Changes of Serum Levels of 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2 during the Treatment of Peptic Ulcer in Children and Their Influence on Prognosis
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摘要:
目的 探讨小儿消化性溃疡治疗期间血清6-酮前列腺素（6-Keto-PGF1α）、转化生长因子α（TGF-α）、血栓素B2（TXB2）水平变化，并分析其对预后的预测价值。 方法 选取2019年1月至2022年6月消化性溃疡患儿108例为研究对象，根据奥美拉唑三联疗法治疗效果分为预后良好组（86例）与预后不良组（22例）。比较2组临床资料、治疗期间血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2水平。分析各血清指标对治疗预后的影响及预测预后价值。 结果 预后不良组治疗6周后血清6-Keto-PGF1α、TGF-α水平高于预后良好组，TXB2水平低于预后良好组，治疗前后各血清指标变化差值小于预后良好组（P < 0.05）；血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2变化差值与预后独立相关，且各血清指标变化差值阳性者发生预后不良风险分别为阴性者的5.804、4.014、3.241倍（P < 0.05）；各血清指标变化差值联合预测预后的AUC大于单项指标预测（P < 0.05）。 结论 小儿消化性溃疡治疗期间血清6-Keto-PGF1α、TGF-α水平升高，而TXB2水平降低，治疗前后各血清指标水平变化与预后不良密切相关，联合检测其水平变化对预后不良具有一定预测价值。 Abstract:Objective To investigate the changes of serum levels of 6-Keto-PGF1α, transforming growth factor α （TGF-α） and thromboxane B2 （TXB2） during the treatment of peptic ulcer in children, and to analyze their prognostic value. Methods 108 children with peptic ulcer from January 2019 to June 2022 were selected as the study subjects. According to the therapeutic effect of omeprazole triple therapy, they were divided into the good prognosis group （86 cases） and the poor prognosis group （22 cases）. The clinical data and serum levels of 6-Keto-PGF1α, TGF-α and TXB2 during the treatment were compared between the two groups to analyze the influence and prognostic value of each serum index on the treatment and prognosis. Results After 6 weeks of the treatment, the serum levels of 6-Keto-PGF1α and TGF-α in the poor prognosis group were higher than those in the good prognosis group, and the level of TXB2 was lower than that in the good prognosis group, and the difference of serum indexes before and after the treatment was smaller than that in the good prognosis group （P < 0.05）. The difference of serum 6-Keto-PGF1α, TGF-α and TXB2 were independently correlated with the prognosis, and the risk of adverse prognosis in positive patients was 5.804, 4.014 and 3.241 times that of negative patients respectively （P < 0.05）. The combined prediction AUC of the difference of serum indexes was greater than that of the single indexes （P < 0.05）. Conclusion The serum levels of 6-Keto-PGF1α and TGF-α increased during the treatment of peptic ulcer in children, while the levels of TXB2 decreased. The changes of serum indexes before and after treatment are closely related to poor prognosis, and the combined detection of their changes has certain predictive value for poor prognosis. -
Key words:
- Peptic ulcer in children /
- 6-keto prostaglandin /
- Transforming growth factor α /
- Thromboxane B2 /
- Prognosis /
- Forecast
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卵巢囊肿是妇科常见的良性疾病之一，常规手术方式为腹腔镜下卵巢囊肿切除术。单孔腹腔镜因其术口美观、疼痛小的优势[1-2]，成为妇科卵巢囊肿切除术常用术式。然而，再微创的手术仍然会对机体造成损伤，它的应激反应对患者的预后、转归有着负面影响。加速康复外科通过优化围手术期各项措施，减轻手术应激，促进患者术后快速康复[3]。
以往加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）研究资料多从临床疗效指标，如：肛门排气时间、尿管拔除时间、住院时间、术后并发症和疼痛评分等方面进行分析[4]。本研究增加应激因子观察分析，为ERAS策略在妇科腹腔镜手术中的应用价值提供实验室依据，推广围术期新模式管理。
1. 资料与方法
1.1 临床资料
选取2020年9月1日至2021年9月30日于昆明市第一人民医院妇科就诊接受卵巢囊肿行经脐单孔腹腔镜术患者68例，按照随机分组法分为观察组和对照组，各34例。观察组实施ERAS策略，对照组给予围术期传统干预。对照组年龄23～55岁，平均（34.00±9.30）岁，BMI为（23.57±3.33 kg）/m2。观察组年龄25～54岁，平均（39.67±11.45）岁，BMI为（22.05±3.01） kg/m2。对比2组患者各项资料差异无统计学意义（P > 0.05），有可比性。本研究为随机对照研究，通过昆明市第一人民医院医学伦理委员会的批准（批件号：YLS2020-58）。
纳入标准[5]：（1）卵巢囊肿患者；（2）年龄18～55岁；（3）血红蛋白≥90 g/L；（4）18.5 < BMI < 27.9 kg/m2；（5）血糖正常。排除标准：（1）合并恶性肿瘤病变患者；（2）合并严重免疫系统、消化系统感染、内分泌系统疾病患者；（3）2次以上盆腔手术患者。
1.2 方法
观察组：（1）入院后主管护理人员和主管医师对患者实施针对性、系统性宣教，如：发放昆明市第一人民医院妇科自制的健康宣教单，告诉患者ERSAS手术和常规手术比较，采取了取消常规肠道准备、合理调整术前禁食水时间、术前摄入含糖饮料、多模式镇痛、术中保温、优化液体管理、避免放置引流、术后早期进食及下床活动等一系列围手术期优化处理。宣传单后附有一份时间记录表，让患者自己填写，记录到分钟，项目如下：①手术前4项：手术前日晚餐时间、口服复方聚乙二醇电解质散时间、夜间末次进饮时间、手术日口服清饮料时间；②手术后6项：首次离床时间、首次排气时间、首次排便时间、首次排尿时间、首次饮水时间、首次进食时间。利用图片结合文字，制作宣传小册子和宣传海报，让患者充分了解单孔腹腔镜手术优势，了解ERAS优势，减轻焦虑，更好地配合住院期间的诊疗工作。（2）术前1 d常规进食，无需灌肠，午夜后禁食，可以喝除牛奶以外的饮料，麻醉诱导前2 h在护士指导下饮用清饮料（5 mL/kg）。（3）术中控制术中输液量20～30 mL/kg，保持中心体温 > 36.5 ℃（热水毯、暖风机）；术后静脉镇痛泵+术口罗哌卡因局部浸润麻醉多模式镇痛。（4）术后12 h内拔出尿管或手术结束即拔尿管，术后4 h即可饮水，12 h予流质食物，术后尽早离床活动（24 h内），术后48 h停止输液，控制术后输液量，输液500～1000 mL/d。
对照组：（1）常规告知患者入院后、术前、术后注意事项；（2）术前12 h禁食，6 h禁饮，术前晚口服复方聚乙二醇电解质散灌肠；（3）术中常规输液量30～40 mL/kg，术后静脉镇痛泵；（4）术后24 h拔除尿管，手术当天禁饮食，术后输液2500～3000 mL/d，排气后半流质饮食，进食后停输液。单孔腹腔镜手术及切口照片见图1～图4。
图 1 经脐戳孔置入Trocar，腔镜和器械Figure 1. Trocar into the abdoinal cavity through navel，Insert ing laparoscopic and apparatus入院时、麻醉诱导时及术后24 h静脉采血查HSP70、CPR。HSP70试剂盒购于四正柏生物公司，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）方法检测。2组患者术后4 h、8 h和24 h进行疼痛数字评分表（NRS）评分。
1.3 观察指标
（1）疼痛指标：术后4 h、8 h和24 h采用NRS表[6]对2组患者术后疼痛程度进行评分，患者用0～10共11个数字描述疼痛强度，分别代表 0～10 分；（2）临床指标：手术时间、术中出血量、术中输液量、术后排气时间、术后下床时间、拔尿管时间；（3）应激因子：入院时、麻醉诱导时、术后24 h测定血HSP70、CRP；（4）不良反应的发生。
1.4 统计学处理
应用SPSS23.0统计学软件对数据进行处理，计数资料用率进行描述，组间比较用卡方检验和Fisher检验；计量资料进行正态性检验，正态分布则采用均数和标准差（
$ \bar x \pm s $ ）表示，组间比较用独立t检验，服从偏态分布采用中位数和四分位间距M（P25，P75）表示。非正态分布的计量资料和等级资料采用秩和检验；P < 0.05表示差异有统计学意义。2. 结果
2.1 2组患者临床指标
2组患者的手术时间、术中出血量和术中输液量之间比较差异无统计学意义（P > 0.05），观察组的术后通气时间、留置尿管时间和下床时间均明显低于对照组（P < 0.05），见表1。
表 1 2组患者手术和术后恢复情况比较[（$ \bar x \pm s $ ）/M（P25，P75）]Table 1. Comparison of operation and postoperative recovery between the two groups[ （$ \bar x \pm s $ ）/M（P25，P75）]项目 观察组（n = 34） 对照组（n = 34） t/Z P 手术时间（h） 2.09 ± 0.96 1.87 ± 0.63 0.880 0.384 术中出血量（mL） 89.25（22.5，137.5） 50（15，100） −0.530 0.596 术中输液量（L） 2.02 ± 0.54 2.00 ± 0.49 0.094 0.926 术后通气时间（h） 28.85 ± 11.53 38.01 ± 14.23 −2.257 0.030* 留置尿管时间（h） 3.16（1.77，19.84） 26.67（19.35，43.17） −4.137 < 0.001* 下床时间（h） 18.89 ± 8.02 29.95 ± 10.65 −4.065 < 0.001* *P < 0.05。 2.2 2组患者术后不同时期的NRS值
术后4 h和8 h观察组的NRS评分显著低于对照组（P < 0.05），但是术后24 h比较2组患者的NRS评分比较没有显著差异（P > 0.05），见表2。
表 2 2组患者术后不同时期的NRS（疼痛评分）值（$ \bar x \pm s $ ）Table 2. Comparison of the NRS values of the two groups of patients in different periods after surgery （$ \bar x \pm s $ ）项目 观察组（n = 34） 对照组（n = 34） t P 术后4 h 4.51 ± 0.83 5.22 ± 0.95 −3.289 0.002* 术后8 h 4.22 ± 0.78 4.91 ± 0.90 −3.387 0.001* 术后24 h 3.64 ± 0.67 3.87 ± 0.71 −1.374 0.174 *P < 0.05。 2.3 2组患者不同时期的HSP70、CRP比较
2组患者入院时HSP70、CRP比较差异无统计学意义（P > 0.05）；麻醉诱导和术后24 h 观察组的HSP70和CRP值低于对照组（P < 0.05），见表3。
表 3 2组患者不同时期的HSP70、CRP比较[（$ \bar x \pm s $ ）/M（P25，P75）]Table 3. Comparison of HSP70 and CRP in two groups of patients in different periods[（$ \bar x \pm s $ ）/M（P25，P75）]项目 对照组（n = 34） 观察组（n = 34） Z P HSP70（pg/mL） 入院时 1126.3（568.7，3064.5） 885.6（420.6，1422.4） 1.196 0.232 麻醉诱导时 883.1（248.9，1682.5） 751.8（314.0，1891.5） 3.083 0.034* 术后24 h 997.3（623.6，1329.4） 838.5（349.7，1828.5） 3.515 0.006* CRP（mg/mL） 入院时 1.85（0.75，2.85） 1.8（1，2.21） −0.176 0.861 麻醉诱导时 1.34（0.93，1.80） 1.85（1.13，2.60） −3.498 0.026* 术后24 h 28.05（12.43，59.03） 40.49（17.18，53.9） −6.124 0.001* *P < 0.05。 2.4 2组患者的不良反应比较
观察组患者的不良反应发生率为2.94%（术后低钾血症），对照组患者不良反应发生率为5.98%（术后低钾血症2例）。2组患者不良反应发生率比较没有统计学差异（P > 0.05），见表4。
表 4 2组患者不良反应比较（n）Table 4. Comparison of adverse reactions between the two groups of patients （n）项目 感染 电解质
紊乱肠梗阻 反流窒息 腹胀 合计 发生率（%） 观察组（n = 34） 0 1 0 0 0 1 2.94 对照组（n = 34） 0 2 0 0 0 2 5.98 χ2 3.048 P 0.081 3. 讨论
成功的手术案例不仅仅是手术过程的顺利，术后的康复也是重要组成部分。近年来微创手术发展迅速，手术入路从原来的多孔腹腔镜到现在的经脐单孔腹腔镜、经阴道自然腔道内镜术[7-8]，不仅要求更微创、美观，对围术期的心理安抚、疼痛控制、术后康复也有更多的重视。ERAS是指为降低患者应激反应、加快术后恢复而采取的一系列策略，将宣教、手术方式、镇痛等方面的新技术和护理相结合，其本质是将围手术期各种常规治疗措施改良优化，其目的是为患者提供更优质的服务、获取更大的益处和最轻的损伤[9-12]。
围术期的应激反应主要是由疼痛、饥饿、焦虑、低温等应激源引起，是身体对不良刺激所产生的神经内分泌系统反应，可促进分解代谢、降低机体免疫功能，是影响病人康复的最直接因素。诸多实验已证明[13]，几乎所有生物体均可在应激条件下产生应激因子，如热休克蛋白（heat shock proteins，HSP）。关于HSP的研究最早始于1962年，Tusser[14]从热休克果蝇唾液腺细胞中发现一组新的蛋白质，即命名为“热休克蛋白”。HSP根据分子量分为不同的家族，其中属HSP70研究较为深入，是一种高度保守的分子伴侣，细胞结构稳定，能够修复被损伤的蛋白，是反映机体应激状态的一个敏感指标，在限制细胞应激和维持蛋白稳定中其重要作用[15-18]。C反应蛋白（CRP）在创伤或炎症时由肝脏产生，CRP的升高不受人体年龄、性别、治疗药物等因素的影响，是反映组织损伤程度的一个早期敏感指标，它是人体应激状态下最重要的急性时相蛋白之一，目前临床中被用作炎症及创伤的生物标志物[19-20]。因此HSP70和CRP可以作为应激因子评估指标[21-22]。HSP70在ERAS策略下单孔腹腔镜卵巢囊肿手术患者中观察，目前国内外文献均未检索到，故通过HSP70的分析对ERAS策略效果进行的观察，亦是寻找一条新的理论研究路径。观察组患者在诱导麻醉时和术后的HSP70、CRP值低于对照组，说明观察组患者通过一系列ERAS干预措施，应激反应小于对照组，处于较缓和的生理环境，减少细胞损伤，促进修复。
观察组术后4 h、8 h的NRS评分显著低于对照组，24 h评分无差异，考虑原因有2个：（1）观察组患者切口罗哌卡因的镇痛效果可以维持6 h；（2）围术期宣教使患者对手术的恐惧和焦虑减少，对疼痛的关注度降低。所以观察组术后4 h、8 h的NRS评分低于对照组，术后24 h局麻药物药效已过，故此时2组疼痛评分无统计差异。观察组患者因为术后镇痛好、留置尿管时间短、进食早、焦虑少，所以各项临床指标，如下床、通气时间均较对照组缩短，术后康复效果好。此项研究未发生麻醉返流窒息等严重不良反应，仅有低钾血症数例，无统计差异。因为观察样本不多，卵巢囊肿手术时间短，ERAS在复杂手术中的安全应用还有待进一步探索观察。
ERAS是将人性化地宣教、科学的禁食、保暖、多模式镇痛及术后积极地康复等多模式的医疗方法联合使用，有效减轻患者围术期应激反应，促进患者术后尽快康复[23-26]。笔者可以从更多路径研究观察该策略的可行性、安全性，为将来推广围术期ERAS模式管理在妇科领域的应用提供更多支持。
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图 1 血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2变化差值预测预后价值
Figure 1. Prognostic value of the difference of serum 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2
表 1 2组临床资料比较[n（%）/（
$\bar x \pm s $ ）]Table 1. Comparison of clinical data between the two groups [n（%）/（
$\bar x \pm s $ ）]资料 预后不良组（n = 22） 预后良好组（n = 86） t/χ2 P 性别 0.163 0.686 男 12（54.55） 51（59.30） 女 10（45.45） 35（40.70） 年龄（岁） 8.14 ± 1.71 8.23 ± 1.55 0.238 0.812 病程（月） 6.07 ± 1.23 5.89 ± 1.14 0.650 0.517 溃疡直径（cm） 2.16 ± 0.52 1.75 ± 0.39 4.096 0.000* 疾病类型 0.183 0.913 十二指肠溃疡 7（31.82） 29（33.72） 胃溃疡 12（54.55） 48（55.81） 复合型溃疡 3（13.64） 9（10.47） Hp阳性 12.806 0.000* 否 5（22.73） 56（65.12） 是 17（77.27） 30（34.88） 溃疡分期 7.120 0.008* 非活动期 8（36.36） 58（67.44） 活动期 14（63.64） 28（32.56） *P < 0.05。 
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表 2 2组治疗期间血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2水平及变化差值比较（
$\bar x \pm s $ ）Table 2. Comparison of serum levels of 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2 and their differences between the two groups during treatment （
$\bar x \pm s $ ）指标 预后不良组（n = 22） 预后良好组（n = 86） t P 治疗前 6-Keto-PGF1α（pg/mL） 30.06 ± 6.48 29.73 ± 5.81 0.232 0.817 TGF-α（μg/L） 11.38 ± 3.04 11.09 ± 1.87 0.564 0.574 TXB2（pg/mL） 86.92 ± 18.27 88.14 ± 20.03 0.259 0.796 治疗6周后 6-Keto-PGF1α（pg/mL） 25.67 ± 4.22 18.46 ± 3.36 8.508 0.000* TGF-α（μg/L） 9.22 ± 2.17 6.28 ± 1.23 8.400 0.000* TXB2（pg/mL） 113.58 ± 17.60 136.21 ± 22.57 4.370 0.000* 治疗前与治疗6周后差值 6-Keto-PGF1α（pg/mL） 4.38 ± 1.15 11.27 ± 2.89 10.932 0.000* TGF-α（μg/L） 2.16 ± 0.70 4.81 ± 1.26 9.476 0.000* TXB2（pg/mL） 26.66 ± 8.23 48.07 ± 12.75 7.473 0.000* *P < 0.05。
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表 3 血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2变化差值与预后的关系
Table 3. Relationship between the difference of serum 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2 and prognosis
自变量 校正前 校正后 OR 95%CI P OR 95%CI P 6-Keto-PGF1α差值 0.510 0.424～0.613 < 0.001* 0.331 0.239～0.458 < 0.001* TGF-α差值 0.499 0.315～0.791 < 0.001* 0.439 0.301～0.639 < 0.001* TXB2差值 0.617 0.437～0.870 < 0.001* 0.395 0.280～0.557 < 0.001* *P < 0.05。
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表 4 血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2变化差值预测预后价值
Table 4. Prognostic value of serum difference of 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2
指标 AUC 95%CI 截断值 敏感度（%） 特异度（%） P 6-Keto-PGF1α差值 0.786 0.696～0.859 6.57 pg/mL 72.73 79.07 < 0.001* TGF-α差值 0.834 0.750～0.898 2.84 μg/L 90.91 62.79 < 0.001* TXB2差值 0.742 0.649～0.821 30.30 pg/mL 68.18 73.26 < 0.001* *P < 0.05。
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表 5 以最佳截断值为界分析血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2对预后的影响
Table 5. The effects of serum 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2 on prognosis were analyzed with the optimal cut-off value as the boundary
指标 预后不良组（n = 22） 预后良好组（n = 86） RR（95%CI） U P 6-Keto-PGF1α差值 阳性 16 18 5.804（2.491～13.523） 4.165 < 0.001* 阴性 6 68 TGF-α差值 阳性 20 32 10.769（2.646～43.833） 4.014 < 0.001* 阴性 2 54 TXB2差值 阳性 15 23 3.947（1.764～8.834） 3.241 0.001* 阴性 7 63 *P < 0.05。
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