免疫功能和SAA、MMP-9、MMP-14在抗结核药物性肝损伤中的临床评估

陆霓虹; 刘洪璐; 夏加伟; 陈杨君; 沈凌筠; 杨永锐; 李杰

doi:10.12259/j.issn.2095-610X.S20220410

免疫功能和SAA、MMP-9、MMP-14在抗结核药物性肝损伤中的临床评估

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220410

1.
昆明市第三人民医院呼吸与危重症医学科
2.
云南省传染性疾病临床医学中心
3.
结核科
4.
肝病科
5.
体检中心，云南昆明　650041

基金项目: 国家自然科学基金资助项目（81960096）；云南省科技厅-地方高校联合专项重点基金资助项目（202001BA070001-011）；昆明市科技计划项目重点基金资助项目（2019-1-N-25318000003253）

详细信息

作者简介:
陆霓虹（1978～），女，侗族，贵州铜仁人，医学博士，副主任医师，主要从事呼吸与危重症医学临床研究工作。刘洪璐与陆霓虹对本文有同等贡献

通讯作者:
杨永锐，E-mail：2363237528@qq.com

李杰，E-mail：1503778913@qq.com

中图分类号: R978.3
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出版历程
- 收稿日期: 2022-01-01
- 网络出版日期: 2022-03-15
- 刊出日期: 2022-04-25

Clinical Evaluation of Immune Function and SAA, MMP-9 and MMP-14 in Liver Injury Caused by Anti-Tuberculous Drugs

1.
Dept. of Respiratory and Critical Care Medicine
2.
Yunnan Provincial Clinical Medical Center for Infectious Diseases
3.
Dept. of Tuberculosis
4.
Dept. of Hepatology
5.
Medical examination center，Kunming Third People’s Hospital，Yunnan Province，Kunming Yunnan 650041，China

摘要

摘要: 目的探讨抗结核药物性肝损伤患者免疫功能变化，及血清淀粉蛋白酶A（serum amylase A，SAA）和基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）、基质金属蛋白酶14（matrix metalloproteinase 14，MMP-14）在抗结核药物性肝损伤（anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI）中的临床价值和应用意义。方法选取2019年7月至2020年7月昆明市第三人民医院收治的抗结核药物性肝损伤患者115例，根据肝损伤不同类型，将患者分为A、B、C、D 4个亚组，选取同期健康体检者35例设为对照组（E组）。比较免疫功能和SAA、MMP-9、MMP-14在不同亚组的变化及表达水平，以及与ATB-DILI严重程度分级之间的关系。结果 A组患者CD4⁺T淋巴细胞计数低于E组，两两比较，差异具有统计学意义（P < 0.05）；SAA与MMP-9的表达量高于其他3组，组间差异有统计学意义（P < 0.05）；C组患者MMP-14的表达量高于其他3组，差异具有统计学意义（P < 0.05）。SAA和MMP-9与ATB-DILI严重程度分级具有相关关系（r = 0.687，P < 0.05；r = 0.811，P < 0.05）。结论 CD4⁺T淋巴细胞在部分ATB-DILI患者中有所降低，提示该类患者存在免疫功能低下，免疫屏障受损可能与肝损伤有一定相关性。SAA、MMP-9和MMP-14在不同肝损伤类型患者中均有程度不一的升高，ATB-DILI严重程度与SAA和MMP-9的表达量密切相关，SAA和MMP-9、MMP-14有望成为临床ATB-DILI严重程度的评估指标。
- 免疫功能 /
- 血清淀粉蛋白酶A /
- 基质金属蛋白酶9 /
- 基质金属蛋白酶14 /
- 抗结核药物性肝损伤 /
- 评估价值
Abstract: Objective To explore the changes of immune function in patients with anti-tuberculous drug-induced liver injury （ATB-DILI）, and to explore the clinical value and application significance of serum amylase A （SAA）, matrix metalloproteinase 9 （MMP-9） and matrix metalloproteinase 14 （MMP-14） in anti-tuberculosis drug liver injury. Methods A total of 115 patients with anti-tuberculosis drug-induced liver injury admitted to the Third People’ s Hospital of Kunming from July 2019 to July 2020 were selected. Based on types of liver injury, the patients were divided into 4 subgroups A, B, C and D, and 35 healthy subjects underwent health check during the same period were selected as control group （group E）. The changes and expression levels of immune function, SAA, MMP-9 and MMP-14 in different subgroups were compared, as well as their relationship with ATB-DILI severity grade. Results The CD4⁺ count of group A patients was lower than that of group E, and the difference was statistically significant （P < 0.05）. The expression levels of SAA and MMP-9 in gronp A were higher than the other three groups, and the difference between the groups was statistically significant （P < 0.05）. The expression of MMP-14 in group C was higher than that of the other three groups, and the difference was statistically significant （P < 0.05）. SAA and MMP-9 were correlated with the severity of anti-tuberculosis drug liver injury （r = 0.687, P < 0.05; r = 0.811, P < 0.05）. Conclusion CD4⁺ counts were reduced in some patients with ATB-DILI, suggesting that these patients have low immune function, and the impaired immune function may be related to liver injury. SAA, MMP-9 and MMP-14 increased in different degrees in patients with different types of anti-tuberculosis drug liver injury. The severity of liver injury is closely related to the expression of SAA and MMP-9. SAA, MMP-9 and MMP-14 are expected to be the evaluation indicators of the severity of clinical ATB-DILI.
- Immune function /
- Serum amyloid A /
- Matrix mctalloprotcinase-9 /
- Matrix mctalloprotcinase-14 /
- Anti-tuberculosis drug-induced liver injury /
- Evaluation value

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结核病由结核分枝杆菌感染引起，因其高发病率、高医疗费用、耐药性和合并感染对我国患者造成较大负担^[1]。临床上治疗肺结核的关键是抗结核治疗，但往往需要多种抗结核药物联合使用且疗程较长。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇联合治疗方案被用作一线治疗。尽管这些抗结核药物已被证明能够有效地遏制和杀死结核分枝杆菌，然而，已知联合治疗会增加药物不良反应的风险，例如肝毒性、胃肠道疾病、药物过敏反应、关节痛、神经系统疾病和其他症状^[2]。抗结核药物性肝损伤（anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI）是结核病患者在治疗期间最常见的副作用之一，危害性也较大。一般以急性肝损伤较为常见，部分表现为慢性肝损伤，大部分患者表现为食欲不振、恶心、呕吐、疲劳、肝脏区域不适或疼痛，以及转氨酶水平升高，严重时可能出现肝衰竭并危及生命。ATB-DILI会阻碍抗结核治疗的有效性，并进一步导致治疗失败、复发或耐药性的出现^[3-4]，这些负面后果可能会严重损害结核病流行控制的整体效果。因此，及时了解ATB-DILI患者的临床特点及其影响因素，对于改善ATB-DILI患者预后具有重要的临床意义。本研究分析了310例ATB-DILI患者的临床特点，探讨预后影响因素，为其预防及治疗提供参考。

1. 资料与方法

1.1 研究对象

收集2020年11月至2022年11月昆明市第三人民医院结核科住院治疗符合ATB-DILI诊断的初治结核患者。ATB-DILI诊断标准^[5]：达到以下标准之一：（1）ALT≥3倍正常值上限（ULN）和/或TBIL≥2倍ULN；（2）AST、ALP和TBIL同时升高，且至少1项≥2倍ULN。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准^[5]：（1）结核诊断明确的初治住院患者；（2）服用抗结核药物前肝功能指标均正常；（3）抗结核治疗后出现药物性肝损伤，符合ATB-DILI诊断；（4）不限年龄和性别；

排除标准：（1）合并病毒性肝炎或其他急慢性肝病致肝功能异常；（2）原因不明的肝功能异常情况；（3）妊娠期妇女；（4）病例资料不全者。本研究经过昆明市第三人民医院医学伦理委员会批准，伦理编号为2022111003。

1.3 方法及评价标准

方法：纳入的310例患者按性别、年龄、既往史、结核类型、合并疾病、导致肝损伤的初始抗结核方案用药频次、用药时间、住院时间、保肝药使用情况、处理与转归进行统计，分析患者临床特点及预后影响因素。

ATB-DILI的RUCAM关联性评分^[5]： > 8分，极可能；6～8分，很可能；3～5分，可能；1～2分，不太可能。

临床分型标准^[5]：根据血清ALT与血清ALP的比值，分为肝细胞损伤型（R≥5），胆汁淤积型（R≤2），混合型（2 < R < 5）；若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生物化学检査异常”。R值=（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）。

严重程度分级标准^[5]：1级（轻度肝损伤）：血清ALT和（或）ALP升高，总胆红素 < 42.8 μmol/L，且INR < 1.5；2级（中度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，总胆红素≥42.8 μmol/L，INR≥1.5；3级（重度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，总胆红素≥85.5 μmol/L；4级（ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，总胆红素≥171 μmol/L，合并腹水、肝性脑病或与ATB-DILI相关的器官功能衰竭。

预后判断标准^[6]：包括好转和未愈。好转：（1）肝功能异常的临床症状明显好转（主要生化学指标较治疗前下降比例大于50%并小于正常值上限的2倍，但未降至正常范围），无性格、情感改变等肝性脑病表现；（2）肝功能各项血生化指标较前好转。未愈：（1）患者临床症状及体征较前无变化或明显加重；（2）肝功能指标无明显变化；（3）发生MODS或各种严重并发症。

1.4 统计学处理

数据处理软件为SPSS Statistics 27.0。计数资料用百分率[n（%）]描述，采用卡方检验，不服从正态分布的以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，选择秩和检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。将单因素中具有统计学意义的因子纳入二元Logistic回归。

2. 结果

2.1 患者临床资料

共纳入310例ATB-DILI患者，患者资料见表1。

表 1 患者临床资料[n（%）]

Table 1. Clinical data of patients[n（%）]

类别	项目	例次	类别	项目	例次
性别	男	148（47.74）	合并疾病	低蛋白血症	147（47.42）
	女	162（52.26）		高尿酸血症	104（33.55）
年龄	< 20岁	20（6.45）		细胞免疫缺陷	75（24.19）
	20～39岁	112（36.13）		营养不良	65（20.97）
	40～59岁	113（36.45）		白细胞减少	41（13.23）
	≥60岁	65（20.97）		高血压	37（11.94）
婚姻	已婚	255（82.26）		基础肝病	31（10）
	未婚	55（17.74）		糖尿病	23（7.42）
职业	农民	157（50.65）	临床分型	肝细胞损伤型	207（66.77）
	其他	109（35.16）		肝脏生物化学异常	90（29.03）
	学生	25（8.06）		胆汁淤积型	8（2.58）
	职员	19（6.13）		混合型	5（1.61）
籍贯	云南省	276（89.03）	严重程度	1级（轻度肝损伤）	275（88.71）
	其他省份	34（10.97）		2级（中度肝损伤）	27（8.71）
民族	汉族	234（75.48）		3级（重度肝损伤）	5（1.61）
	非汉族	76（24.52）		4级（ALF）	3（0.97）
过敏史	有	34（10.97）	出现肝损时间	< 7 d	27（8.71）
	无	276（89.03）		7～30 d	205（66.13）
吸烟史	有	34（10.97）		31～60 d	47（15.16）
	无	276（89.03）		> 60 d	31（10）
饮酒史	有	32（10.32）	转归	好转	257（82.9）
	无	278（89.68）		未愈	53（17.1）
结核类型	单纯肺结核	109（35.16）
	肺外结核	201（64.84）

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2.2 导致肝损伤的抗结核方案

导致肝损伤的抗结核方案以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇（244例，78.71%），为主，部分患者可能因结核药过敏或产生其他不良反应（如服用吡嗪酰胺后尿酸升高）不能耐受、基础疾病较多致疾病进展严重以及依从性不高等原因选择个体化方案治疗，具体治疗方案频次见表2。

表 2 导致肝损伤的抗结核方案[n（%）]

Table 2. Anti-tuberculosis regimens leading to liver injury[n（%）]

抗结核方案	例次
异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇	243（78.39）
异烟肼、利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星	18（5.81）
异烟肼、利福喷丁、乙胺丁醇、左氧氟沙星	11（3.55）
帕司烟肼、利福喷丁、乙胺丁醇、左氧氟沙星	5（1.61）
异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星	4（1.29）
异烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇	4（1.29）
异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、莫西沙星	4（1.29）
异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星	3（0.97）
帕司烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇	2（0.65）
异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、莫西沙星	2（0.65）
注：抗结核药物用法用量：异烟肼：成人0.3 g/d，儿童10～15 mg/（kg·d）；利福平：成人0.45～0.60 g/d，儿童10～20 mg/（kg·d）；吡嗪酰胺：成人20～30 mg/（kg·d），儿童30～40 mg/（kg·d）；乙胺丁醇：成人0.75 g/d；左氧氟沙星：0.1 g/次，2～3次/d，最大剂量可增至0.6 g/d，分3次口服；莫西沙星：0.4 g/d；帕司烟肼：成人10～20 mg/（kg·d），儿童20～40 mg/（kg·d）；利福喷丁：成人0.6 g/次，1次/d，1～2次/周。

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2.3 保肝药使用情况

310例（100.00%）患者均使用保肝药，且均为治疗性使用，使用最多的为还原型谷胱甘肽（154例，49.68%），其次是双环醇（136例，43.87%），大多数患者联合使用2种保肝药（128例，41.29%），见表3。

表 3 保肝药使用情况

Table 3. Use of hepatoprotective drugs

项目	例次（n）	占比（%）
还原型谷胱甘肽	154	49.68
双环醇	136	43.87
异甘草酸镁	100	32.26
注射用肝水解肽	98	31.61
多烯磷脂酰胆碱	89	28.71
当飞利肝宁	50	16.13
丁二磺酸腺苷蛋氨酸S	22	7.10
甘草酸二胺	11	3.55
水飞蓟宾	9	2.90
复方甘草酸单铵S	9	2.90
硫普罗宁	2	0.65
使用1种保肝药	80	25.81
联合2种保肝药	128	41.29
联合3种保肝药	64	20.65
联合4种保肝药	32	10.32
联合5种保肝药	6	1.94

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2.4 不同严重程度ATB-DILI患者临床资料比较

310例患者中以1级（轻度肝损伤）患者（275例，88.71%）居多，2级（中度肝损伤）患者合并营养不良占比（63.00%）最多，3级（重度肝损伤）以上患者饮酒占比（25.00%）最多，未愈患者占比与肝损伤严重程度分级成正比，严重程度越大，未愈患者占比越高，见表4。

表 4 不同严重程度ATB-DILI患者临床资料比较[n（%）]

Table 4. Comparison of clinical data of ATB-DILI patients with different severity[n（%）]

项目	1级轻度肝损伤（n=275）	2级中度肝损伤（n=27）	3级重度肝损伤及以上（n=8）
性别
男	127（46.20）	17（63.00）	4（50.00）
女	148（53.80）	10（37.00）	4（50.00）
过敏史
否	245（89.10）	25（92.60）	6（75.00）
是	30（10.90）	2（7.40）	2（25.00）
吸烟
否	247（89.80）	22（81.50）	7（87.50）
是	28（10.20）	5（18.50）	1（12.50）
饮酒
否	251（91.30）	21（77.80）	6（75.00）
是	24（8.70）	6（22.20）	2（25.00）
合并糖尿病
否	255（92.70）	25（92.60）	7（87.50）
是	20（7.30）	2（7.40）	1（12.50）
合并高血压
否	245（89.10）	21（77.80）	7（87.50）
是	30（10.90）	6（22.20）	1（12.50）
合并基础肝病
否	248（90.20）	24（88.90）	6（75.00）
是	27（9.80）	3（11.10）	2（25.00）
合并营养不良
否	163（59.30）	10（37.00）	3（37.50）
是	112（40.70）	17（63.00）	5（62.50）
临床分型
肝细胞损伤型	186（67.60）	15（55.60）	6（75.00）
胆汁淤积型	6（2.20）	2（7.40）	0（0.00）
混合型	2（0.70）	2（7.40）	1（12.50）
肝脏生物化学异常	81（29.50）	8（29.60）	1（12.50）
保肝药种类
1种	73（26.50）	7（25.90）	0（0.00）
联合2种	115（41.80）	8（29.60）	5（62.50）
联合3种	55（20.00）	6（22.20）	3（37.50）
联合4种	27（9.80）	5（18.50）	0（0.00）
联合5种	5（1.80）	1（3.70）	0（0.00）
预后
好转	239（86.90）	14（51.90）	4（50.00）
未愈	36（13.10）	13（48.10）	4（50.00）

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2.5 预后

2.5.1 预后的相关危险因素分析

好转与未愈相比，饮酒、严重程度、临床分型、TT、TBIL、DBIL、IBIL、ALP、GGT差异具有统计学意义（P < 0.05）。长期饮酒的患者预后较差，肝损伤严重程度越高，预后越差，未愈患者中TT、TBIL、DBIL、IBIL、ALP、GGT偏高。见表5。

表 5 影响预后的单因素分析[n（%）/M（P25，P75]

Table 5. Analysis of single factors influencing prognosis[n（%）/M（P25，P75]

项目	好转（n=257）	未愈（n=53）	Z/χ²	P
性别			0.044	0.833
男	122（82.43）	26（17.57）
女	135（83.33）	27（16.67）
合并基础肝病			0.069	0.793
否	231（83.09）	47（16.91）
是	26（81.25）	6（18.75）
合并糖尿病			0.002	0.969
否	238（82.93）	49（17.07）
是	19（82.61）	4（17.39）
吸烟史			1.115	0.291
无	231（83.70）	45（16.30）
有	26（76.47）	8（23.53）
饮酒史			5.043	0.025^*
无	235（84.53）	43（15.47）
有	22（68.75）	10（31.25）
合并高血压			0.607	0.436
否	228（83.52）	45（16.48）
是	29（78.38）	8（21.62）
合并细胞免疫缺陷			0.004	0.950
否	195（82.98）	40（17.02）
是	62（82.67）	13（17.33）
合并营养不良			2.403	0.121
否	151（85.80）	25（14.20）
是	106（79.10）	28（20.90）
严重程度			27.591	< 0.001 ^**
1级	239（86.91）	36（13.09）
2级	14（51.85）	13（48.15）
3级及以上	4（50.00）	4（50.00）
临床分型			18.159	< 0.001 ^**
肝细胞损伤型	181（87.44）	26（12.56）
胆汁淤积型	3（37.50）	5（62.50）
混合型	3（60.00）	2（40.00）
肝脏生物化学异常	70（77.78）	20（22.22）
导致肝损伤的抗结核方案			0.810	0.368
标化方案	199（81.89）	44（18.11）
非标化方案	58（86.57）	9（13.43）
保肝药种类			5.369	0.249
1种	73（91.25）	7（8.75）
联合2种	102（79.69）	26（20.31）
联合3种	51（79.69）	13（20.31）
联合4种	26（81.25）	6（18.75）
联合5种	5（83.33）	1（16.67）
年龄（岁）	45.00（30.00，56.00）	48.00（27.00，57.00）	0.125	0.724
BMI（kg/m²）	20.31（18.73，22.66）	20.42（18.71，22.57）	0.066	0.797
出现肝损时间（d）	30.00（13.00，30.00）	30.00（10.00，60.00）	0.280	0.598
PT（s）	13.74（12.96，14.80）	14.01（12.63，14.98）	0.316	0.574
PT%	0.84（0.78，0.89）	0.83（0.77，0.91）	0.306	0.580
INR	1.14（1.08，1.23）	1.17（1.05，1.25）	0.280	0.595
APTT（s）	30.72（27.26，35.36）	31.40（27.44，35.18）	0.001	0.982
TT（s）	15.68（14.84，16.81）	16.54（15.18，17.80）	10.066	0.002^**
FIB（g/L）	2.68（2.24，3.56）	2.52（2.07，3.32）	1.779	0.182
TP（g/L）	63.00（59.20，66.80）	62.10（58.10，69.50）	0.075	0.784
ALB（g/L）	35.80（32.10，38.60）	34.40（30.80，38.25）	2.269	0.132
GLOB（g/L）	26.80（24.40，31.10）	28.90（23.80，32.20）	1.268	0.260
TBIL（μmol/L）	9.20（7.10，14.20）	17.50（7.80，49.80）	13.218	< 0.001 ^**
DBIL（μmol/L）	3.60（2.50，6.10）	6.70（2.80，26.10）	12.550	< 0.001 ^**
IBIL（μmol/L）	5.70（4.10，7.60）	7.00（4.90，15.80）	10.052	0.002^**
ALT（U/L）	159.60（150.00，260.00）	150.00（150.00，247.00）	0.054	0.816
AST（U/L）	119.00（72.00，190.50）	128.00（73.50，274.00）	0.873	0.350
ALP（U/L）	74.00（60.50，97.50）	101.00（71.00，162.50）	15.969	< 0.001 ^**
GGT（U/L）	67.30（48.25，114.55）	89.50（50.75，161.10）	4.178	0.041^*
^P < 0.05， ^*P < 0.01。

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2.5.2 预后的Logistic回归分析

将单因素中具有统计学意义的因子纳入二元Logistic回归，赋值表见表6。结果提示严重程度和ALP偏高是预后不良的独立危险因素，见表7。

表 6 预后的Logistic回归分析变量赋值

Table 6. Prognostic variable assignment by Logistic regression analysis

因素	规定值
分组	0=好转，1=未愈
饮酒史	0=否，1=是
严重程度	0=1级，1=2级，2=3级及以上
临床分型	0=肝细胞损伤型，1=胆汁淤积型， 2=混合型，3=肝脏生物化学异常

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表 7 预后的Logistic回归分析

Table 7. Logistic regression analysis of prognosis

项目	β	S.E	Wald	OR	95%CI	P
饮酒史	0.691	0.496	1.942	1.996	0.755～5.278	0.163
严重程度	1.026	0.506	4.109	2.789	1.035～7.518	0.043^*
临床分型	0.123	0.123	1.010	1.131	0.889～1.438	0.315
TT（s）	0.084	0.093	0.802	1.087	0.905～1.305	0.370
TBIL（umol/L）	−0.007	0.024	0.077	0.993	0.948～1.041	0.781
DBIL（umol/L）	0.018	0.032	0.316	1.018	0.956～1.085	0.574
IBIL（umol/L）	−0.007	0.018	0.181	0.993	0.959～1.027	0.671
ALP（U/L）	0.010	0.004	8.611	1.010	1.003～1.018	0.003^**
GGT（U/L）	−0.003	0.002	1.328	0.998	0.993～1.002	0.249
常量	−5.997	1.734	11.964	0.002		0.001
^P < 0.05， ^*P < 0.01。

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3. 讨论

3.1 导致肝损伤的抗结核方案

抗结核联合治疗的一线药物包括利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，同时引起肝毒性的发生率也相对较高。一项中国药物性肝损伤的流行病学研究^[7]，对包括21 789例患者的中文文献的系统分析，研究发现导致肝损伤最常见的为抗结核药（31.3%）。在异烟肼、利福平、吡嗪酰胺这3种药物中，异烟肼与较高的肝衰竭发病率有关，它可导致免疫介导的肝毒性或自身免疫。当仅使用异烟肼1个月时，28%的患者转氨酶水平显著升高，当仅使用利福平时，肝损伤的发生率约为2%。当这2种药物一起使用时，肝损伤的发生率高于仅使用异烟肼时，因为利福平能促进异烟肼有毒代谢产物的产生。吡嗪酰胺的肝毒性受剂量依赖，可通过诱导脂质过氧化来抑制脱氢产生自由基并导致肝损伤^[8]。金小琳等^[9]认为乙胺丁醇所致肝损伤虽然发生率较低，但不良反应较严重，患者的临床症状和相关实验室检查也较为突出，故在临床上也应该引起重视。目前较多研究都只考虑到单个抗结核药的肝毒性作用，本研究着重探讨导致肝损伤的抗结核方案，结果发现异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇联合用药（244例，78.71%）是导致肝损伤例数最多的抗结核方案，进一步提示联合使用抗结核药比单一药物的应用造成肝损伤的严重程度要大。故抗结核治疗过程中应严格监测肝功能，由于一线抗结核药物固有的肝毒性，应探索改良的抗结核方案，以减少不良反应的发生。

3.2 出现肝损伤时间

本研究中ATB-DILI患者开始使用结核方案至出现肝损伤的中位时间为30 d，与2019年指南^[3]中大多数肝损伤出现在使用抗结核药物的5 d到2个月描述一致，可能与抗结核治疗前期使用标化方案联合治疗有关。但与Xu Na等^[2]中位时间为9 d不一致，其差异可能由于样本量不同以及患者依从性引起。然而，刘娟等^[6]的中位时间与本研究结果一致，为30 d。故提示抗结核治疗期间尤其是用药后30 d内需定期监测肝功能。

3.3 保肝药物的使用

在ATB-DILI发生后，停用抗结核药物后肝损伤仍会持续，因此迫切需要选择一种安全性高、保肝效果及治疗效果佳的保肝药物。本研究中使用最多的保肝药物为还原型谷胱甘肽（154例，49.68%），其次是双环醇（136例，43.87%），目前还原型谷胱甘肽仍是临床中治疗ATB-DILI使用较多的药物，还原型谷胱甘肽能提高细胞膜稳定性，增加酶和肝脏活性，通过清除自由基促进肝脏解毒和修复肝脏活性，同时还能抗炎、抗氧化，进一步增强肝脏的解毒功能^[10]。大多数患者联合使用2种保肝药（128例，41.29%），即还原型谷胱甘肽和双环醇。临床上一般多用一种保肝药物治疗ATB-DILI，但其治疗效果比联合使用2种保肝药物较差，部分研究发现^[10-11]联合使用2种保肝药物较单一保肝治疗更能有效减轻ATB-DILI，改善患者预后，对肝脏的保护作用增加，较大程度上减轻患者生理和心理上的不适。已经有多个研究证实还原型谷胱甘肽联合双环醇对ATB-DILI患者的治疗效果良好^[12-14]。双环醇作为肝脏保护剂，不仅可以降低血清ALT水平，还可以促进肝组织修复。其保护作用的潜在机制包括清除活性氧、抑制脂质过氧化、保护肝细胞膜和线粒体功能以及抑制炎性细胞因子^[15]。还原型谷胱甘肽和双环醇联合使用具有协同增强作用，能有效增强肝脏的解毒功能，且联合使用下并未明显增加不良反应的发生^[12]。故1级（轻度肝损伤）患者可选择还原型谷胱甘肽或者双环醇其中一种，2级及以上肝损伤患者可采用还原型谷胱甘肽和双环醇联合保肝治疗。

3.4 不同临床分型和不同严重程度临床特点

本研究中肝细胞损伤型（207例，66.77%）为主要的肝损伤类型。肝细胞损伤型好转患者占比较高（181例，87.40%），BMI偏大，其出现肝损伤的时间最长，为30 d。胆汁淤积型患者大多数合并细胞免疫缺陷和营养不良，未愈患者占比较高，出现肝损伤的时间最短，为7.5 d。与王瑜等^[16]的研究结果一致，肝细胞损伤型患者治愈率显著高于胆汁淤积型，但未愈率则显著低于胆汁淤积型患者。ALP和GGT升高是胆汁淤积最具特征的早期表现，当胆汁排泄不畅、毛细胆管内压增高时可诱发ALP增多^[17]。除遗传因素外，已知高龄、酗酒、合并病毒性肝炎、合并其他急慢性肝病、合并HIV感染、营养不良、严重及病程长的结核病是ATB-DILI的重要危险因素^[3]。重要的是，这些共病与氧化应激和与抗氧化剂相关的药物有关，尤其是用于治疗线粒体功能障碍的药物。因此，肝损伤的共同致病机制可能由于疾病-药物相互作用而起作用^[18-19]。本研究以1级（轻度肝损伤）患者（275例，88.71%）居多，提示ATB-DILI以轻度肝损伤较常见，表现为一过性的转氨酶升高，经停用抗结核药物以及予保肝药物对症治疗后，大部分患者可逐渐恢复正常，并且为重新引入抗结核药物提供了可能。

3.5 预后的影响因素

本研究发现未愈患者占比与肝损伤严重程度分级成正比，严重程度越大，未愈患者占比越高。长期饮酒的患者预后较差，与刘娟等^[6]的研究结果一致。与其研究结果不同的是，本研究肝病史不作为预后不良的危险因素，可能原因为样本量不足以及受纳排标准的影响，基础肝病自身也会引起肝功能异常，本研究排除了这部分患者。本研究还表明肝损伤严重程度越高，预后越差，未愈组和好转组TT、TBIL、DBIL、IBIL、ALP、GGT有显著差异（P < 0.05）。肝脏的功能包括过滤血液、代谢药物以及胆汁和血浆蛋白（如白蛋白）的产生，以及合成多种凝血因子。TT反应了血浆内凝血酶原激活后血液凝固所需的时间，在很大程度上反映了机体凝血、抗凝及纤维蛋白溶解功能的状况。当肝脏受损时，血浆内纤维蛋白原降低、结构异常和纤溶蛋白溶解系统亢进等均会导致TT延长 ^[20]。纤维蛋白原作为一种急性反应蛋白，其含量降低与凝血功能障碍联系紧密，是患者预后不佳的重要指标。TBIL和ALP作为肝损伤的生物标志物被延用至今，血清总胆红素和碱性磷酸酶水平升高提示肝功能损伤程度较严重，预后不佳^[21]。GGT被广泛用作肝功能障碍的标志物，主要在肾脏分泌，通常比其他血清酶升高得快，持续时间长，敏感性高，但其特异性较低。3级（重度肝损伤）及以上严重程度和ALP偏高是预后不良的独立危险因素。与刘丽娜等^[22]研究结果一致，血清TBIL、TBA、ALP等为可独立预测DILI预后的指标。因此，应用抗结核药物前应仔细询问患者有无基础肝病史和酗酒史，治疗期间定期监测肝功能，以减少ATB-DILI不良预后的发生。

综上所述，如果不及早发现ATB-DILI，诊断和采取治疗措施不及时，可能给患者带来致命的隐患。在抗结核治疗过程中，联合使用抗结核药比单一药物的应用造成肝损伤的严重程度要大，应谨慎使用可能导致肝损伤的药物并探索改良的抗结核方案，同时严格监测肝功能，以减少不良反应的发生。对于发生ATB-DILI的患者，应及时停用可疑药物并予保肝药等措施待肝功能恢复，等待重新引入抗结核治疗的时机。存在相关危险因素的患者尤其避免再次使用疑似药物，适当增加监测肝功能频率。并且临床药师应加入治疗方案制定环节，通过审核药物配伍、观察潜在的药物相互作用、必要时进行血药浓度监测以及指导患者按药品说明书用药、纠正其错误的服药习惯等来降低ATB-DILI风险。

表 1 一般资料比较（$ \bar x \pm s $）

Table 1. Comparison of general information （$\bar x \pm s $）

项目	年龄（岁）	身高（cm）	体重（kg）	体质指数（kg/cm²）
A组（n = 67）	39.1 ± 11.2	169.1 ± 5.7	57.3 ± 12.4	21.2 ± 2.3
B组（n = 17）	42.0 ± 7.0	167.2 ± 5.9	61.2 ± 11.7	19.8 ± 2.2
C组（n = 18）	37.1 ± 7.6	171.2 ± 6.6	60.5 ± 11.3	20.4 ± 2.1
D组（n = 13）	45.1 ± 8.2	166.2 ± 7.1	59.2 ± 9.7	20.1 ± 2.4
E组（n = 35）	34.1 ± 8.6	170.2 ± 6.1	67.2 ± 8.5	22.3 ± 1.3
F	0.349	0.647	0.672	0.565
P	0.943	0.633	0.541	0.690

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表 2 T淋巴细胞亚群细胞计数比较（$ \bar x \pm s $）

Table 2. Comparison of cell counts of T lymphocyte subsets （$ \bar x \pm s $）

项目	CD3计数（个）	CD4计数（个）	CD8计数（个）
A组（n=67）	719 ± 110	455 ± 116	476 ± 89
B组（n = 17）	674 ± 89	566 ± 122	527 ± 87
C组（n = 18）	621 ± 78	521 ± 78	515 ± 103
D组（n = 13）	697 ± 82	559 ± 90	501 ± 91
E组（n = 35）	914 ± 170	810 ± 158	513 ± 85
F	0.775	6.784	0.446
P	0.550	0.000^*	0.775
^*P < 0.05。

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表 3 不同亚组SAA、MMP-9、MMP-14的比较（$\bar x \pm s $）

Table 3. Comparison of SAA，MMP-9 and MMP-14 in different groups （$\bar x \pm s $）

项目	SAA（mg/L）	MMP-9（ng/mL）	MMP-14（ng/mL）
A组（n = 67）	89.1 ± 11.2	36.1 ± 10.2	5.2 ± 3.3
B组（n = 17）	32.3 ± 6.1	11.3 ± 6.2	6.0 ± 2.6
C组（n = 18）	47.5 ± 9.2	14.1 ± 7.1	11.2 ± 6.9
D组（n = 13）	55.2 ± 11.3	15.3/12.5	4.0 ± 2.1
F	4.432	5.414	3.996
P	0.012^#	0.005^#	0.018^#
^#P < 0.05。

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表 4 SAA、MMP-9、MMP-14与肝损伤严重程度的比较（$ \bar x \pm s $）

Table 4. Comparison of SAA，MMP-9，MMP-14 and the severity of liver injury （$ \bar x \pm s $）

项目	1级（n = 41）	2级（n = 32）	3级（n = 25）	4级（n = 15）	5级（n = 2）	Spearman系数（r）	P
SAA（mg/L）	26.1 ± 13.1	45.3 ± 15.2	69.2 ± 19.1	115.0 ± 21.3	146.0 ± 28.4	0.687^#	0.001^#
MMP-9（ng/mL）	11.4 ± 5.1	39.1 ± 11.2	45.2 ± 10.4	55.1 ± 9.3	65.3 ± 21.1	0.811^*	0.000^*
MMP-14（ng/mL）	3.61 ± 1.5	4.0 ± 1.2	4.01 ± 1.3	6.54 ± 2.3	8.21 ± 3.6	0.075	0.141
^# P < 0.05，^*P < 0.001。

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参考文献(25)

[1]	迟旭,漆沄,陈娟,等. 初次抗结核治疗诱发药物性肝损伤临床特点及发病危险因素的Logistic回归分析[J]. 陕西医学,2019,48(1):67-70.
[2]	中国中西医结合学会检验医学专业委员会. 血清淀粉样蛋白A在感染性疾病中临床应用的专家共识[J]. 中华检验医学杂志,2019,42(3):186-192.
[3]	刘明明,李爱玲,修瑞娟. 基质金属蛋白酶的研究进展[J]. 中国病理生理杂志,2018,34(10):1914-1920. doi: 10.3969/j.issn.1000-4718.2018.10.029
[4]	周志亮,王淳良. 基质金属蛋白酶-9在胶质瘤中的研究进展[J]. 健康必读,2021,16(1):259-260.
[5]	中华医学会结核病学分会. 抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志,2019,36(10):343-356.
[6]	中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. wS288～2017肺结核诊断[S]. 北京: 人民卫生出版社, 2017.
[7]	孟佩佩,刘世坤,何阳,等. 144例药物性肝损伤的临床特点及影响因素分析[J]. 中国临床药理学杂志,2017,33(5):467-469.
[8]	吴于清,钟诚,黄燕群,等. CD4+CD25+调节性T细胞在抗结核药物所致的肝损伤中的作用[J]. 结核病与肝部健康杂志,2017,6(2):125-127.
[9]	马小云,白满灵. 113例抗结核药物致患者药物性肝损伤临床观察[J]. 药学研究,2020,49(2):82-84.
[10]	刘成刚,谢恬,张坤江,等. 新疆维吾尔族、汉族抗结核药物性肝损伤患者NO及NOS表达水平的研究[J]. 中国感染控制杂志,2018,17(4):283-288. doi: 10.3969/j.issn.1671-9638.2018.04.002
[11]	黄洁,王晖,周蜜. T淋巴细胞亚群在抗结核药物所致肝损伤中的作用[J]. 江西医药,2018,53(4):393-394. doi: 10.3969/j.issn.1006-2238.2018.4.039
[12]	王贺,李仕来,朱继金. 细胞自噬在脓毒症肝损伤中的研究进展[J]. 中国急救医学,2021,41(1):87-90. doi: 10.3969/j.issn.1002-1949.2021.01.017
[13]	陶叶海. 抗结核急性药物性肝损伤患者外周血CD8+T细胞上CD28表达及意义[J]. 上海预防医学,2014,26(11):626-628.
[14]	Sack G H,Jr. Serum amyloid A - a review[J]. Mol Med,2018,24(1):1-27. doi: 10.1186/s10020-018-0047-0
[15]	Yuzhalin A E,Lim S Y,Kutikhin A G,et al. Dynamic matrisome:ECM remodeling factors licensing cancer progression and metastasis[J]. Biochim Biophys Acta Rev Cancer,2018,1870(2):207-228. doi: 10.1016/j.bbcan.2018.09.002
[16]	吴启文,陈玉成. 门冬氨酸鸟氨酸联合异甘草酸镁治疗抗结核药所致药物性肝损伤临床研究[J]. 岭南急诊医学杂志,2020,25(3):243-245. doi: 10.3969/j.issn.1671-301X.2020.03.012
[17]	孙勤,肖和平. 抗结核药物所致肝损伤分子遗传机制的探讨[J]. 中华结核和呼吸杂志,2018,41(1):10. doi: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2018.01.005
[18]	徐杨,熊英琼. 基质金属蛋白酶9和血管内皮生长因子对缺血性脑卒中的影响[J]. 中国医药导报,2020,17(3):41-44.
[19]	De Buck M,Gouwy M,Wang J M,et al. Structure and expression of different serum amyloid A (SAA) variants and their concentration-dependent functions during host insults[J]. Curr Med Chem,2016,23(17):1725-1755. doi: 10.2174/0929867323666160418114600
[20]	刘朋. 急性脑卒中患者血清MMP-9、Hcy及Lp(a)水平变化及临床意义分析[J]. 实用中西医结合临床,2021,21(6):123-124.
[21]	Cui G,Cai F,Ding Z,et al. MMP14 predicts a poor prognosis in patients with colorectal cancer[J]. Hum Pathol,2019,83(18):36-42.
[22]	杨涛,苏忠,杨奕,等. 肝细胞癌组织中基质金属蛋白酶14的表达及其与预后的关系[J]. 东南大学学报(医学版),2021,40(1):63-68. doi: 10.3969/j.issn.1671-6264.2021.01.012
[23]	Xiao G,Wang P,Zheng X,et al. FAM83A-AS1 promotes lung adenocarcinoma cell migration and invasion by targeting miR-150-5p and modifying MMP14[J]. Cell Cycle,2019,18(21):2972-2985. doi: 10.1080/15384101.2019.1664225
[24]	吐尔逊江·艾力,曹国磊,陈慧芳,等. miR-9和MMP-14在非小细胞肺癌中的表达及临床意义[J]. 临床肿瘤学杂志,2021,26(6):554-558. doi: 10.3969/j.issn.1009-0460.2021.06.013
[25]	Filipe E C,Chitty J L,Cox T R. Charting the unexplored extracellular matrix in cancer[J]. Int J Exp Pathol,2018,99(2):58-76. doi: 10.1111/iep.12269

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1. 资料与方法
1.1 研究对象
1.2 纳入与排除标准
1.3 方法及评价标准
1.4 统计学处理
2. 结果
2.1 患者临床资料
2.2 导致肝损伤的抗结核方案
2.3 保肝药使用情况
2.4 不同严重程度ATB-DILI患者临床资料比较
2.5 预后
3. 讨论
3.1 导致肝损伤的抗结核方案
3.2 出现肝损伤时间
3.3 保肝药物的使用
3.4 不同临床分型和不同严重程度临床特点
3.5 预后的影响因素

1. 资料与方法
1.1 研究对象
1.2 纳入与排除标准
1.3 方法及评价标准
1.4 统计学处理
2. 结果
2.1 患者临床资料
2.2 导致肝损伤的抗结核方案
2.3 保肝药使用情况
2.4 不同严重程度ATB-DILI患者临床资料比较
2.5 预后
3. 讨论
3.1 导致肝损伤的抗结核方案
3.2 出现肝损伤时间
3.3 保肝药物的使用
3.4 不同临床分型和不同严重程度临床特点
3.5 预后的影响因素

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[1]	李从信, 岳海东, 朱鹏熹, 黄光仙, 沐领捷, 彭亚男, 王怡洁, 杨洋. 老年脓毒症患者不同维生素D3水平与免疫炎症指标相关性分析, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20250208
[2]	纳钊, 杨航, 陈莉, 李传新, 肖晗, 白强. 基质金属蛋白酶7、谷氨酰转移酶、总胆汁酸联合诊断胆道闭锁的临床价值, 昆明医科大学学报.
[3]	齐志业, 陈颖, 李燕. 拟除虫菊酯类农药暴露的免疫毒理学研究进展, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20240822
[4]	刘记宏, 马志强, 王霖, 王晓燕, 田伟光, 李保萍, 董睿, 吕玉佳. 肺结核患者感染新冠病毒免疫功能的相关性分析, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20240423
[5]	吴雪娇, 彭江丽, 樊浩, 王璐, 陈洁, 刘晖. 310例抗结核药物性肝损伤患者临床特点及预后影响因素分析, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20240324
[6]	陆霓虹, 刘洪璐, 陈杨君, 孙娅萍, 杨艳, 杨永锐, 李杰. ESAT-6联合多项检测指标评估抗结核药物性肝损伤严重程度的关系, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20240808
[7]	张英, 杨凤霞, 郭敬, 张庆玲. 循S-ABC框架的系统心理干预措施对原发性肝癌患者围术期心理痛苦及免疫功能的影响, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20231126
[8]	王霖, 沈凌筠, 李海雯, 王晓燕, 高建鹏, 马志强. 云南省肺结核病患者营养状况及免疫功能分析, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230116
[9]	刘演龙, 光雪峰, 尹小龙, 戴海龙. miR-125a-3p对动脉粥样硬化斑块及M1/M2巨噬细胞、MMP-9和VEGF的影响, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220915
[10]	乐宇斌, 郭世奎. 血清脂肪因子在结直肠癌患者远期预后中的评估价值, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220417
[11]	陆霓虹, 刘洪璐, 陈杨君, 杨艳, 杨永锐, 杜映荣. 抗结核药物性肝损伤患者感染指标的特征分析, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20211111
[12]	李蓝江, 许冰莹, 杨春艳, 赵川, 田心. 基质金属蛋白酶1在云南汉族口腔鳞癌发病风险中的相关性, 昆明医科大学学报.
[13]	杨科, 单祖建, 周琼华, 王峻峰. 可溶性细胞因子受体及基质金属蛋白酶与胰腺癌的关系, 昆明医科大学学报.
[14]	梁乃超. 基质金属蛋白酶MMP-9、TIMP-1及VEGF的表达情况与非小细胞肺癌组织侵袭的相关性, 昆明医科大学学报.
[15]	洪旭华. 结核药联合利福喷丁对肺结核患者免疫功能、炎症因子、VEGF及MMP-9的影响, 昆明医科大学学报.
[16]	杜明. MMP-9表达在不同方法获得破骨细胞的比较研究, 昆明医科大学学报.
[17]	林雁. 内皮素-1与基质金属蛋白酶-2在喉癌中的表达与浸润的相关性研究, 昆明医科大学学报.
[18]	谷欣. 免疫性血小板减少性紫癜患者行腹腔镜脾切除术后免疫功能的研究, 昆明医科大学学报.
[19]	沈丽达. 老年癌痛与抑郁的相关性及其对免疫功能的影响研究, 昆明医科大学学报.
[20]	张雁丽. 化合物LJZ对小鼠移植瘤生长和荷瘤小鼠免疫功能的影响, 昆明医科大学学报.

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免疫功能和SAA、MMP-9、MMP-14在抗结核药物性肝损伤中的临床评估

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220410

作者简介: 陆霓虹（1978～），女，侗族，贵州铜仁人，医学博士，副主任医师，主要从事呼吸与危重症医学临床研究工作。刘洪璐与陆霓虹对本文有同等贡献

通讯作者: 杨永锐，E-mail：2363237528@qq.com 李杰，E-mail：1503778913@qq.com

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