Construction of an Active Monitoring Model for Adverse Events of Pediatric Antimicrobial Drugs Based on the China Hospital Pharmacovigilance System
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摘要:
目的 利用中国医院药物警戒系统（China hospital pharmacovigilance system，CHPS）构建儿童抗菌药物不良事件（adverse drug event，ADE）主动监测模型。 方法 查阅整理相关文献、不良反应数据库及药品说明书中的不良事件信号，初步拟定主动监测模型的触发条目，采用德尔菲法对其进行修订。回顾性审查安宁市第一人民医院2024年1月1日至2024年12月31日使用过抗菌药物的儿科住院患者病历，计算主动监测模型的检出率和阳性预测值（positive predictive value，PPV），与同期药品不良事件自发呈报结果进行比较，并对检出的ADE进行危险因素分析。 结果 儿童抗菌药物ADE主动监测模型共建立25项触发条目，纳入 1784 例病例，检出发生ADE的病例233例，检出率13.06%（233/1784 ），同期不良事件自发上报率1.85%（33/1784 ），两者差异具有统计学意义（P < 0.001）。阳性触发条目频次727例次，检出ADE的有299例次，总体PPV为41.13% （299/727）。Logistic回归结果表明，抗菌药物使用时长>3 d（OR = 1.454，95%CI：1.012～2.088）与ADE的发生显著相关。结论 相较于传统自发呈报方式，主动监测模型可显著提高儿童抗菌药物ADE的检出率，可实现药品不良事件的主动、实时监测。 -
关键词:
- 药品不良事件 /
- 儿童 /
- 抗菌药物 /
- 德尔菲法 /
- 中国医院药物警戒系统
Abstract:Objective To develop an active monitoring model for adverse drug events （ADEs） related to antimicrobial use in children based on the China hospital pharmacovigilance system （CHPS）. Methods Trigger items for the active monitoring model were initially drafted through a review of relevant literature, adverse reaction databases, and drug label warnings, and subsequently refined using the Delphi method. A retrospective analysis was performed on pediatric inpatients who received antibiotics at Anning First People’ s Hospital between January 1 and December 31, 2024. The detection rate and positive predictive value （PPV） of the active monitoring model were calculated and compared with spontaneous ADE reports from the same period. Risk factors for ADEs were further analyzed using logistic regression. Results 25 trigger items were established for the active monitoring model. Among 1, 784 cases, 233 ADEs were identified, yielding a detection rate of 13.06% （233/1, 784）. The spontaneous reporting rate of adverse events during the same period was 1.85% （33/1, 784）. The difference between the two was statistically significant （P < 0.001）. There were 727 positive trigger events, with 299 cases of ADE detected, resulting in an overall PPV of 41.13% （299/727）. Logistic regression revealed that antibiotic use exceeding 3 days （OR = 1.454, 95%CI: 1.012-2.088） was significantly associated with ADE occurrence. Conclusion Compared with conventional spontaneous reporting, the active monitoring model can significantly improve the detection rate of ADEs of pediatric antimicrobial drugs and achieve active and real-time monitoring of drug adverse events. -
表 1 CTCAE 5.0评价标准
Table 1. CTCAE 5.0 evaluation criteria
分级 判定标准 1级 轻度；无症状或轻微/仅为临床或诊断所见/无需治疗。 2级 中度；需要较小、局部或非侵入性治疗/
与年龄相当的工具性日常生活活动受限。3级 严重或者具重要医学意义但不会立即危及生命/
导致住院或者延长住院时间/致残/
自理性日常生活活动受限。4级 危及生命/需要紧急治疗。 5级 与不良事件相关的死亡。 
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表 2 主动监测模型触发阳性和阴性例次基线特征比较
Table 2. Comparison of baseline characteristics between positive and negative cases triggered by the active monitoring model
基线 发生ADE
（n=299）未发生ADE
（n=428）χ2 P 性别 男 174（58.2%） 271（63.3%） 1.946 0.163 女 125（41.8%） 157（36.7%） 年龄（岁） 婴儿期（≤1） 54（18.1%） 98（22.9%） 2.493 0.476 幼儿期（2～3） 73（24.4%） 99（23.1%） 学龄前期（4～6） 96（32.1%） 129（30.1%） 学龄期（7～14） 76（25.4%） 102（23.8%） 民族 汉族 254（84.9%） 376（87.9%） 1.281 0.258 其他 45（15.1%） 52（12.1%） 是否合并用药 是 87（29.1%） 145（33.9%） 1.852 0.174 否 212（70.9%） 283（66.1%） 住院时长（d） ≤7 236（78.9%） 317（74.1%） 2.288 0.130 >7 63（21.1%） 111（25.9%）
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表 3 儿童抗菌药物不良事件主动监测模型的研究结果和阳性预测值
Table 3. Study results and positive predictive value of the active monitoring model for adverse drug events associated with antimicrobial drugs in children
类别 编号 触发器条目 释义 重要性均值
（Mj）标准差
（SD）权威系数
（Cr）变异系数
（Vj）满分频率
（Kj）阳性触发
频次人工检出
频次PPV/% 实
验
室
指
标L1 血小板计数<50×109/L或血小板计数>350×109/L 使用药物导致血小板减少或增多 4.00 0.82 1.72 0.21 28% 22 4 18.19 L2 白细胞计数<3.5×109/L 或白细胞计数>9.5×109/L 使用药物导致白细胞减少或增多 3.96 1.02 1.69 0.26 36% 31 2 6.45 L3 中性粒细胞计数<1.6×109/L或中性粒细胞计数>6.3×109/L 使用药物导致中性粒细胞减少或增多 3.32 1.07 1.70 0.32 12% 46 12 26.09 L4 嗜酸粒细胞计数>0.52×109/L 使用药物导致嗜酸粒细胞增多 3.48 1.26 1.67 0.36 20% 2 0 0.00 L5 淋巴细胞计数>3.2×109/L 使用药物导致淋巴细胞细胞增多 3.04 1.10 1.65 0.36 4% 39 14 35.90 L6 血红蛋白<130g/L或>175g/L 使用药物导致血红蛋白减少或增多 3.44 1.45 1.61 0.42 32% 67 27 40.30 L7 血清尿素氮或肌酐升高>2倍ULN 使用药物导致肾功能受损 3.96 0.89 1.70 0.22 36% 0 0 L8 丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶>3倍ULN或碱性磷酸酶且总胆红素升高>2倍ULN 使用药物导致肝功能异常 4.24 0.83 1.78 0.20 48% 5 0 0.00 L9 血钾<3.5mmol/L 使用药物导致低血钾 3.36 0.81 1.64 0.24 0% 5 0 0.00 L10 血浆凝血酶原时间>12.1s，国际标准化比值>1.06，血浆纤维蛋白原>4g/L 使用药物导致凝血功能异常 4.08 1.04 1.69 0.25 44% 17 4 23.53 L1-L10合计 234 63 26.92 解
毒
剂A1 使用地塞米松、甲泼尼龙、氯雷他定、马来酸氯苯那敏、西替利嗪、异丙嗪、炉甘石 解救抗菌药物引起的过敏反应 3.84 0.75 1.74 0.20 16% 35 5 14.29 A2 使用蒙脱石散、洛哌丁胺、双歧杆菌乳杆菌三联活菌、酪酸梭菌活菌散 解救抗菌药物引起的相关腹泻 3.80 0.82 1.71 0.22 20% 124 92 74.20 A3 使用谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、硫普罗宁、双环醇、复方甘草酸苷 解救抗菌药物引起的肝损伤 3.28 0.54 1.79 0.16 0% 5 2 40.00 A4 使用百令片、百令胶囊 解救抗菌药物引起的肾损伤 3.48 0.59 1.73 0.17 0% 0 0 A1-A4合计 164 99 60.37 临
床
症
状S1 肝损害、肝毒性、药物性肝炎、肝损伤、肝功能衰竭、肝功能异常、胆红素血症、黄疸、胆汁淤积 肝功能损害 3.92 0.81 1.71 0.21 20% 17 1 5.88 S2 胸闷、呼吸困难、咳嗽、喘息、发热、心悸、血压下降、休克、全身潮红、乏力、心动过速、心律失常 使用药物导致循环系统功能异常及免疫反应 4.16 0.90 1.69 0.22 40% 48 9 18.75
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表 3 儿童抗菌药物不良事件主动监测模型的研究结果和阳性预测值
Table 3. Study results and positive predictive value of the active monitoring model for adverse drug events associated with antimicrobial drugs in children
类别 编号 触发器条目 释义 重要性均值
（Mj）标准差
（SD）权威系数
（Cr）变异系数
（Vj）满分频率
（Kj）阳性触发
频次人工检出
频次PPV/% 临
床
症
状S3 头痛、头晕、眩晕、抽搐、晕厥、嗜睡、麻木、耳鸣、听力损害、听力减退、精神障碍、幻觉、谵妄、幻视、幻听、亢奋、激动、多言、抑郁、烦躁、畏光、精神症状、癫痫 使用药物导致神经系统功能异常 3.76 0.93 1.72 0.25 16% 8 2 25.00 S4 皮疹、瘙痒、红斑、色素沉着、光毒性、光敏反应、药疹、皮肤损伤、皮肤潮红、风团、红斑疹、荨麻疹、瘙痒 使用药物引起皮肤反应 4.20 0.87 1.82 0.21 40% 36 11 30.55 S5 恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、胃灼热、食欲减退、伪膜性结肠炎 使用药物导致胃肠道症状 3.84 1.11 1.76 0.29 28% 174 103 59.20 S6 急性肾损伤、肾损伤、肾功能不全、肌酐升高、肾脏病、肾衰竭 使用药物导致肾功能损伤 4.12 0.83 1.63 0.20 36% 7 0 0.00 S7 鼻出血、牙龈出血、胃肠道出血、消化道出血、阴道出血、皮肤瘀斑 使用药物导致出血 3.64 1.04 1.69 0.29 28% 4 0 0.00 S8 低钾、乏力 使用药物导致低血钾 3.52 0.82 1.65 0.23 12% 8 0 0.00 S9 静脉炎、输液反应；注射部位肿胀、疼痛、感觉异常 使用药物导致静脉炎 4.36 0.49 1.77 0.11 36% 1 0 0.00 S1-S9合计 303 126 41.58 干预措施 T1 突然停药 出现ADE需停药或因停药导致ADE出现 3.84 0.85 1.68 0.22 16% 23 11 47.83 T2 抢救 ADE致呼吸、心跳骤停需抢救 3.96 1.06 1.70 0.27 40% 3 0 0.00 T1-T2合计 26 11 42.31 合计 727 299 41.13
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表 4 儿童抗菌药物不良事件累及器官分类与症状
Table 4. Classification and symptoms of organs affected by adverse events of antimicrobial drugs in children
累及的器官 例次 构成比（%） 症状 胃肠系统损害 195 65.22 腹泻（92），腹痛（57），呕吐（38），恶心（6），腹胀（2） 血液系统损害 63 21.07 血红蛋白减少（27），淋巴细胞升高（14），中性粒细胞减少（12），
血小板升高（4），凝血功能障碍（4），白细胞减少（2）皮肤及其附件损害 27 9.03 皮疹（25），瘙痒（2） 心血管系统损害 9 3.01 心动过速 肝胆系统损害 3 1.00 肝功能异常 精神系统损害 2 0.67 烦躁 合计 299 100.00
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表 5 儿童抗菌药物ADE的多因素Logistic回归分析
Table 5. Multivariate logistic regression analysis of ADE associated with antimicrobial drugs in children
危险因素 OR 95%CI P 性别 男 1 女 1.194 0.874～1.631 0.265 年龄（岁） 婴儿期（≤1） 1 幼儿期（2～3） 1.085 0.679～1.734 0.732 学龄前期（4～6） 1.089 0.699～1.695 0.707 学龄期（7～14） 1.095 0.687～1.747 0.702 民族 汉族 1 其他 1.229 0.786～1.922 0.366 住院时长（d） ≤7 1 >7 0.872 0.601～1.265 0.471 疾病数量（种） ≤3 1 >3 0.610 0.447～0.831 0.002* 抗菌药物使用时长（d） ≤3 1 >3 1.454 1.012～2.088 0.043* 是否联合用药 否 1 是 0.681 0.486～0.955 0.026* 抗菌药物种类 大环内酯类 1 青霉素类 0.497 0.306～0.809 0.005* 头孢类 0.669 0.468～0.955 0.027* 其他 0.162 0.054～0.480 0.001* *P < 0.05。
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