KRAS、NRAS及BRAF基因突变与结直肠癌肝转移的关系

苟海梅; 方莉; 钟晓武

doi:10.12259/j.issn.2095-610X.S20230106

KRAS、NRAS及BRAF基因突变与结直肠癌肝转移的关系

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230106

苟海梅^{1, 2},
方莉^{1, 2},
钟晓武^{1, 2, 3, ,}

1.
川北医学院附属医院检验科，四川南充　637000
2.
川北医学院检验系
3.
转化医学研究中心，四川南充　637007

基金项目: 四川省科技计划基金资助项目（2021YJ0202）；南充市市校科技战略合作基金资助项目（22SXQT0290）

详细信息

作者简介:
苟海梅（1991～），女，四川南充人，医学硕士，检验技师，主要从事分子生物学检测工作

通讯作者:
钟晓武，E-mail：zxw_strive@163.com

中图分类号: R735.3
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出版历程
- 收稿日期: 2022-10-26
- 网络出版日期: 2022-12-24
- 刊出日期: 2023-01-18

Relationship between Mutations of KRAS，NRAS and BRAF Genes and Colorectal Liver Metastases

Haimei GOU^{1, 2},
Li FANG^{1, 2},
Xiaowu ZHONG^{1, 2, 3
, ,}

1.
Dept. of Clinical Laboratory，The Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College，Nanchong Sichuan 637000
2.
Dept. of Laboratory Medicine
3.
Translational Medicine Research Center，North Sichuan Medical College，Nanchong Sichuan 637007，China

摘要

摘要: 目的探讨KRAS、NRAS和BRAF基因突变与结直肠癌肝转移的关系。方法收集川北医学院附属医院2019年1月至2021年10月结直肠癌组织标本246例，基于ARMS法和荧光PCR技术进行KRAS、NRAS和BRAF基因突变检测，收集患者临床资料并分析KRAS、NRAS和BRAF基因突变与肝转移的关系。结果在246例结直肠癌患者中，KRAS、NRAS和BRAF突变率分别为45.93%（113/246）、6.10%（15/246）和4.87%（12/246）。NRAS基因突变与同时性结直肠癌肝转移相关，在NRAS突变组结直肠癌确诊时出现肝转移的频率较高（P = 0.005），但随着病程时间延长，1 a内发生肝转移的频率在NRAS突变组和野生组无统计学意义（P = 0.155），多因素Logistic回归分析显示NRAS突变是同时性结直肠癌肝转移的独立危险因素（OR = 9.974，P = 0.008）。KRAS和BRAF突变与肝转移无明显相关性（P > 0.05）。结论 NRAS基因突变的结直肠癌患者早期较易出现肝转移，对其进行检测不仅在靶向治疗中具有重要的指导作用，在早期肝转移评估中也具有重要的临床指导价值。
- 结直肠癌 /
- 肝转移 /
- KRAS /
- NRAS /
- BRAF
Abstract: Objective To investigate the relationship between KRAS, NRAS and BRAF gene mutations and liver metastasis in colorectal cancer. Methods A total of 246 colorectal cancer tissue specimens were collected from the Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College from January 2019 to October 2021. KRAS, BRAF and PIK3CA mutations analysis were performed with ARMS method and fluorescence PCR technology. Clinical data were collected and the relationship between KRAS, NRAS and BRAF gene mutations and liver metastasis were analyzed. Results The mutation rates of KRAS, NRAS and BRAF were 45.93% （113/246）, 6.10% （15/246） and 4.87% （12/246） in 246 colorectal cancer cases, respectively. NRAS gene mutation was associated with synchronous colorectal liver metastasis. The frequency of liver metastasis was higher in the NRAS mutation group at the time of colorectal cancer diagnosis （P = 0.005）, but there was no significant difference in the frequency of liver metastasis within 1a between the NRAS mutant group and the wild group as the disease progresses （P = 0.155）. Multivariate Logistic regression analysis showed that NRAS mutation was an independent risk factor for synchronous colorectal cancer liver metastasis （OR = 9.974, P = 0.008）. KRAS and BRAF mutations had no significant correlation with liver metastasis （P > 0.05）. Conclusion Colorectal cancer patients with NRAS gene mutation are prone to liver metastasis in the early stage. NRAS gene mutation detection not only plays an important role in targeted therapy, but also in the early evaluation of liver metastasis.
- Colorectal cancer /
- Liver metastasis /
- KRAS /
- NRAS /
- BRAF

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表 1 246例结直肠癌患者 KRAS、NRAS和BRAF基因突变分析

Table 1. Analysis of KRAS，NRAS and BRAF gene mutations in 246 CRC patients

基因名称	检测区域	突变类型	n（%）
KRAS			113（45.93）
	Exon2	G12S、G12D	46（18.70）
		G12C、G12R、G12V、G12A、G13C	27（10.98）
		G13D	26（10.57）
	Exon3	Q61L、Q61R、Q61H	6（2.44）
	Exon4	K117N、A146T、A146V、A146P	10（4.07）
NRAS			15（6.10）
	Exon2	G12D、G12S	7（2.85）
	Exon2	G13R、G12C、G12V、G12A、G13V	3（1.22）
	Exon3	Q61R、Q61K、Q61L、Q61H	5（2.03）
	Exon4	A146T	0（0.00）
BRAF			12（4.87）
	Exon15	V600E、V600K、V600R、V600D	12（4.87）

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表 2 KRAS、NRAS和BRAF基因突变与结直肠癌TNM分期的关系[n（%）]

Table 2. Relationship between TNM staging and KRAS，NRAS and BRAF gene mutations in CRC [n（%）]

临床参数		n	KRAS突变	χ²	P	NRAS突变	χ²	P	BRAF突变	χ²	P
T
	1～2	10	6（60.00）	1.825	0.401	1（10.00）	5.755	0.056	0（0.00）	0.945	0.623
	3	47	26（55.32）			0（0.00）			1（2.13）
	4	106	48（45.28）			7（6.60）			4（3.77）
N
	0	39	20（51.28）	1.022	0.600	1（2.56）	1.325	0.516	0（0.00）	5.815	0.055
	1	71	37（52.11）			5（7.04）			1（1.41）
	2	53	23（43.40）			2（3.77）			4（7.55）
M
	0	117	57（48.72）	0.022	0.883	1（0.85）	11.679	0.001^*	3（2.56）	0.008	0.928
	1	46	23（50.00）	0.022	0.883	7（15.22）	11.679	0.001^*	2（4.35）	0.008	0.928
TNM分期
	Ⅰ	2	2（100.00）	2.955	0.399	0（0.00）	13.077	0.004^*	0（0.00）	2.103	0.551
	Ⅱ	28	13（46.43）			0（0.00）			0（0.00）
	Ⅲ	85	42（49.41）			1（1.17）			3（3.53）
	Ⅳ	48	23（47.92）			7（14.58）			2（4.17）
TNM分期病例资料存在缺失，共163例CRC患者纳入统计。^*P < 0.05。

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表 3 结直肠癌肝转移相关影响因素[n（%）]

Table 3. Related influencing factors of colorectal liver metastases [n（%）]

临床参数		同时性结直肠癌肝脏转移	χ²	P	1a内结直肠癌肝转移	χ²	P
KRAS基因
	野生型	37（27.82）	0.489	0.484	47（41.96）	1.669	0.196
	突变型	27（23.89）	0.489	0.484	45（51.14）	1.669	0.196
NRAS基因
	野生型	55（23.81）	7.797	0.005^*	83（44.62）	2.026	0.155
	突变型	9（60.00）	7.797	0.005^*	9（64.29）	2.026	0.155
BRAF基因
	野生型	59（25.21）	0.864	0.353	85（44.73）	1.530	0.216
	突变型	5（41.67）	0.864	0.353	7（70.00）	1.530	0.216
性别
	男	40（27.03）	0.197	0.657	59（49.17）	1.211	0.271
	女	24（24.49）	0.197	0.657	33（41.25）	1.211	0.271
年龄（岁）
	≤57	35（28.23）	0.634	0.426	46（45.54）	0.017	0.896
	>57	29（23.77）	0.634	0.426	46（46.46）	0.017	0.896
原发部位
	右半结肠	4（13.33）	6.017	0.111	8（33.33）	3.849	0.278
	左半结肠	12（20.69）			24（52.17）
	直肠	48（30.57）			59（45.74）
	同时多源性大肠癌	0（0.00）			1（0.00）
乙肝感染
	现症感染	10（25.64）	0.579	0.749	12（38.71）	0.944	0.624
	既往感染	5（19.23）			8（40.00）
	未感染	44（26.19）			65（47.10）
分化程度
	高分化	1（71.43）	3.589	0.166	2（20.00）	2.945	0.229
	中分化	29（23.38）			45（46.88）
	低分化/未分化	8（32.00）			10（47.62）
组织学类型
	腺癌	35（25.00）	2.288	0.319	54（48.21）	4.675	0.097
	粘液腺癌	2（10.52）			2（18.18）
	鳞癌/神经内分泌癌	1（25.00）			1（25.00）
大体类型
	溃疡型	25（21.56）	9.046	0.011^*	40（42.11）	1.715	0.424
	隆起型	4（13.33）			8（47.06）
	浸润型	9（52.94）			9（60.00）
肿瘤直径
	< 5 cm	16（19.51）	1.333	0.248	24（3.75）	2.842	0.092
	≥ 5 cm	22（27.16）	1.333	0.248	33（52.38）	2.842	0.092
注：分化程度、组织学类型、大体类型、肿瘤大小直径资料存在缺失，共163例CRC患者纳入同时性结直肠癌肝脏转移统计，共127例CRC患者纳入1 a内结直肠癌肝转移统计；乙肝感染资料存在缺失，共233例患者纳入同时性结直肠癌肝脏转移统计，共189例患者纳入1 a内结直肠癌肝转移统计。^*P < 0.05。

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参考文献(18)

[1]	Bray F,Ferlay J,Soerjomataram I,et al. Global cancer statistics 2018: Globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin,2018,68(6):394-424. doi: 10.3322/caac.21492
[2]	Siegel R L,Miller K D,Fedewa S A,et al. Colorectal cancer statistics,2017[J]. CA Cancer J Clin,2017,67(3):177-193. doi: 10.3322/caac.21395
[3]	朱德祥,任黎,许剑民. 中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2020版)[J]. 中国实用外科志,2021,41(1):1-11.
[4]	Zhou J,Ji Q,Li Q. Resistance to anti-EGFR therapies in metastatic colorectal cancer: underlying mechanisms and reversal strategies[J]. J Exp Clin Cancer Res,2021,40(1):328. doi: 10.1186/s13046-021-02130-2
[5]	Taieb J,Le Malicot K,Shi Q,et al. Prognostic value of BRAF and KRAS mutations in MSI and MSS stage Ⅲ colon cancer[J]. J Natl Cancer Inst,2016,109(5):djw272.
[6]	Dolatkhah R,Dastgiri S,Eftekhar Sadat A T,et al. Impact of RAS/RAF mutations on clinical and prognostic outcomes in metastatic colorectal cancer[J]. Bioimpacts,2021,11(1):5-14.
[7]	Guo T A,Wu Y C,Tan C,et al. Clinicopathologic features and prognostic value of KRAS,NRAS and BRAF mutations and DNA mismatch repair status: A single-center retrospective study of 1,834 Chinese patients with Stage I-IV colorectal cancer[J]. Int J Cancer,2019,145(6):1625-1634. doi: 10.1002/ijc.32489
[8]	《结直肠癌分子生物标志物检测专家共识》编写组. 结直肠癌分子生物标志物检测专家共识[J]. 中华病理学杂志,2018,47(4):237.
[9]	Benson A B,Venook A P,Al-Hawary M M,et al. NCCN guidelines insights:Colon cancer,version 2.2018[J]. J Natl Compr Canc Netw,2018,16(4):359-369. doi: 10.6004/jnccn.2018.0021
[10]	Tong G J,Zhang G Y,Liu J,et al. Comparison of the eighth version of the American Joint Committee on Cancer manual to the seventh version for colorectal cancer: A retrospective review of our data[J]. World J Clin Oncol,2018,9(7):148-161. doi: 10.5306/wjco.v9.i7.148
[11]	白杨,吴林林,安建多,等. 结直肠癌组织中KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA基因突变与临床病理特征及MMR蛋白、p53蛋白表达的相关性研究[J]. 诊断病理学杂志,2021,28(3):183-188,193.
[12]	朱凤伟,吕亚莉,钟梅,等. 423例结直肠癌KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA基因突变与临床病理的关系分析[J]. 解放军医学院学报,2019,40(10):976-980.
[13]	De Roock W,Claes B,Bernasconi D,et al. Effects of KRAS,BRAF,NRAS,and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: A retrospective consortium analysis[J]. Lancet Oncol,2010,11(8):753-762. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70130-3
[14]	Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer[J]. Nature,2012,487(7407):330-337. doi: 10.1038/nature11252
[15]	Spella M,Marazioti A,Arendt KAM,et al. RAS oncogenes direct metastasis[J]. Mol Cell Oncol,2017,4(5):e1345711. doi: 10.1080/23723556.2017.1345711
[16]	Giannou A D,Marazioti A,Kanellakis N I,et al. NRAS destines tumor cells to the lungs[J]. EMBO Mol Med,2017,9(5):672-686. doi: 10.15252/emmm.201606978
[17]	Adler N R,Wolfe R,Kelly J W,et al. Tumour mutation status and sites of metastasis in patients with cutaneous melanoma[J]. Br J Cancer,2017,117(7):1026-1035. doi: 10.1038/bjc.2017.254
[18]	Tie J,Lipton L,Desai J,et al. KRAS mutation is associated with lung metastasis in patients with curatively resected colorectal cancer[J]. Clin Cancer Res,2011,17(5):1122-1130. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1720

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[1]	刘波, 吴乔联, 张权昌. 腹腔镜以及开腹手术对老年结直肠癌患者术后肠功能恢复时间的影响, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20240124
[2]	曹朝阳, 刘思佳, 杨亚英. 影像组学技术在结直肠癌中的研究进展, 昆明医科大学学报.
[3]	王缘, 李蓉, 陈娇娇, 申艳丽, 胡凤娣. 粪便SDC2基因甲基化检测在结直肠癌早期筛查的临床价值, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230524
[4]	吴疆, 马和, 江金鋆, 刘娜, 赵瑞欢, 何越峰. 砒霜厂工人砷暴露与EGFR、PTEN、Kras、PIK3CA四个基因DNA损伤的关系, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230717
[5]	梁燕, 王磊, 雷鸣, 陈本超, 孙萍, 李帅, 刘莉, 王倩蓉, 廖曼霖, 马千里. KRAS基因多态性与云南汉族人群非小细胞肺癌的相关性分析, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230210
[6]	张丽菊, 姜晓明, 陈昌贤, 吴喜, 张振勇, 刘为军. 长链非编码RNA-p21调控微小RNA-9/去乙酰化酶1信号通路逆转结直肠癌细胞奥沙利铂耐药性, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220519
[7]	车河龙, 李志晋, 王克强, 邱卫明, 曹毅, 罗来斌. 结直肠癌切除术后吻合口出血急诊内镜治疗的疗效分析, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20221032
[8]	乐宇斌, 郭世奎. 血清脂肪因子在结直肠癌患者远期预后中的评估价值, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220417
[9]	陈紫红, 孙士波, 王仙梅, 余杉杉, 吴秀方, 陈相山, 耿婷, 刘红, 刘贤敏, 南琼. 早期结直肠癌患者凝血指标异常及其临床意义, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210518
[10]	刘晶华, 常巍, 余福兵, 盛娟, 冯程程, 赵霓姗. C/EBPδ在结直肠癌中的表达及其对癌细胞增殖的影响, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210913
[11]	邓兰英, 彭湃澜, 刘燕妮. 患者互助平台在结直肠癌造口患者中的运用, 昆明医科大学学报.
[12]	杨镜玉, 李文亮. MSI在结直肠癌中的应用研究新进展, 昆明医科大学学报.
[13]	杨宏军, 王晓斌, 孙相华, 李治纲. 冷循环射频消融治疗88例结直肠癌肝转移临床疗效, 昆明医科大学学报.
[14]	赵敏, 张强, 马永慈, 龙飞, 林艳苹, 徐学斌, 张锦平. 云南省肿瘤医院1000例结直肠癌患者临床特征, 昆明医科大学学报.
[15]	吴雪松. 替吉奥单药对比奥沙利铂、5-Fu /亚叶酸钙在大肠癌患者姑息手术后化疗的临床研究, 昆明医科大学学报.
[16]	王若天. IL-2和IL-15诱导的CIK细胞联合化疗治疗直肠和结肠癌的临床疗效, 昆明医科大学学报.
[17]	杨建华. Tenascin-W在结直肠癌中的表达及临床意义, 昆明医科大学学报.
[18]	钟林. ATBF1在结直肠癌中的表达及其与转移相关性研究, 昆明医科大学学报.
[19]	肖云. 白花蛇舌草提取物抗小鼠结直肠癌血管生成的实验研究, 昆明医科大学学报.
[20]	杨义明. 结直肠癌性梗阻48例临床诊治体会, 昆明医科大学学报.