Correlation of MAPK1 and NRAS Gene Polymorphisms with Cervical Intraepithelial Neoplasia in Yunnan Han Population
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摘要:
目的 探讨在云南汉族人群中NRAS基因与MAPK1基因rs14804和rs9340多态性位点与宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）易感性的相关性。 方法 随机选取2017年5月至2019年10月昆明医科大学第三附属医院416例CIN患者和983例健康对照个体，通过TaqMan探针法对NRAS基因与MAPK1基因的SNPs位点（rs14804和rs9340）进行基因分型，分析2个SNPs位点与云南汉族人群CIN发生风险的相关性。 结果 MAPK1基因的SNP位点rs9340等位基因（P = 0.008）和基因型（P = 0.002）在CIN组与对照组的分布频率差异具有统计学意义，等位基因A可能与更高的CIN发生风险相关（OR = 1.28，95%CI 1.07 ～ 1.54），尤其是低年龄组（≤ 50岁）人群的CIN风险相关（OR = 1.35，95%CI 1.09 ～ 1.67）。 结论 MAPK1基因的SNP位点rs9340可能与云南汉族人群CIN发生风险具有相关性。 Abstract:Objective NRAS and MAPK1 genes are important regulators of the Ras/Raf/MEK/ERK signaling pathway, and their functions and expression levels have been associated with a variety of human tumors. This study aims to investigate the correlation between the rs14804 and rs9340 polymorphic loci of NRAS and MAPK1 genes and the susceptibility to cervical intraepithelial neoplasia （CIN） in Yunnan Han population. Methods 1399 persons of the population were enrolled in the current study, with 416 as the CIN patient group and 983 as the healthy control group. The SNPs loci （rs14804 and rs9340） in the NRAS gene and the MAPK1 gene were genotyped using the TaqMan assays, and the correlation between the two SNPs loci and the risk of CIN was analyzed. Results The difference in the frequency of distribution of SNP locus rs9340 allele （P = 0.008） and genotype （P = 0.002） of MAPK1 gene in the CIN group versus the control group was statistically significant, and allele A may be associated with a higher risk of developing CIN （OR = 1.28, 95%CI 1.07 ～ 1.54）, especially for people in the lower age group （≤ 50 years） of CIN risk （OR = 1.35, 95%CI 1.09 ～ 1.67）. Conclusion rs9340 in the MAPK1 gene might be correlated with the risk of CIN in the Chinese Han population in Yunnan. -
MiRNAs是一类长度在19～24个核苷酸之间的内源性非编码RNA分子，具有高度保守序列，不编码蛋白质，通常通过与靶基因mRNA 3′ 非编码区（3′ -untranslated region，3′ -UTR）碱基完全或不完全互补结合进而促进靶基因mRNA降解或抑制靶基因mRNA翻译，在转录后水平调控基因表达[1-2]。迄今为止，已有千余种miRNAs在人类中被识别，其可调控机体90%以上基因表达，与包括癌症在内的许多疾病的发生发展密切相关，基于miRNAs的研究越来越被人们所重视[3-4]。
1. MiRNA-145简介
MiRNA-145最先在小鼠心脏中检测到，根据转录方向可以产生miRNA-145-5p（前导链）和miRNA-145-3p（后随链）两个转录副本，miRNA-145-5p产生23个核苷酸片段，miRNA-145-3p转录产物经处理后产生22个核苷酸片段[5]。最近的报道表明，miRNA-145参与多种消化系统恶性肿瘤的进展，在多种消化系统恶性肿瘤中均有表达，见表1。本文就miRNA-145在多种消化系统恶性肿瘤中的表达及其作用机制进行综述。
表 1 miRNA-145在消化系统恶性肿瘤中的表达Table 1. Expression of miRNA-145 in malignant tumors of digestive system肿瘤类型 样本类型 样本量 方法 表达作用 参考文献 ESCC 组织 50 qRT-PCR ↓抑制转移/侵袭/EMT [6] ESCC 组织 29 qPCR ↓抑制侵袭 [7] HCC 组织 139 qRT-PCR ↓ 预后 [8] GBC 组织 82 qRT-PCR ↓ 预后 [9] PC 组织 20 RT-PCR ↓ 抑制增殖、迁移和侵袭 [10] CRC 组织 43 qPCR ↓ 抑制侵袭和转移 [11] CRC 组织 202 qRT-PCR ↑ 促进转移和侵袭 [12] ↓：miRNA-145 下调；↑：miRNA-145 上调；CRC：结直肠癌；HCC：肝细胞癌；ESCC：食管鳞状细胞癌；PC：胰腺癌；GBC：胆囊癌；EMT：上皮-间质转化；qPCR：定量聚合酶链反应；qRT-PCR：实时荧光定量聚合酶链反应；RT-PCR：实时荧光定量聚合酶链反应。 2. MiRNA-145在多种消化系统恶性肿瘤中的表达及其作用
2.1 MiRNA-145在食管癌中的表达及其作用
食管癌（esophagus cancer，EC）是一种常见的癌症，症状出现较晚，诊断时多为晚期，发病率和致死率仅次于胃癌。食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma ，ESCC）是EC的主要病理类型，已被列为中国第四大恶性肿瘤，致死率高。Harada等[13]研究结果显示miRNA-145启动子在ESCC组织中比在匹配的正常邻近食管上皮粘膜中显著高甲基化，表明ESCC患者中miRNA-145的表达受启动子区域的高甲基化调节，这是ESCC中miRNA-145的表观遗传调控的第一个证据。此后，越来越多学者对miRNA-145在ESCC中的作用做了更多的研究，有人指出磷脂酶C-1 （phospholipase C epsilon 1，PLCE1）是ESCC的易感基因，PLCE1在ESCC中起着肿瘤启动子的作用，而miRNA-145可以通过直接靶向PLCE1的3′ -UTR区从而抑制PLCE1的翻译，进而促进肿瘤细胞的凋亡以及增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，且ESCC中PLCE1的高表达水平与较差的总生存率显著相关[14]。Qiang等[6]研究显示ESCC组织和细胞系中miRNA-145表达明显下调，而结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）蛋白表达呈相反趋势，miRNA-145通过靶向调控CTGF表达来抑制ESCC细胞的增殖、迁移、侵袭和上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）进程。Li等[15]则提出miRNA-145-5p在ESCC中可以通过调控Sp1/NF-kB信号通路，下调Sp1和NF-kB（p65），抑制ESCC细胞的迁移、侵袭和EMT进程，从而发挥抑癌作用。最近一项研究还报道了在ESCC细胞中，miRNA-145-3p直接调控还原酶2（dehydrogenase/reductase member 2，DHRS2）和肌球蛋白IB（myosin IB，MYO1B），异常表达的DHRS2和MYO1B增强了ESCC细胞的侵袭性[7]。
2.2 MiRNA-145在胃癌中的表达及其作用
Liu等[16]学者指出，早期胃癌（gastric cancer，GC）检出率低，晚期GC预后差，GC死亡率仅次于肝癌、胰腺癌和肺癌，严重威胁着人类健康，而miRNA-145-5p过表达可以逆转GC细胞的增殖，促进GC细胞凋亡。此外，还有学者提出，miRNA-145可以通过直接靶向CD44（一种完整的细胞膜糖蛋白，最初被认为是循环淋巴细胞的淋巴细胞归巢受体，具有归巢、粘附和迁移功能）的3′ -UTR进而抑制GC细胞的自我更新并提高其化学敏感性，进而发挥抑癌和降低化疗耐药性的作用，且CD44的表达与GC的侵袭性和较差的总体预后呈正相关，值得注意的是，miRNA-145在GC侵袭转移级联反应中具有抑制作用，但在GC生长过程中并没有抑制作用[17]。
2.3 MiRNA-145在胆囊癌中的表达及其作用
胆囊癌（gallbladder cancer，GBC）是胆道内最常见的恶性肿瘤，预后较差，由于其耐药性高，全身化疗在治疗GBC患者方面取得的进展十分有限。MiRNA-145在GBC组织中高表达，直接靶向多药耐药相关蛋白1（multidrug resistance-related protein 1，MRP1）mRNA3′ -UTR加速其降解，通过负调控MRP1显著影响GBC的化学敏感性，从而增加了GBC细胞中顺铂的毒性，因此，靶向miRNA-145-MRP1信号通路可能是逆转GBC耐药的一个潜在策略。此外，较低的miRNA-145和较高的MRP1表达水平提示接受化疗的GBC患者预后较差，因此，有学者推测，增加miRNA-145在GBC中表达的治疗策略可能成为GBC的一种新疗法[9]。
2.4 MiRNA-145在胰腺癌中的表达及其作用
胰腺癌（pancreatic cancer，PC）是一种高度恶性的消化系统肿瘤，具有侵袭快、转移早、抗肿瘤能力强等特点，由于早期缺乏特征性的临床表现，导致肿瘤被发现时已是晚期，预后较差。粘蛋白13（mucin 13，MUC13）是一种跨膜粘蛋白，与PC的进展密切相关，miRNA-145靶向MUC13的3′ -UTR区域，下调了MUC13蛋白在PC细胞中的表达，从而抑制了PC的生长和侵袭。之后又有研究证实miRNA-145通过直接与NEDD9（ERG，也称为HEF1或Cas-L）的3′ -UTR结合，在转录后水平负调控NEDD9，降低了NEDD9 mRNA和蛋白的表达，进而抑制PC细胞的增殖、侵袭和迁移能力[10]。最新研究显示，K-Ras突变在PC患者中广泛存在，早在胰腺上皮内癌变和早期转移阶段就可检测到K-Ras突变。在正常健康组织中，K-Ras及其靶向miRNA的表达受到严格调控，然而，在癌变条件下，激活的K-Ras通过前反馈机制下调肿瘤抑制因子miRNA，促进肿瘤侵袭[18]。
2.5 MiRNA-145在结直肠癌中的表达及其作用
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是消化道常见恶性肿瘤之一，具有快速转移，预后较差的特点，肿瘤增殖和转移是CRC致死的主要原因[19]。
早前就有学者提出，miRNA-145可能通过直接与Fascin-1（FSCN1） mRNA 3′ -UTR相互作用，下调其mRNA和蛋白的表达水平，在抑制CRC的侵袭性和转移能力方面发挥关键作用[11]。随后，又有研究报道，miRNA-145可抑制5-氟尿嘧啶（5-FU）处理后CRC细胞的RAD18表达，从而增强CRC细胞DNA损伤，提示miRNA-145具有逆转耐药作用。miRNA-145还可以通过与ETS相关基因（ETS-related gene，ERG）mRNA的3′ -UTR相互作用负性调控ERG，从而抑制CRC细胞的增殖和侵袭。Sheng等[20]研究表明miRNA-145负调控LASP1（p21-activated kinases 4，PAK4）从而抑制CRC细胞迁移，其过表达或PAK4的敲低显著降低了LIMK1（PAK4的下游效应因子）的表达以及LIMK1磷酸化丝切蛋白（cofilin）的能力，并将miRNA-145-PAK4-LIMK1-cofilin作为一种新的参与CRC转移的调控通路，此外，该研究还进一步阐明了miRNA-145的直接靶点PAK4的高表达与CRC患者预后不良显著相关。之后又有研究报道miRNA-145在CRC中下调，在更具侵袭性的SW620细胞系中表达水平降低更多，提出miRNA-145具有肿瘤抑制作用，特别是抗转移作用，并指出LASP1（LIM and SH3 protein 1）是miRNA-145的直接靶点，负性参与miRNA-145介导的转移抑制作用。之后Anusha等[21]也表示，miRNA-145可以影响CRC细胞系的转移潜能，在SW480和SW620这两个同源细胞系细胞中，miRNA-145在EMT和Wnt通路中通过靶向其3′ -UTR来调控转录后的SIP1（SMAD-interacting protein 1，SIP1)表达，使SIP1表达在mRNA和蛋白质水平均受到抑制，表现为miRNA-145在SW480细胞中下调CTNNB1、TCF4、CCND1、VIM和SNAI，上调CDH1的表达，从而发挥抑制肿瘤增殖、迁移和侵袭的作用，而在SW620细胞中则通过激活Wnt信号通路和促使CTNNB1在核内异常聚集，加速了EMT从而增强了其转移潜能，导致恶性肿瘤的进展。与大多数研究相反，少数研究提出miRNA-145在CRC中是致癌的。例如，Yuan等[12]报道miRNA-145通过稳定与CRC细胞转移相关的蛋白Hsp-27提高了CRC细胞的迁移和侵袭能力，但对增殖无影响。
3. 小结
越来越多证据表明，MiRNA-145通常与靶基因mRNA 3′ -UTR结合，在大多数消化系统恶性肿瘤中下调，是一种肿瘤抑制因子，过表达miRNA-145可抑制不同肿瘤细胞的生长，显著降低肿瘤细胞的扩散能力，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，进而发挥其抗肿瘤作用。目前的一些研究已经确定了miRNA-145在消化系统特定恶性肿瘤中可能介导的机制，但还没有研究对miRNA-145进行全面的探讨。当然，有少数学者提出miRNA-145不仅没有发挥抑癌作用，反而促进了癌细胞的迁移和侵袭能力，这可能是因为miRNA-145与其靶基因是一对多或多对一的关系，一个特定的miRNA可以调控多种靶基因，不同靶基因又具有不同的调节作用。此外，已有部分研究开始关注miRNA-145在消化系统恶性肿瘤中的预后价值，普遍认为miRNA-145低表达与恶性肿瘤不良预后相关，但目前大多数研究仅限于研究miRNA-145在不同特定恶性肿瘤中可能介导的机制和作用，仅少数研究关注miRNA-145在消化系统恶性肿瘤中的诊断和预后价值。当前部分研究还发现miRNA-145可以通过靶向消化系统中某些恶性肿瘤的特定基因发挥逆转肿瘤耐药的作用，因此，针对miRNA-145靶向的不同基因给药可能是一种潜在的消化系统恶性肿瘤治疗方法，未来值得关注。目前大多研究均是针对miRNA-145在组织中的表达，少有学者探讨miRNA-145与肠道微生物的相互作用关系，比如其在粪便及患者其他分泌液中的表达是否具有相关性仍待进一步研究。
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图 1 rs9340位点导致所在区域互补结合的miRNA发生改变
Figure 1. The rs9340 causes the different miRNA binding pattern
表 1 选取病例的临床特征[（$ \bar{x} \pm s $），岁]
Table 1. The clinical characteristics of the subjects enrolled in this study [（$ \bar{x} \pm s $），years old]
分组 临床分期/年龄分层 n 年龄分布 t P 对照组 高龄组 314 56.21 ± 3.85 低龄组 718 41.91 ± 6.86 总计 961 45.77 ± 8.87 CIN组 CIN2 51 45.59 ± 10.13 −1.535 0.903 CIN3 365 44.92 ± 9.48 −2.923 0.137 高龄组 102 58.09 ± 6.09 −3.523 0.00048* 低龄组 265 40.75 ± 5.92 −2.771 0.006* 总计 416 45.00 ± 9.55 −1.446 0.148 *P < 0.05。 
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表 2 2个SNPs位点在CIN和对照组间等位基因和基因型分布比较[n（%）]
Table 2. The comparison of allelic and genotypic distribution of the two SNPs between CIN and control groups[n（%）]
SNPs 等位基因/基因型 对照组 CIN组 χ2 P OR（95%CI） rs14804 A 49（2.50） 22（2.64） 0.055 0.815 1.06（0.64 ～ 1.77） G 1917（97.50） 810（97.36） A/A 0（0.00） 1（0.24） 2.382 0.304 A/G 49（4.98） 20（4.81） G/G 934（95.02） 395（94.95） HWE，P 0.423 0.177 rs9340 A 456（23.19） 232（27.88） 6.936 0.008* 1.28（1.07 ～ 1.54） G 1510（76.81） 600（72.12） A/A 55（5.60） 22（5.29） 12.568 0.002* A/G 346（35.20） 188（45.19） G/G 582（59.20） 206（49.52） HWE，P 0.705 0.012 *P < 0.025（统计学结果经Bonferroni校正，n = 2）。
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表 3 高龄组和低龄组中rs9340位点与CIN的相关性分析[n（%）]
Table 3. The association of rs9340 with CIN in different age groups [n（%）]
年龄分层 等位基因/基因型 对照组 CIN组 χ2 P OR（95%CI） 高年龄组 A 131（24.72） 55（26.96） 0.108 0.743 1.07（0.73 ～ 1.55） G 399（75.28） 149（73.04） A/A 17（6.42） 4（3.92） 0.814 0.367 0.42（0.13 ～ 1.38） A/G 97（36.60） 47（46.08） 2.046 0.212 0.58（0.18 ～ 1.88） G/G 151（56.98） 51（50.00） 3.102 0.153 低年龄组 A 325（22.63） 177（28.18） 7.4 0.007* 1.35（1.09 ～ 1.67） G 1111（77.37） 451（71.82） A/A 38（5.29） 18（5.73） 10.37 0.001* 1.59（1.19 ～ 2.08） A/G 249（34.69） 141（44.90） 0.898 0.343 1.33（0.74 ～ 2.38） G/G 431（60.02） 155（49.37） 10.453 0.005 *P < 0.05。
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表 4 rs9340位点与CIN分期进展的相关性[n（%）]
Table 4. Correlation of rs9340 locus polymorphism with different CIN stages [n（%）]
等位基因此/基因型 CIN2组 CIN3组 χ2 P OR（95%CI） A 22（21.57） 210（28.77） 2.323 0.127 0.68（0.41 ～ 1.12） G 80（78.43） 520（71.23） A/A 1（1.96） 21（5.75） 1.515 0.218 0.28（0.04 ～ 2.14） A/G 20（39.22） 168（46.03） 1.381 0.24 0.70（0.38～ 1.27） G/G 30（58.82） 176（48.22） 0b b该项为参照项，因此设置为0。
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表 5 rs9340位点对MAPK1基因3'UTR区域miRNA互补结合的影响
Table 5. The effect of rs9340 on miRNA binding to the 3'UTR of MAPK1
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