Correlation of MAPK1 and NRAS Gene Polymorphisms with Cervical Intraepithelial Neoplasia in Yunnan Han Population
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摘要:
目的 探讨在云南汉族人群中NRAS基因与MAPK1基因rs14804和rs9340多态性位点与宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）易感性的相关性。 方法 随机选取2017年5月至2019年10月昆明医科大学第三附属医院416例CIN患者和983例健康对照个体，通过TaqMan探针法对NRAS基因与MAPK1基因的SNPs位点（rs14804和rs9340）进行基因分型，分析2个SNPs位点与云南汉族人群CIN发生风险的相关性。 结果 MAPK1基因的SNP位点rs9340等位基因（P = 0.008）和基因型（P = 0.002）在CIN组与对照组的分布频率差异具有统计学意义，等位基因A可能与更高的CIN发生风险相关（OR = 1.28，95%CI 1.07 ～ 1.54），尤其是低年龄组（≤ 50岁）人群的CIN风险相关（OR = 1.35，95%CI 1.09 ～ 1.67）。 结论 MAPK1基因的SNP位点rs9340可能与云南汉族人群CIN发生风险具有相关性。 Abstract:Objective NRAS and MAPK1 genes are important regulators of the Ras/Raf/MEK/ERK signaling pathway, and their functions and expression levels have been associated with a variety of human tumors. This study aims to investigate the correlation between the rs14804 and rs9340 polymorphic loci of NRAS and MAPK1 genes and the susceptibility to cervical intraepithelial neoplasia （CIN） in Yunnan Han population. Methods 1399 persons of the population were enrolled in the current study, with 416 as the CIN patient group and 983 as the healthy control group. The SNPs loci （rs14804 and rs9340） in the NRAS gene and the MAPK1 gene were genotyped using the TaqMan assays, and the correlation between the two SNPs loci and the risk of CIN was analyzed. Results The difference in the frequency of distribution of SNP locus rs9340 allele （P = 0.008） and genotype （P = 0.002） of MAPK1 gene in the CIN group versus the control group was statistically significant, and allele A may be associated with a higher risk of developing CIN （OR = 1.28, 95%CI 1.07 ～ 1.54）, especially for people in the lower age group （≤ 50 years） of CIN risk （OR = 1.35, 95%CI 1.09 ～ 1.67）. Conclusion rs9340 in the MAPK1 gene might be correlated with the risk of CIN in the Chinese Han population in Yunnan. -
国际癌症研究机构（international agency for research on cancer，IARC）数据显示，2020年全世界宫颈癌（cervix cancer，CC）有604 127例新增病例和341 831例死亡病例，是全球女性死亡的主要原因之一[1]。宫颈癌发生是1个连续进展的过程，往往需要经历宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）这一阶段，该阶段包括宫颈不典型增生和宫颈原位癌2种类型[2]。99%以上的宫颈癌都与高危型人乳头瘤病毒（high risk-human papilloma virus，HR-HPV）的持续感染有关，有10% ～ 15%的HR-HPV持续感染，会导致CIN的发生，并可能最终进展为CC[3]。然而，并不是所有感染HR-HPV的人群都会进展为CC，约有85% ～ 90%的HR-HPV感染可以在人体内自发清除。除了HR-HPV的持续感染外，宿主遗传特征也会对CIN和CC发生发展产生影响[4−5]，尤其是促癌基因和抑癌基因中的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）[6]。
Ras/Raf/MEK/ERK级联反应又称Ras-MAPK信号通路，是机体中调节正常细胞增殖分化的关键信号通路。这一途径始于膜结合RAS GTP酶（HRAS，KRAS或NRAS），当其被细胞外生长因子蛋白激活时，结合胞内分子GTP。RAS-GTP复合物激活1种称为RAF的蛋白激酶，触发信号级联，导致另1种激酶MAPK的激活[7]。RAS-MAPK通路胞内信号网络的异常激活是多种癌症和疾病的重要原因，例如：乳腺癌、结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌和RAS信号通路相关综合征（Rasopathes）的发育综合征等[8−12]。研究发现，NRAS与MAPK1作为RAS-MAPK通路的重要调控分子，其表达水平及功能的异常可能会影响肿瘤的发生发展[13−14]。RAS基因家族是肿瘤细胞中突变率最高的基因，NRAS基因突变在多类肿瘤发生中均有报道[15−17]。同时研究发现，MAPK1基因突变可能会改变MAPK1的功能及相关信号通路的调控，从而影响肿瘤的进展[8，18]。2014年Nature中首次报道了宫颈鳞癌中存在MAPK1突变[19]。研究发现，位于NRAS和MAPK1基因3'非翻译区（3'untranslated region，3'UTR）的突变可能会通过影响微小RNA（microRNA，miRNA）对基因表达的调控作用而影响NRAS和MAPK1基因的表达，最终影响肿瘤的发生发展[20]。因此，本研究选取了分别位于NRAS和MAPK1基因3'UTR区域的2个SNPs位点rs14804和rs9340，研究其与云南汉族人群CIN的相关性。
1. 材料与方法
1.1 样本来源与分组
本研究经昆明医科大学第三附属医院伦理委员会批准（KYCS2021193）。随机选取2017年5月至2019年10月昆明医科大学第三附属医院被诊断为CIN的416例患者作为CIN组，并选取同期在该医院健康体检的983名妇女作为对照组。其中CIN组和对照组中围绝经期人数分别为102例和265例；非围绝经期人数分别为314例和718例。CIN的诊断标准遵循国家卫健委发布的《中国宫颈癌规范诊疗质量控制指标（2022版）》[21]、《宫颈癌及癌前病变规范化诊疗指南（试行）》[22]和国际妇产科联盟宫颈癌临床分期标准（FIGO 2018）[23]。研究对象的排除标准：（1）术前已接受放化疗等抗癌治疗的患者；（2）患有其他恶性肿瘤，或合并心血管疾病、糖尿病、肝炎、肾病等疾病的患者；（3）资料不全者。年龄分层的标准遵循《中国绝经管理及绝经激素治疗指南（2023版）》[24]，把人群按围绝经期的平均年龄50岁划分高年龄组（> 50岁）与低年龄组（≤ 50岁）。所有参加者均无近亲关系，并签署知情同意书。
1.2 外周血基因组DNA获取
采集研究对象空腹静脉血5 mL，使用QIAamp DNA Blood Mini Kit（德国QIAGEN公司，货号51106）试剂盒提取基因组DNA。使用多功能酶标仪Varioskan LUX3020 （美国ThermoFisher Scientific公司）测定DNA的浓度和纯度，样品于−80 ℃冰箱保存备用。
1.3 SNPs位点基因分型
采用TaqMan探针基因分型技术对rs9340和rs14804进行基因分型。基因分型的探针、引物（TaqMan assay）以及基因分型试剂（Master mix）均购自美国ABI公司。其中SNPs位点rs9340的TaqMan assay ID为C_7626904_10；SNPs位点rs14804的TaqMan assay ID为C_8701397_10。使用Roche LightCycler®480 Ⅱ荧光定量PCR仪进行基因分型PCR反应，反应体系为5 μL，包含2.5 μL Master Mix、0.125 μL引物和探针（FAM和VIC）混合物、1.375 μL ddH2O和1 μL基因组DNA；PCR反应程序为：95 ℃预变性2 min，95 ℃变性10 s，60 ℃退火延伸30 s，重复40个循环。使用Roche LightCycler®480软件获得原始基因分型数据。基因分型PCR反应设阴性对照，使用1 μL ddH2O代替基因组DNA。
1.4 生物信息学分析
使用miRNA SNP数据库（https://guolab.wchscu.cn/miRNASNP/）分析SNPs位点的基因突变对miRNA互补性和结合能力的影响。
1.5 统计学处理
数据采用SPSS 27.0软件进行统计分析。用独立样本t检验来比较CIN组和对照组之间的年龄差异，计量资料满足正态分布时以均数±标准差（$ \bar{x} \pm s $）表示；计数资料以例数或率表示，各SNP等位基因和基因型在2组间分布频率的差异采用逻辑回归分析，并将年龄作为校正因素。各组纳入样本的群体代表性采用Hardy-Weinberg（HWE）遗传平衡检验进行分析。以P < 0.05为差异具有统计学意义，多重比较采用Bofferroni校正，校正后统计结果以P < 0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 研究对象特征
本研究共纳入1399名研究对象。研究对象的一般临床特征，见表1。CIN组和对照组的平均年龄分别为（45.00 ± 9.55）岁和（45.77 ± 8.87）岁。CIN组和对照组的总体年龄差异无统计学意义（P = 0.148），不同临床分期的CIN组（CIN2组和CIN3组）与对照组比较，年龄差异无统计学意义（P = 0.903和0.132），但高年龄组（P = 0.00048）和低年龄组（P = 0.006）与对照组比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。
表 1 选取病例的临床特征[（$ \bar{x} \pm s $），岁]Table 1. The clinical characteristics of the subjects enrolled in this study [（$ \bar{x} \pm s $），years old]分组 临床分期/年龄分层 n 年龄分布 t P 对照组 高龄组 314 56.21 ± 3.85 低龄组 718 41.91 ± 6.86 总计 961 45.77 ± 8.87 CIN组 CIN2 51 45.59 ± 10.13 −1.535 0.903 CIN3 365 44.92 ± 9.48 −2.923 0.137 高龄组 102 58.09 ± 6.09 −3.523 0.00048* 低龄组 265 40.75 ± 5.92 −2.771 0.006* 总计 416 45.00 ± 9.55 −1.446 0.148 *P < 0.05。 2.2 2个SNPs位点等位基因与基因型频率分布比较
NRAS基因中的rs14804基因型和MAPK1基因中的rs9340基因型在各组中的分布均符合HWE（P > 0.05），表明本研究纳入的样本具有群体代表性。
采用逻辑回归分析rs9340和rs14804位点等位基因和基因型在CIN组和对照组间分布频率的差异，并将年龄作为校正因素，结果发现MAPK1基因中rs9340位点的等位基因（P = 0.008）和基因型（P = 0.002）在2组间分布频率的差异具有统计学意义（P < 0.025）。而NRAS基因中的rs14804位点基因型和等位基因频率分布在2组人群中差异无统计学意义（P > 0.025），该结果表明MAPK1中rs9340位点可能与CIN的发生风险相关，其等位基因A可能与较高的CIN发生风险相关（OR = 1.28，95%CI 1.07 ～ 1.54），见表2。
表 2 2个SNPs位点在CIN和对照组间等位基因和基因型分布比较[n（%）]Table 2. The comparison of allelic and genotypic distribution of the two SNPs between CIN and control groups[n（%）]SNPs 等位基因/基因型 对照组 CIN组 χ2 P OR（95%CI） rs14804 A 49（2.50） 22（2.64） 0.055 0.815 1.06（0.64 ～ 1.77） G 1917（97.50） 810（97.36） A/A 0（0.00） 1（0.24） 2.382 0.304 A/G 49（4.98） 20（4.81） G/G 934（95.02） 395（94.95） HWE，P 0.423 0.177 rs9340 A 456（23.19） 232（27.88） 6.936 0.008* 1.28（1.07 ～ 1.54） G 1510（76.81） 600（72.12） A/A 55（5.60） 22（5.29） 12.568 0.002* A/G 346（35.20） 188（45.19） G/G 582（59.20） 206（49.52） HWE，P 0.705 0.012 *P < 0.025（统计学结果经Bonferroni校正，n = 2）。 2.3 rs9340位点与不同年龄组人群CIN易感性的相关性分析
为进一步分析MAPK1基因中的rs9340位点在不同年龄阶段与CIN风险的相关性，将纳入样本按年龄大小分为高年龄组（> 50岁）与低年龄组（≤ 50岁），并分析各年龄组中rs9340与CIN发生风险的相关性，见表3。结果显示，在高年龄组中，rs9340位点CIN的等位基因和基因型（P = 0.743）在对照组和CIN组间分布频率的差异无统计学意义（P > 0.05），该结果表明rs9340可能与高年龄组人群CIN的发生风险无相关性。而在低年龄组中，该位点等位基因（P = 0.007）和基因型（P = 0.001）在CIN和对照组中分布频率的差异具有统计学意义。该结果表明等位基因A是低年龄组CIN的风险性因素（OR = 1.35，95%CI 1.09～1.67），基因型AA与GG相比可能是CIN发生的风险性因素（OR = 1.59，95%CI 1.19～2.08）。
表 3 高龄组和低龄组中rs9340位点与CIN的相关性分析[n（%）]Table 3. The association of rs9340 with CIN in different age groups [n（%）]年龄分层 等位基因/基因型 对照组 CIN组 χ2 P OR（95%CI） 高年龄组 A 131（24.72） 55（26.96） 0.108 0.743 1.07（0.73 ～ 1.55） G 399（75.28） 149（73.04） A/A 17（6.42） 4（3.92） 0.814 0.367 0.42（0.13 ～ 1.38） A/G 97（36.60） 47（46.08） 2.046 0.212 0.58（0.18 ～ 1.88） G/G 151（56.98） 51（50.00） 3.102 0.153 低年龄组 A 325（22.63） 177（28.18） 7.4 0.007* 1.35（1.09 ～ 1.67） G 1111（77.37） 451（71.82） A/A 38（5.29） 18（5.73） 10.37 0.001* 1.59（1.19 ～ 2.08） A/G 249（34.69） 141（44.90） 0.898 0.343 1.33（0.74 ～ 2.38） G/G 431（60.02） 155（49.37） 10.453 0.005 *P < 0.05。 2.4 rs9340位点多态性与CIN分期的相关性
为探讨rs9340位点与CIN进展的相关性，对rs9340在不同CIN分期患者中分布频率的差异进行分析，结果显示，该位点等位基因和基因型在不同CIN分期患者中分布频率的差异无统计学意义（P > 0.05），见表4。该结果表明rs9340可能与CIN分期的进展无相关性。
表 4 rs9340位点与CIN分期进展的相关性[n（%）]Table 4. Correlation of rs9340 locus polymorphism with different CIN stages [n（%）]等位基因此/基因型 CIN2组 CIN3组 χ2 P OR（95%CI） A 22（21.57） 210（28.77） 2.323 0.127 0.68（0.41 ～ 1.12） G 80（78.43） 520（71.23） A/A 1（1.96） 21（5.75） 1.515 0.218 0.28（0.04 ～ 2.14） A/G 20（39.22） 168（46.03） 1.381 0.24 0.70（0.38～ 1.27） G/G 30（58.82） 176（48.22） 0b b该项为参照项，因此设置为0。 2.5 rs9340位点对所在区域miRNA互补结合能力的影响
由于rs9340位点位于MAPK1基因的3'UTR区域，可能会影响miRNA与MAPK1的相互作用。因此，本研究通过miRNA SNP数据库（https://guolab.wchscu.cn/miRNASNP/）预测SNP位点rs9340对所在区域的miRNA互补性和结合能力的影响，见表5。结果显示，rs9340位点突变可能导致其所在区域失去与hsa-miR-210-3p的互补结合能力，但获得了与hsa-miR-153-3p与hsa-miR-448 2个miRNA的互补结合的能力，见图1。该结果表明，rs9340位点的多态性可能会影响miRNA对MAPK1基因表达的调控，从而在CIN的发生过程中发挥作用。
表 5 rs9340位点对MAPK1基因3'UTR区域miRNA互补结合的影响Table 5. The effect of rs9340 on miRNA binding to the 3'UTR of MAPK1
图 1 rs9340位点导致所在区域互补结合的miRNA发生改变Figure 1. The rs9340 causes the different miRNA binding pattern3. 讨论
RAS基因家族有3个成员，即HRAS、KRAS和NRAS，分别位于人类染色体11、12和1号的短臂上，其编码产物P21蛋白是MAPK通路中非常重要的信号因子[27]，在许多肿瘤的发展中起着关键作用，如肺癌[28]、胰腺癌[29]和结肠直肠癌[30]。NRAS的致癌突变已经在人类胰腺、肺和皮肤肿瘤中检测到[31]，并与多种肿瘤的预后有关[32−33]。而关于NRAS基因中SNPs位点的研究也发现了其与多种人类疾病的相关性[34−36]。但对于rs14804位点与恶性疾病的相关性报道较少，Jin等[37]的研究结果显示NRAS基因中的rs14804位点与甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）没有相关性。Insodaite等[20]报道了NRAS基因中的rs14804基因型CC与喉部鳞状细胞癌（laryngealsquamouscellcarcinoma，LSCC）风险降低相关，该位点等位基因T则与肿瘤晚期和淋巴结转移具有相关性。然而在本研究中，NRAS基因中的rs14804与CIN的发生不具有相关性，表明此位点与CIN进展无关。造成研究结果差异的原因可能有以下几点：（1） rs14804可能在不同的癌症中发挥不同的作用；（2）不同研究中纳入的遗传背景人群不同；（3）不同研究的样本量不同，这可能会影响关联研究的可靠性。鉴于NRAS基因中的rs14804同样位于基因的3'UTR区域，该区域可能参与NRAS基因表达的调控，因此，未来仍需要在更多疾病类型（包括宫颈癌）中纳入更大样本量研究该位点在疾病中发挥的作用。
有丝分裂原激活蛋白激酶1（MAPK1）是1种41kD的分泌蛋白，作为1种丝氨酸/苏氨酸激酶，在MAPK/ERK级联反应中起重要作用，参与多种人类肿瘤的发生与发展[38−41]。研究显示MAPK1基因中的多态性与多种人类疾病具有相关性[42−46]，因此，位于MAPK1基因中的SNPs位点可能会通过影响MAPK1的表达或功能与疾病发生风险相关。而rs9340位于MAPK1基因的3'UTR区域，可能会通过影响相关miRNA对MAPK1基因表达的调控，从而与疾病发生相关[20，47]。Insodaite等[20]的研究结果显示，MAPK1基因rs9340的SNP与LSCC的远端转移相关。同样，本研究结果也显示，rs9340与云南汉族人群CIN发生风险相关。说明MAPK1基因可能与早期的宫颈癌癌前病变具有相关性。本研究预测了rs9340的基因突变对miRNA与MAPK1基因相互作用的影响，发现rs9340位点突变能够使其与2个miRNA靶基因位点hsa-miR-153-3p与hsa-miR-448相结合，同时对hsa-miR-210-3p失去结合能力。以上miRNA位点通过与mRNA的3'UTR结合，影响其稳定性和翻译，执行转录后调控功能，从而影响宫颈癌早期病变的进展。这表明rs9340位点可能是通过影响miRNA对MAPK1基因的表达而进一步影响CIN的发生与进展。因此，未来有必要继续开展更大规模的相关性研究进一步确认rs9340在疾病（包括宫颈癌）中发挥的作用，并开展功能研究来阐明机体的分子机制。
综上所述，本研究结果显示MAPK1基因中的rs9340位点可能与CIN的发生相关，该位点等位基因A可能是CIN发生的风险因素，基因型AA是50岁以下女性发生CIN的风险因素。该结果表明肿瘤相关信号通路基因中的SNP位点可能在疾病的发生发展中发挥重要作用，这给未来寻找疾病诊断和治疗的易感基因及分子靶标提供了新的思路。
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图 1 rs9340位点导致所在区域互补结合的miRNA发生改变
Figure 1. The rs9340 causes the different miRNA binding pattern
表 1 选取病例的临床特征[（$ \bar{x} \pm s $），岁]
Table 1. The clinical characteristics of the subjects enrolled in this study [（$ \bar{x} \pm s $），years old]
分组 临床分期/年龄分层 n 年龄分布 t P 对照组 高龄组 314 56.21 ± 3.85 低龄组 718 41.91 ± 6.86 总计 961 45.77 ± 8.87 CIN组 CIN2 51 45.59 ± 10.13 −1.535 0.903 CIN3 365 44.92 ± 9.48 −2.923 0.137 高龄组 102 58.09 ± 6.09 −3.523 0.00048* 低龄组 265 40.75 ± 5.92 −2.771 0.006* 总计 416 45.00 ± 9.55 −1.446 0.148 *P < 0.05。 
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表 2 2个SNPs位点在CIN和对照组间等位基因和基因型分布比较[n（%）]
Table 2. The comparison of allelic and genotypic distribution of the two SNPs between CIN and control groups[n（%）]
SNPs 等位基因/基因型 对照组 CIN组 χ2 P OR（95%CI） rs14804 A 49（2.50） 22（2.64） 0.055 0.815 1.06（0.64 ～ 1.77） G 1917（97.50） 810（97.36） A/A 0（0.00） 1（0.24） 2.382 0.304 A/G 49（4.98） 20（4.81） G/G 934（95.02） 395（94.95） HWE，P 0.423 0.177 rs9340 A 456（23.19） 232（27.88） 6.936 0.008* 1.28（1.07 ～ 1.54） G 1510（76.81） 600（72.12） A/A 55（5.60） 22（5.29） 12.568 0.002* A/G 346（35.20） 188（45.19） G/G 582（59.20） 206（49.52） HWE，P 0.705 0.012 *P < 0.025（统计学结果经Bonferroni校正，n = 2）。
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表 3 高龄组和低龄组中rs9340位点与CIN的相关性分析[n（%）]
Table 3. The association of rs9340 with CIN in different age groups [n（%）]
年龄分层 等位基因/基因型 对照组 CIN组 χ2 P OR（95%CI） 高年龄组 A 131（24.72） 55（26.96） 0.108 0.743 1.07（0.73 ～ 1.55） G 399（75.28） 149（73.04） A/A 17（6.42） 4（3.92） 0.814 0.367 0.42（0.13 ～ 1.38） A/G 97（36.60） 47（46.08） 2.046 0.212 0.58（0.18 ～ 1.88） G/G 151（56.98） 51（50.00） 3.102 0.153 低年龄组 A 325（22.63） 177（28.18） 7.4 0.007* 1.35（1.09 ～ 1.67） G 1111（77.37） 451（71.82） A/A 38（5.29） 18（5.73） 10.37 0.001* 1.59（1.19 ～ 2.08） A/G 249（34.69） 141（44.90） 0.898 0.343 1.33（0.74 ～ 2.38） G/G 431（60.02） 155（49.37） 10.453 0.005 *P < 0.05。
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表 4 rs9340位点与CIN分期进展的相关性[n（%）]
Table 4. Correlation of rs9340 locus polymorphism with different CIN stages [n（%）]
等位基因此/基因型 CIN2组 CIN3组 χ2 P OR（95%CI） A 22（21.57） 210（28.77） 2.323 0.127 0.68（0.41 ～ 1.12） G 80（78.43） 520（71.23） A/A 1（1.96） 21（5.75） 1.515 0.218 0.28（0.04 ～ 2.14） A/G 20（39.22） 168（46.03） 1.381 0.24 0.70（0.38～ 1.27） G/G 30（58.82） 176（48.22） 0b b该项为参照项，因此设置为0。
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表 5 rs9340位点对MAPK1基因3'UTR区域miRNA互补结合的影响
Table 5. The effect of rs9340 on miRNA binding to the 3'UTR of MAPK1
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