聋，主要表现为突发性感神经性听力损失，伴耳鸣、眩晕等，不反复发作，且无听力衰退史，结合临床症状、听力检查诊断为突发性耳聋，均为单侧耳聋；（2）治疗时，患者知情并同意超说明书用药；（3）临床资料完整。排除标准：（1）传导性听力损失；（2）近期有抗凝药物史者；（3）其他急慢性严重疾病者；（4）不能完整完成整个疗程者；（5）伴精神类疾病者；（6）妊娠期或哺乳期者；（7）中耳及蜗后病变者；（8）颈部血管病变者；（9）低频下降型及高频下降型突聋者；（10）肝肾功能异常者。此研究已通过唐山职业技术学院附属医院伦理委员会审批，[（2017）伦审第（00136）号]。

1.2   研究方法

2组均给予神经营养、补充维生素、减轻耳内水肿、改善微循环等。同时，对照组静脉滴注巴曲酶（北京托毕西药业有限公司，国药准字H20030295，规格：0.5 mL∶5 BU，生产批号2205116），第1 天缓慢滴注10 BU，第2 天，滴注5 BU，维持剂量，隔日1次，连续治疗14 d，需注意在用药前和用药期间应监测血浆纤维蛋白原和血小板聚集，并注意出血倾向，必要时应终止给药并采取相应措施。在此基础上观察组静脉滴注GM1注射液（黑龙江哈尔滨医大药业有限公司，国药准字H20060422，规格20 mg×2瓶），1 次/d，40 mg/次，连续14 d。

1.3   观察指标

（1）临床疗效：按照《突发性聋诊断和治疗指南（2015）》^[6]，临床疗效评估标准：治愈：耳鸣、眩晕消失，听力阈值恢复正常；显效：治疗后上述症状显著改善，受损频率听力改善>30 dB；有效：治疗后症状有所改善，受损频率听力改善15～30 dB；无效：治疗后听力无改善或受损频率听力改善<15 dB。有效、显效、基本治愈计入总有效率；（2）症状恢复时间：包括头晕消失时间、听力恢复正常时间、耳鸣消失时间；（3）纯音听阈：治疗前、治疗7 d、14 d后采用Madscn型纯音听力计对2组患者进行纯音听阈测试，从500 Hz开始，患者听到声音后，每5 dB一档地逐档下降，直至听不到时为止，然后再逐档增加声强（每档升5 dB），如此反复测试，直至测到确切听阈为止，平均测试3次，取平均值，纯音听阈均数单位为dB；（4）炎性指标：治疗前后采集3 mL静脉血，离心（10 min，速率3500 r/min）取清液，酶联免疫吸附法检测白介素-10（interleukin-10，IL-10）、超敏-C反应蛋白（high sensitive C-reactive protein，hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平；（5）安全性：包括头痛、恶心呕吐、皮疹、发热。

1.4   统计学处理

SPSS23.0处理，计量资料（$ \bar x \pm s $）表示，t检验，多个时间点指标的比较采用重复测量方差分析，计数资料n（%）表示，χ²检验，等级资料以Ridit分析，U检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

2.   结 果

2.1   2组患者基线资料分析

2组患者基线资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。

表  1  2组患者基线资料分析[（$ \bar x \pm s $）/n（%）]

Table  1.  Baseline data analysis of patients between 2 groups [（$ \bar x \pm s $）/n（%）]

组别	n	男/女	年龄（岁）	病程（d）	听力损失程度				患侧
					轻度	中度	重度		左侧	右侧
观察组	81	42/39	42.67±8.10	10.10±1.76	31（38.27）	36（44.44）	14（17.28）		42（51.85）	39（48.15）
对照组	81	37/44	40.98±9.45	9.89±1.43	36（44.44）	32（39.51）	13（16.05）		40（49.38）	41（50.62）
u/χ2/t		0.618	1.222	0.833	0.647				0.099
P		0.432	0.224	0.406	0.518				0.753

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2.2   2组患者临床疗效分析

观察组患者总有效率92.59%明显高于对照组59.26%（P < 0.05），见表2。

表  2  2组患者临床疗效分析[n（%）]

Table  2.  Clinical efficacy analysis of patients between 2 groups [n （%）]

组别	n	治愈	显效	有效	无效	总有效率
观察组	81	48（59.26）	19（23.46）	8（9.88）	6（7.41）	75（92.59）
对照组	81	14（17.28）	21（25.93）	13（16.05）	33（40.74）	48（59.26）
χ2						24.619
P						<0.001*
*P < 0.05。

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2.3   2组患者症状恢复时间分析

观察组患者头晕消失、听力恢复正常及耳鸣消失时间均较对照组明显缩短（P < 0.05），见表3。

表  3  2组患者症状恢复时间分析[（$ \bar x \pm s $），d]

Table  3.  Analysis of symptom recovery time between 2 groups [（$ \bar x \pm s $），d]

组别	n	头晕消失时间	听力恢复正常时间	耳鸣消失时间
观察组	81	5.11±1.24	7.02±1.12	4.08±0.95
对照组	81	7.48±1.36	8.87±1.49	6.42±1.39
t		11.590	8.932	12.509
P		<0.001*	<0.001*	<0.001*
*P < 0.05。

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2.4   2组患者纯音听阈分析

2组纯音听阈组间、时间、交互作用比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）；和治疗前比较，治疗7 d、14 d后2组纯音听阈均明显低于治疗前，且观察组较对照组降低（P < 0.05），见表4。

表  4  2组患者纯音听阈分析[（$ \bar x \pm s $），dB]

Table  4.  Analysis of pure tone hearing threshold between 2 groups [（$ \bar x \pm s $），dB]

组别	n	治疗前	治疗7 d后	治疗14 d后
观察组	81	65.85±12.22	55.10±9.35	30.32±13.29
对照组	81	64.63±13.41	59.85±11.95	45.74±12.43
F		F组间=8.635，F时间=19.336，F交互=10.355
P		P组间<0.001*，P时间<0.001*，P交互<0.001*
*P < 0.05。

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2.5   2组患者炎性指标分析

和治疗前比较，2组患者血清中炎性因子水平明显改善，且观察组患者血清hs-CRP、TNF-α低于对照组，IL-10高于对照组（P < 0.05），见表5。

表  5  2组患者炎性指标分析（$ \bar x \pm s $）

Table  5.  Analysis of inflammatory indexes between 2 groups （$ \bar x \pm s $）

组别	n	IL-10（μg/L）			hs-CRP（mg/L）			TNF-α（μg/L）
		治疗前	治疗后		治疗前	治疗后		治疗前	治疗后
观察组	81	20.12±5.42	39.47±6.56		18.73±4.28	6.42±2.12		4.56±1.57	2.33±0.71
对照组	81	19.63±6.28	30.53±5.48		19.36±5.41	12.49±3.87		4.78±1.63	3.41±1.10
t		0.532	9.413		0.822	12.380		0.875	7.424
P		0.596	<0.001*		0.412	<0.001*		0.383	<0.001*
*P < 0.05。

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2.6   2组患者安全性分析

观察组不良反应发生率11.11%与对照组9.88%相比，差异无统计学意义（P > 0.05），且治疗期间2组患者均未出现肝肾功能异常及血象异常的情况，见表6。

表  6  2组患者安全性分析[n（%）]

Table  6.  Safety analysis of patients between 2 groups [n （%）]

组别	n	头痛	恶心呕吐	皮疹	发热	发生率
观察组	81	1（1.23）	3（3.70）	4（4.94）	1（1.23）	9（11.11）
对照组	81	1（1.23）	1（1.23）	3（3.70）	3（3.70）	8（9.88）
χ2						0.066
P						0.798

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3.   讨论

3.1   巴曲酶治疗突聋现况

目前，突聋发病机制尚未完全明确，研究认为可能与情绪刺激、凝血障碍、循环异常、血管内皮损伤等相关，临床通常以对症治疗、减轻症状为主。巴曲酶是治疗全频听力下降型突聋常见药物，主要成分丝氨酸蛋白酶提取自巴西矛头蛇，可溶解纤维蛋白，提高血液流动性，改善微循环。本研究将其应用于突聋患者，结果显示，采用巴曲酶治疗的对照组总有效率达59.26%，高于部分关于常规方案治疗突聋的临床疗效^[7]，原因在于，巴曲酶可起到降低血液纤维蛋白原的作用，减少血栓的形成，对于扩张血管，改善血流，恢复听力具有重要作用，其疗效值得肯定。同时，治疗后对照组纯音听阈得到显著改善，虽取得一定疗效，但仍有提升空间。

3.2   GM1注射液联合巴曲酶治疗突聋患者的疗效及对纯音听阈的影响

多数研究认为，突聋发病机制与神经损伤有关，是一种突然出现的不明原因的神经性耳聋^[8−9]。神经节苷脂是一种鞘糖脂，由寡糖链、神经酰胺组成，GMI是神经节苷脂重要种类，参与细胞内外信息的感知和传递，并在细胞粘着、识别、分化、生长等过程中发挥重要作用^[10−11]。另外，有研究证实，GMI能修复和再生神经组织，恢复其支配功能，抑制兴奋性氨基酸释放，在细胞保护、脑电活动改善、减轻神经损伤方面效果显著^[12]。孙海敏等^[13]将GM1注射液应用于突发性耳聋患者，其临床症状、听力水平及生活质量得到显著提升。鉴于此，本研究将其应用于突聋患者，结果显示，相比对照组，观察组总有效率明显提高，且治疗7 d、14 d后纯音听阈均低于对照组，症状消失时间短于对照组（P < 0.05）。与上述研究结果一致，由此可见在巴曲酶治疗基础上加用GMI注射液有助于强化疗效，改善突聋患者听力状况。考虑原因在于，在巴曲酶治疗基础上加用GMI注射液，可有效修复多种原因造成的中枢神经系统损伤，并对损伤后继发性神经退化有良好的保护作用；同时，GMI还可作用于中枢神经系统，以促进神经元正常发育，对受损的神经元及神经纤维产生有效的修复作用^[14]。

3.3   GM1注射液联合巴曲酶对突聋患者炎症的治疗作用及不良反应情况

近年来，关于炎症在突发性突聋中的发病机制临床多有报道，由此本研究从炎症方面分析，进一步探究巴曲酶联合GMI注射液对炎性反应的影响作用。hs-CRP在机体遭受炎症性刺激时会急剧升高，从而加重病情^[15]；TNF-α可促使炎性因子合成，引发内耳继发性损伤，加重病情^[16]；IL-10可显著抑制促炎细胞合成及释放，有效减轻机体炎症反应，达到控制病情进展的目的^[17]。本研究显示，治疗后观察组上述炎症指标明显优于对照组，可见改善突发性耳聋患者炎性反应可能是巴曲酶联合GMI注射液治疗方案有效性的重要原因，但其具体作用机制仍需临床进一步探究。另外，从安全性方面考虑，本研究显示，2组不良反应发生率无差异（P > 0.05），提示在巴曲酶治疗的同时加用GM1注射液不会明显增加药物不良反应，且安全性得到证实。

GM1注射液联合巴曲酶治疗可强化突发性耳聋患者疗效，提高预后效果，这可能与炎性控制等作用机制有关。但受时间、经费等客观因素影响，本研究采用小样本量、短期研究，难以全面、系统分析联合方案疗效，有待今后进一步扩大样本含量、延长随访时间，全面研究GM1注射液联合巴曲酶的长期预后效果。