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尿酸酶缺失大鼠肠道菌群的变化

李丹 万绪莲 李律宇 云宇 罗光云 刘韦兵 林公府 李宁 黎勇坤 段为钢

李丹, 万绪莲, 李律宇, 云宇, 罗光云, 刘韦兵, 林公府, 李宁, 黎勇坤, 段为钢. 尿酸酶缺失大鼠肠道菌群的变化[J]. 昆明医科大学学报, 2023, 44(2): 27-32. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230205
引用本文: 李丹, 万绪莲, 李律宇, 云宇, 罗光云, 刘韦兵, 林公府, 李宁, 黎勇坤, 段为钢. 尿酸酶缺失大鼠肠道菌群的变化[J]. 昆明医科大学学报, 2023, 44(2): 27-32. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230205
Dan LI, Xulian WAN, Lvyu LI, Yu YUN, Guangyun LUO, Weibing LIU, Gongfu LIN, Ning LI, Yongkun LI, Weigang DUAN. Intestinal Flora in Uricase-Deficient Rats[J]. Journal of Kunming Medical University, 2023, 44(2): 27-32. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230205
Citation: Dan LI, Xulian WAN, Lvyu LI, Yu YUN, Guangyun LUO, Weibing LIU, Gongfu LIN, Ning LI, Yongkun LI, Weigang DUAN. Intestinal Flora in Uricase-Deficient Rats[J]. Journal of Kunming Medical University, 2023, 44(2): 27-32. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230205

尿酸酶缺失大鼠肠道菌群的变化

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230205
基金项目: 国家自然科学基金资助项目(82260886);云南省中医药联合专项重点项目(202101AZ070001-010;202101AZ070001-093;202101AZ070001-242);云南省第一人民医院临床医学研究中开放项目(2022YJZX-GK26)
详细信息
    作者简介:

    李丹(1998~),女,云南宣威人,在读硕士研究生,主要从事痛风、高尿酸血症防治新策略研究工作

    通讯作者:

    段为钢,E-mail: deardwg@126.com

  • 中图分类号: R965;R589.7

Intestinal Flora in Uricase-Deficient Rats

  • 摘要:   目的   观察雄性尿酸酶缺失大鼠(Kunming-DY,即KDY大鼠)肠道和新鲜粪便的菌群变化。   方法   与同性别同日龄野生型SD大鼠对照,选取45日龄雄性尿酸酶缺失大鼠称体质量,乌拉坦麻醉后解剖取血制备血清,将小肠依次分成18段,结肠分成2段(每段5 cm)。用磷钨酸法检测血清尿酸含量,用DNA提取试剂盒提取各肠段和新鲜粪便DNA,采用特异性16s rDNA引物扩增后进行高通量测序,将测序结果与数据库比对在门、纲、目、科和属水平鉴定菌群。   结果   45 d日龄时,KDY大鼠体质量下降(P < 0.05),但血尿酸水平明显升高( P < 0.05),肠道菌群多样性呈降低趋势( P < 0.05),但粪便菌群多样无明显变化( P > 0.05)。KDY大鼠肠道和粪便中乳酸杆菌属丰度明显增加( P < 0.05)。   结论   相比野生型SD大鼠,KDY大鼠肠道菌群多样性下降,但肠道和粪便中的乳酸杆菌属丰度明显增加。
  • 高尿酸血症是危害人类健康的“第四高”,与痛风、高血压、糖尿病等常见病关系密切[1]。高尿酸血症的有效防治已经成为临床和实验研究的热点。虽然基于正常实验动物大小鼠,采用药物或食物建立高尿酸血症的模型层出不穷[2],但这些动物表达的尿酸酶则是贴近临床研究的障碍。近年来,尿酸酶缺失的大小鼠实验动物已经成功研制[3-4],但尿酸酶缺失后肠道菌群会发生什么改变一直未见系统报道。考虑到肠道也是尿酸排泄的重要途径,肠道菌群可能也具有一定的贡献[5-6]。本研究以同龄野生型大鼠为对照,系统观察尿酸酶缺失大鼠(Kunming-DY,KDY大鼠)肠道和粪便菌群变化,为进一步研究KDY大鼠血尿酸变化与肠道菌群的关系提供实验依据。

    雄性尿酸酶缺失大鼠,即KDY大鼠由课题组前期采用CRISPR/Cas9技术研制[4],45 d日龄,按照SPF标准饲养,自由进食饮水,环境温度(22±2)℃,模拟自然光照。对照鼠为雄性SPF级SD大鼠,45 d日龄,由简阳达硕动物科技有限公司提供。

    尿酸检测试剂盒(磷钨酸法)购自南京建成生物工程研究所,全波长酶标仪(K6600A型)由北京凯奥科技发展有限公司生成。其他试剂或仪器也均为国产。

    随机取6只45 d日龄雄性KDY大鼠为尿酸酶缺失组(Uox-/-),随机取6只45 d日龄SD大鼠为对照组(WT)。日龄45 d时,称重,收集每只大鼠的新鲜粪便。随后乌拉坦(1 g/kg)麻醉大鼠,剪开腹腔,从腹主动脉取血制备血清。其中各组取3只大鼠肠道(十二指肠到结肠末端),摊成110 cm(其中小肠90 cm,盲肠10 cm,结肠10 cm),每5 cm取样于试管中。用干冰保存送样到上海生工生物工程(上海)有限公司提取DNA进行16SrDNA测序。

    血尿酸按照试剂盒说明书检测。

    样品中的DNA采用E.Z.N.A™ Mag-Bind Soil DNA Kit(OMEGA)试剂盒进行提取,采用Qubit3.0 DNA检测试剂盒(Life)对提取的样品进行精确扩增,扩增引物选择原核生物V3~V4引物(341F:CCTACGGGNGGCWGCAG和805R:GACTACHVGGGTATCTAATCC进行第1轮扩增。随后加入Illumina桥式PCR兼容引物进行第2轮扩增建立DNA文库进行高通量测序[7]。测序在数据分析上:采用QIIME进行质控过滤掉不符合要求的DNA序列,应用UPARSE算法一致性水平达到97%以上的序列进行OTU聚类,用UCLUST分类法联网与SILVA数据库注释分析,采用R语言分析群落组成分。在原核微生物类别上根据算法依次在门、纲、目、科和属水平进行归类并进行相对丰度(%)计算。

    数据用均数±标准差 $\bar x \pm s $表示,对于符合正态分布的数据进行t检验(方差齐)或校正t检验(方差不齐),以P < 0.05表示有统计学意义。

    自由饮食状态下,正常野生型SD大鼠的血尿酸约为11.77~14.69 μg/mL。尿酸酶缺失的KDY大鼠血尿酸水平显著升高到64.71~78.51 μg/mL之间,部分动物已经达到高尿酸血症的诊断标准(图1A)。尿酸酶缺失的KDY大,鼠血尿酸水平显著升高,差异有统计学意义(P < 0.05)。尿酸酶缺失后,比同龄雄性野生型SD大鼠的体重明显减轻,即从250 g减轻到170 g左右,差异有统计学意义( P < 0.05),见 图1B

    图  1  KDY大鼠的血尿酸水平和体重变化[( $\bar x \pm s $),n = 6]
    A:45 d龄大鼠血清尿酸水平;B:45 d龄大鼠体重($\bar x \pm s $,n = 6)。WT:野生型SD大鼠;Uox-/-:KDY大鼠。*P < 0.05 (双尾)。
    Figure  1.  Changes of blood uric acid level and body weight in KDY rats[( $\bar x \pm s $),n = 6]

    从十二指肠开始,同龄KDY大鼠各节段肠道的微生物分布在门(图2A)、纲(图2B)、目(图2C)、科(图2D)和属(图2E)水平与SD大鼠均有明显不同。总体上看,KDY大鼠各肠段的微生物多样性在门、纲、目、科以及属水平均呈下降趋势。有意思的是与SD大鼠相比,KDY大鼠各肠段乳酸菌属(Lactobacillus)(图2E)及相应的门(Firmicutes,厚壁菌门,图2A)、纲(Bacilli,芽孢杆菌纲,图2B)、目(Lactobacillales,乳杆菌目,图2C)、科(Lactobacillaceae,乳杆菌科,图2D)的丰度也增高。

    图  2  KDY大鼠各肠段菌群丰度变化[( $ \bar x $),n = 6]
    A:同龄大鼠门水平;B:同龄大鼠纲水平;C:同龄大鼠目水平;D:同龄大鼠科水平;E:同龄大鼠属水平(均数,n = 3)。WT:野生型SD大鼠;Uox-/-:KDY大鼠。其中1~18为小肠,19~20为结肠。
    Figure  2.  Variation of flora abundance in each intestinal segment of KDY rats[( $\bar x $),n = 6]

    在属水平统计细菌种类数,发现野生型SD大鼠的细菌种类数波动较大。与野生型SD大鼠相比,KDY大鼠各肠段菌群多样性总体上具有减少趋势,其中第9肠段的菌群种类明显减少,差异有统计学意义(P < 0.05),见 图3

    图  3  KDY大鼠各节段菌群属水平多样性变化
    与野生型大鼠(WT)相比,KDY大鼠(Uox-/-)各节段菌群属水平多样性变化($\bar x \pm s $,n = 3)。其中1~18为小肠,19~20为结肠。独立分组t检验,*P < 0.05 (双尾)。
    Figure  3.  Variation of microflora at genus level in each segment of KDY rats

    同龄KDY大鼠新鲜粪便微生物分布在门(图4A)、纲(图4B)、目(图4C)、科(图4D)和属(图4E)水平均有明显不同。与肠道菌群变化不同的是,KDY大鼠粪便中的微生物多样性呈现增加趋势。从属水平(图4E)看,与SD大鼠相比,KDY大鼠新鲜粪便克罗诺菌属(Cronobacter)丰度明显减少,差异有统计学意义(P < 0.05)。乳杆菌属(Lactobacillus)丰度明显增加,这一点与各肠段的数据一致。

    图  4  KDY大鼠新鲜粪便菌群丰度变化
    与野生型(WT)大鼠相比,KDY(Uox-/-)大鼠新鲜粪便菌群丰度变化(均数,n = 6)。A:大鼠新鲜粪便菌群丰度在门水平变化;B:大鼠新鲜粪便菌群丰度在纲水平变化;C:大鼠新鲜粪便菌群丰度在目水平变化;D:大鼠新鲜粪便菌群丰度在科水平变化;E:大鼠新鲜粪便菌群丰度在属水平变化。*P < 0.05 (双尾)。
    Figure  4.  Abundance changes of fresh fecal flora in KDY rats

    与肠道内菌群不同的是,野生型SD大鼠和KDY大鼠粪便中的克罗诺杆菌属(Cronobacter,图4E)丰度均较乳酸杆菌增加,差异有统计学意义(P < 0.05)。其所在的门(Proteobacteria,变形菌门, 图4A)纲(Gammaproteobacteria,γ-变形菌纲,图4B)目(Enterobacteriales,肠杆菌目,图4C)科(Enterobacteriaceae,肠杆菌科,图4D)的丰度也增高,差异有统计学意义(P < 0.05)。

    从物种多样性看,野生型SD大鼠与KDY大鼠新鲜粪便在门、纲、目、科和属水平上相比均无明显差异(P > 0.05),见 图5

    图  5  KDY大鼠新鲜粪便不同水平的种类差异
    与野生型大鼠(WT)相比,KDY大鼠(Uox-/-)新鲜粪便不同水平的种类差异($\bar x \pm s $,n = 6)。           
    Figure  5.  Species differences of fresh feces in KDY rats at different levels

    在属水平,不管是在野生型SD大鼠还是KDY大鼠,乳酸杆菌属(Lactobacillus)是各段肠中丰度最高的菌属。特别地,KDY大鼠各肠段乳酸杆菌均处于较高丰度水平,只有在结肠以及粪便中才锐减(可能与乳酸杆菌厌氧有关),但也较野生型SD大鼠高,差异有统计学意义(P < 0.05),见 图6

    图  6  乳酸杆菌属(Lactobacillus)在各段肠及粪便中的变化趋势
    乳酸杆菌属(Lactobacillus)在各段肠及粪便中的变化趋势[($\bar x \pm s $),%,n = 3 (S1-S20)或6(feces)]。独立分组t检验,*P < 0.05 (双尾)。
    Figure  6.  Change trend of lactobacillus in intestinal tract and feces

    尿酸酶缺失KDY大鼠的成功研制为研究高尿酸血症、痛风及相关疾病提供了较理想的模型动物[7-12]。雄性KDY大鼠血尿酸水平远高于野生型SD大鼠,其血尿酸水平在50~80 μg/mL之间,与成年男性的血尿酸水平接近[4, 12],但远低于文献报道的尿酸酶缺失小鼠[3]。该大鼠断奶后的1 a生存率达90%以上[4],因此KDY大鼠可用于高尿酸血症、痛风及相关疾病的长期研究。

    本研究发现尿酸酶缺失后,各肠段的菌群多样性有下降趋势,且小肠中段(第9段,相当于空肠和回肠交界处)菌群多样性下降具有统计学差异。不同的是,KDY大鼠新鲜粪便中的菌群多样性却基本一致,尽管某些菌群的丰度发生了较大改变。

    尿液和粪便是尿酸排泄的两个主要途径,一般认为前者约占2/3,后者约占1/3。笔者用KDY大鼠证实,正常KDY大鼠的尿液尿酸排泄约占90%,粪便尿酸排泄约占10%[12],这说明正常情况下肠道尿酸排泄的地位远低于肾脏。特别地,肠道菌群与血尿酸水平的关系尚不明确。考虑到很多细菌表达尿酸酶,寄生在肠道的细菌可能参与尿酸降解代谢,因此有人认为肠道菌群可能有利于血尿酸降低[5-6]。然而笔者前期用雄性KDY大鼠证明:KDY大鼠的新鲜粪便含有更多的细菌,且用抗菌药物抑制肠道细菌后血尿酸水平也未发生明显变化[13],这似乎说明肠道菌群可能不是影响血尿酸的主要因素(高表达尿酸酶的基因工程菌除外)。

    由于肠道中真菌的丰度极低,本研究只较系统地用16SrDNA测序技术研究了雄性KDY大鼠的各肠段的细菌变化。从整体上看,KDY大鼠各肠段菌属有减少的趋势,但乳酸菌属的丰度却总体上高于野生型SD大鼠。考虑到,大多数乳酸菌属于益生菌,该菌属的增加可能有利于维持KDY大鼠的肠道健康[14],从而降低其他致病菌或条件致病菌如假单胞菌(Pseudomonas)、支原体(Mycoplasma)、棒状杆菌(Corynebacterium)、不动杆菌(Acinetobacter)、链球菌(Streptococcus)、草螺菌(Herbaspirillum)、梭菌(Clostridiales)、罗思氏菌属(Rothia)和螺旋杆菌(Helicobacter)的丰度,继而可能有助于对抗尿酸酶缺失后的肠道损伤[15]。且KDY大鼠肠液的尿酸水平远高于野生型SD大鼠[12, 15],这种现象可能与高尿酸环境有利于乳酸菌属生存有关。

    总之,与野生型SD大鼠相比,KDY大鼠肠道和粪便菌群发生了较大变化,在肠道菌群多样性有所减少的趋势下整体增加了乳酸菌的丰度。

  • 图  1  KDY大鼠的血尿酸水平和体重变化[( $\bar x \pm s $),n = 6]

    A:45 d龄大鼠血清尿酸水平;B:45 d龄大鼠体重($\bar x \pm s $,n = 6)。WT:野生型SD大鼠;Uox-/-:KDY大鼠。*P < 0.05 (双尾)。

    Figure  1.  Changes of blood uric acid level and body weight in KDY rats[( $\bar x \pm s $),n = 6]

    图  2  KDY大鼠各肠段菌群丰度变化[( $ \bar x $),n = 6]

    A:同龄大鼠门水平;B:同龄大鼠纲水平;C:同龄大鼠目水平;D:同龄大鼠科水平;E:同龄大鼠属水平(均数,n = 3)。WT:野生型SD大鼠;Uox-/-:KDY大鼠。其中1~18为小肠,19~20为结肠。

    Figure  2.  Variation of flora abundance in each intestinal segment of KDY rats[( $\bar x $),n = 6]

    图  3  KDY大鼠各节段菌群属水平多样性变化

    与野生型大鼠(WT)相比,KDY大鼠(Uox-/-)各节段菌群属水平多样性变化($\bar x \pm s $,n = 3)。其中1~18为小肠,19~20为结肠。独立分组t检验,*P < 0.05 (双尾)。

    Figure  3.  Variation of microflora at genus level in each segment of KDY rats

    图  4  KDY大鼠新鲜粪便菌群丰度变化

    与野生型(WT)大鼠相比,KDY(Uox-/-)大鼠新鲜粪便菌群丰度变化(均数,n = 6)。A:大鼠新鲜粪便菌群丰度在门水平变化;B:大鼠新鲜粪便菌群丰度在纲水平变化;C:大鼠新鲜粪便菌群丰度在目水平变化;D:大鼠新鲜粪便菌群丰度在科水平变化;E:大鼠新鲜粪便菌群丰度在属水平变化。*P < 0.05 (双尾)。

    Figure  4.  Abundance changes of fresh fecal flora in KDY rats

    图  5  KDY大鼠新鲜粪便不同水平的种类差异

    与野生型大鼠(WT)相比,KDY大鼠(Uox-/-)新鲜粪便不同水平的种类差异($\bar x \pm s $,n = 6)。           

    Figure  5.  Species differences of fresh feces in KDY rats at different levels

    图  6  乳酸杆菌属(Lactobacillus)在各段肠及粪便中的变化趋势

    乳酸杆菌属(Lactobacillus)在各段肠及粪便中的变化趋势[($\bar x \pm s $),%,n = 3 (S1-S20)或6(feces)]。独立分组t检验,*P < 0.05 (双尾)。

    Figure  6.  Change trend of lactobacillus in intestinal tract and feces

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出版历程
  • 收稿日期:  2022-12-09
  • 刊出日期:  2023-02-25

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