The Relationship between T Lymphocyte Subsets and Pathological Characteristics of Acute Myeloid Leukemia and the Value of Predicting Chemotherapy Prognosis
-
摘要:
目的 分析外周血T淋巴细胞亚群水平与急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者病理特征的关系及对化疗预后的预测价值。 方法 选取2017年4月至2022年4月北京航天总医院80例AML患者作为研究组，另选同期性别、年龄匹配的80例健康志愿者作为对照组。比较2组一般资料、外周血T淋巴细胞亚群（CD4+/CD8+、CD3+、CD4+）水平，比较研究组不同病理特征患者化疗前外周血T淋巴细胞亚群水平。并比较研究组不同预后患者临床资料、外周血T淋巴细胞亚群水平，分析AML预后不良的影响因素，分析外周血T淋巴细胞亚群预测AML预后不良的价值。 结果 与对照组比较，研究组化疗前外周血CD4+/CD8+、CD3+、CD4+水平明显降低（P < 0.05）；研究组NPM1突变阳性、FMS样酪氨酸激酶受体3-内部串联重复（FLT3-ITD）突变阳性、危险分层为低中风险患者外周血CD4+/CD8+、CD3+、CD4+水平分别高于NPM1突变阴性、FLT3-ITD阴性、危险分层为高风险患者（P < 0.05）；研究组预后不良患者年龄、危险分层高风险占比高于预后良好患者，化疗前外周血CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平低于预后良好患者（P < 0.05）；年龄、危险分层、化疗前外周血CD4+/CD8+、CD3+、CD4+水平均为AML患者预后不良的影响因素（P < 0.05）；化疗前外周血CD4+/CD8+、CD3+、CD4+预测AML预后不良的曲线下面积（area under curve，AUC）分别0.702、0.738、0.759。 结论 AML患者外周血CD4+/CD8+、CD3+、CD4+水平降低，与NPM1突变、FLT3-ITD突变、危险分层有关，且在预测AML预后不良方面具有一定预测价值。 Abstract:Objective To analyze the relationship between the level of peripheral blood T lymphocyte subsets and the pathological characteristics of patients with acute myeloid leukemia （AML）, as well as its prognostic value for chemotherapy. Methods A total of 80 patients with AML in Beijing Aerospace General Hospital from April 2017 to April 2022 were selected as the study group, and 80 healthy volunteers matched for gender and age were selected as the control group. The general data and peripheral blood T lymphocyte subsets levels （CD4+/CD8+, CD3+ and CD4+） of the two groups were compared, and the peripheral blood T lymphocyte subsets levels of patients with different pathological characteristics in the study group before the chemotherapy were compared.The clinical data and peripheral blood T lymphocyte subsets of patients with the different prognosis were compared in the study group, and the influencing factors of poor prognosis of AML were analyzed, and the value of peripheral blood T lymphocyte subsets in predicting poor prognosis of AML was analyzed. Results Compared with the control group, the levels of peripheral blood CD4+/CD8+, CD3+ and CD4+ in the study group before the chemotherapy were significantly decreased （P < 0.05）; the levels of CD4+/CD8+, CD3+ and CD4+ in peripheral blood of patients with positive NPM1 mutation, positive FLT3-ITD mutation, and low-risk stratification were higher than those of patients with negative NPM1 mutation, negative FLT3-ITD mutation, and high-risk stratification, respectively （P < 0.05）; The age and high-risk stratification of the poor prognosis patients in the research group were higher than those of the good prognosis patients, and the levels of CD4+/CD8+, CD3+ and CD4+ in peripheral blood before chemotherapy were lower than those of the good prognosis patients （P < 0.05）; Age, risk stratification, CD4+/CD8+, the CD3+ and CD4+ levels in peripheral blood before the chemotherapy were all factors influencing poor prognosis in AML patients （P < 0.05）; The areas under the curve （AUC） of CD4+/CD8+, CD3+ and CD4+ in peripheral blood before the chemotherapy for predicting poor prognosis in AML were 0.702, 0.738, and 0.759, respectively. Conclusion The decrease in CD4+/CD8+, CD3+ and CD4+ levels in peripheral blood of AML patients is associated with NPM1 mutation, FLT3-ITD mutation and risk stratification, and has certain predictive value in predicting poor prognosis of AML. -
Key words:
- Acute myeloid leukemia /
- T lymphocyte subsets /
- Prognosis /
- Forecast
-
高尿酸血症是危害人类健康的“第四高”，与痛风、高血压、糖尿病等常见病关系密切[1]。高尿酸血症的有效防治已经成为临床和实验研究的热点。虽然基于正常实验动物大小鼠，采用药物或食物建立高尿酸血症的模型层出不穷[2]，但这些动物表达的尿酸酶则是贴近临床研究的障碍。近年来，尿酸酶缺失的大小鼠实验动物已经成功研制[3-4]，但尿酸酶缺失后肠道菌群会发生什么改变一直未见系统报道。考虑到肠道也是尿酸排泄的重要途径，肠道菌群可能也具有一定的贡献[5-6]。本研究以同龄野生型大鼠为对照，系统观察尿酸酶缺失大鼠（Kunming-DY，KDY大鼠）肠道和粪便菌群变化，为进一步研究KDY大鼠血尿酸变化与肠道菌群的关系提供实验依据。
1. 材料与方法
1.1 材料
雄性尿酸酶缺失大鼠，即KDY大鼠由课题组前期采用CRISPR/Cas9技术研制[4]，45 d日龄，按照SPF标准饲养，自由进食饮水，环境温度（22±2）℃，模拟自然光照。对照鼠为雄性SPF级SD大鼠，45 d日龄，由简阳达硕动物科技有限公司提供。
尿酸检测试剂盒（磷钨酸法）购自南京建成生物工程研究所，全波长酶标仪（K6600A型）由北京凯奥科技发展有限公司生成。其他试剂或仪器也均为国产。
1.2 动物实验
随机取6只45 d日龄雄性KDY大鼠为尿酸酶缺失组（Uox-/-），随机取6只45 d日龄SD大鼠为对照组（WT）。日龄45 d时，称重，收集每只大鼠的新鲜粪便。随后乌拉坦（1 g/kg）麻醉大鼠，剪开腹腔，从腹主动脉取血制备血清。其中各组取3只大鼠肠道（十二指肠到结肠末端），摊成110 cm（其中小肠90 cm，盲肠10 cm，结肠10 cm），每5 cm取样于试管中。用干冰保存送样到上海生工生物工程（上海）有限公司提取DNA进行16SrDNA测序。
1.3 尿酸测定
血尿酸按照试剂盒说明书检测。
1.4 菌群16SrDNA高通量测序
样品中的DNA采用E.Z.N.A™ Mag-Bind Soil DNA Kit（OMEGA）试剂盒进行提取，采用Qubit3.0 DNA检测试剂盒（Life）对提取的样品进行精确扩增，扩增引物选择原核生物V3～V4引物（341F：CCTACGGGNGGCWGCAG和805R：GACTACHVGGGTATCTAATCC进行第1轮扩增。随后加入Illumina桥式PCR兼容引物进行第2轮扩增建立DNA文库进行高通量测序[7]。测序在数据分析上：采用QIIME进行质控过滤掉不符合要求的DNA序列，应用UPARSE算法一致性水平达到97%以上的序列进行OTU聚类，用UCLUST分类法联网与SILVA数据库注释分析，采用R语言分析群落组成分。在原核微生物类别上根据算法依次在门、纲、目、科和属水平进行归类并进行相对丰度（%）计算。
1.5 统计学处理
数据用均数±标准差 $\bar x \pm s $表示，对于符合正态分布的数据进行t检验（方差齐）或校正t检验（方差不齐），以P < 0.05表示有统计学意义。
2. 结果
2.1 大鼠血尿酸和体重变化
自由饮食状态下，正常野生型SD大鼠的血尿酸约为11.77～14.69 μg/mL。尿酸酶缺失的KDY大鼠血尿酸水平显著升高到64.71～78.51 μg/mL之间，部分动物已经达到高尿酸血症的诊断标准（图1A）。尿酸酶缺失的KDY大，鼠血尿酸水平显著升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。尿酸酶缺失后，比同龄雄性野生型SD大鼠的体重明显减轻，即从250 g减轻到170 g左右，差异有统计学意义（ P < 0.05），见 图1B。
图 1 KDY大鼠的血尿酸水平和体重变化[（ $\bar x \pm s $），n = 6]A：45 d龄大鼠血清尿酸水平；B：45 d龄大鼠体重（$\bar x \pm s $ Figure 1. Changes of blood uric acid level and body weight in KDY rats[（ $\bar x \pm s $），n = 6]2.2 KDY大鼠肠道菌群变化
从十二指肠开始，同龄KDY大鼠各节段肠道的微生物分布在门（图2A）、纲（图2B）、目（图2C）、科（图2D）和属（图2E）水平与SD大鼠均有明显不同。总体上看，KDY大鼠各肠段的微生物多样性在门、纲、目、科以及属水平均呈下降趋势。有意思的是与SD大鼠相比，KDY大鼠各肠段乳酸菌属（Lactobacillus）（图2E）及相应的门（Firmicutes，厚壁菌门，图2A）、纲（Bacilli，芽孢杆菌纲，图2B）、目（Lactobacillales，乳杆菌目，图2C）、科（Lactobacillaceae，乳杆菌科，图2D）的丰度也增高。
图 2 KDY大鼠各肠段菌群丰度变化[（ $ \bar x $），n = 6]A：同龄大鼠门水平；B：同龄大鼠纲水平；C：同龄大鼠目水平；D：同龄大鼠科水平；E：同龄大鼠属水平（均数，n = 3）。WT：野生型SD大鼠；Uox-/-：KDY大鼠。其中1～18为小肠，19～20为结肠。Figure 2. Variation of flora abundance in each intestinal segment of KDY rats[（ $\bar x $），n = 6]在属水平统计细菌种类数，发现野生型SD大鼠的细菌种类数波动较大。与野生型SD大鼠相比，KDY大鼠各肠段菌群多样性总体上具有减少趋势，其中第9肠段的菌群种类明显减少，差异有统计学意义（P < 0.05），见 图3。
图 3 KDY大鼠各节段菌群属水平多样性变化与野生型大鼠（WT）相比，KDY大鼠（Uox-/-）各节段菌群属水平多样性变化（$\bar x \pm s $ Figure 3. Variation of microflora at genus level in each segment of KDY rats2.3 大鼠粪便菌群变化
同龄KDY大鼠新鲜粪便微生物分布在门（图4A）、纲（图4B）、目（图4C）、科（图4D）和属（图4E）水平均有明显不同。与肠道菌群变化不同的是，KDY大鼠粪便中的微生物多样性呈现增加趋势。从属水平（图4E）看，与SD大鼠相比，KDY大鼠新鲜粪便克罗诺菌属（Cronobacter）丰度明显减少，差异有统计学意义（P < 0.05）。乳杆菌属（Lactobacillus）丰度明显增加，这一点与各肠段的数据一致。
图 4 KDY大鼠新鲜粪便菌群丰度变化与野生型（WT）大鼠相比，KDY（Uox-/-）大鼠新鲜粪便菌群丰度变化（均数，n = 6）。A：大鼠新鲜粪便菌群丰度在门水平变化；B：大鼠新鲜粪便菌群丰度在纲水平变化；C：大鼠新鲜粪便菌群丰度在目水平变化；D：大鼠新鲜粪便菌群丰度在科水平变化；E：大鼠新鲜粪便菌群丰度在属水平变化。*P < 0.05 （双尾）。Figure 4. Abundance changes of fresh fecal flora in KDY rats与肠道内菌群不同的是，野生型SD大鼠和KDY大鼠粪便中的克罗诺杆菌属（Cronobacter，图4E）丰度均较乳酸杆菌增加，差异有统计学意义（P < 0.05）。其所在的门（Proteobacteria，变形菌门， 图4A）纲（Gammaproteobacteria，γ-变形菌纲，图4B）目（Enterobacteriales，肠杆菌目，图4C）科（Enterobacteriaceae，肠杆菌科，图4D）的丰度也增高，差异有统计学意义（P < 0.05）。
从物种多样性看，野生型SD大鼠与KDY大鼠新鲜粪便在门、纲、目、科和属水平上相比均无明显差异（P > 0.05），见 图5。
图 5 KDY大鼠新鲜粪便不同水平的种类差异与野生型大鼠（WT）相比，KDY大鼠（Uox-/-）新鲜粪便不同水平的种类差异（$\bar x \pm s $ Figure 5. Species differences of fresh feces in KDY rats at different levels2.4 乳酸杆菌属丰度变化
在属水平，不管是在野生型SD大鼠还是KDY大鼠，乳酸杆菌属（Lactobacillus）是各段肠中丰度最高的菌属。特别地，KDY大鼠各肠段乳酸杆菌均处于较高丰度水平，只有在结肠以及粪便中才锐减（可能与乳酸杆菌厌氧有关），但也较野生型SD大鼠高，差异有统计学意义（P < 0.05），见 图6。
图 6 乳酸杆菌属（Lactobacillus）在各段肠及粪便中的变化趋势乳酸杆菌属（Lactobacillus）在各段肠及粪便中的变化趋势［（$\bar x \pm s $ Figure 6. Change trend of lactobacillus in intestinal tract and feces3. 讨论
尿酸酶缺失KDY大鼠的成功研制为研究高尿酸血症、痛风及相关疾病提供了较理想的模型动物[7-12]。雄性KDY大鼠血尿酸水平远高于野生型SD大鼠，其血尿酸水平在50～80 μg/mL之间，与成年男性的血尿酸水平接近[4, 12]，但远低于文献报道的尿酸酶缺失小鼠[3]。该大鼠断奶后的1 a生存率达90%以上[4]，因此KDY大鼠可用于高尿酸血症、痛风及相关疾病的长期研究。
本研究发现尿酸酶缺失后，各肠段的菌群多样性有下降趋势，且小肠中段（第9段，相当于空肠和回肠交界处）菌群多样性下降具有统计学差异。不同的是，KDY大鼠新鲜粪便中的菌群多样性却基本一致，尽管某些菌群的丰度发生了较大改变。
尿液和粪便是尿酸排泄的两个主要途径，一般认为前者约占2/3，后者约占1/3。笔者用KDY大鼠证实，正常KDY大鼠的尿液尿酸排泄约占90%，粪便尿酸排泄约占10%[12]，这说明正常情况下肠道尿酸排泄的地位远低于肾脏。特别地，肠道菌群与血尿酸水平的关系尚不明确。考虑到很多细菌表达尿酸酶，寄生在肠道的细菌可能参与尿酸降解代谢，因此有人认为肠道菌群可能有利于血尿酸降低[5-6]。然而笔者前期用雄性KDY大鼠证明：KDY大鼠的新鲜粪便含有更多的细菌，且用抗菌药物抑制肠道细菌后血尿酸水平也未发生明显变化[13]，这似乎说明肠道菌群可能不是影响血尿酸的主要因素（高表达尿酸酶的基因工程菌除外）。
由于肠道中真菌的丰度极低，本研究只较系统地用16SrDNA测序技术研究了雄性KDY大鼠的各肠段的细菌变化。从整体上看，KDY大鼠各肠段菌属有减少的趋势，但乳酸菌属的丰度却总体上高于野生型SD大鼠。考虑到，大多数乳酸菌属于益生菌，该菌属的增加可能有利于维持KDY大鼠的肠道健康[14]，从而降低其他致病菌或条件致病菌如假单胞菌（Pseudomonas）、支原体（Mycoplasma）、棒状杆菌（Corynebacterium）、不动杆菌（Acinetobacter）、链球菌（Streptococcus）、草螺菌（Herbaspirillum）、梭菌（Clostridiales）、罗思氏菌属（Rothia）和螺旋杆菌（Helicobacter）的丰度，继而可能有助于对抗尿酸酶缺失后的肠道损伤[15]。且KDY大鼠肠液的尿酸水平远高于野生型SD大鼠[12, 15]，这种现象可能与高尿酸环境有利于乳酸菌属生存有关。
总之，与野生型SD大鼠相比，KDY大鼠肠道和粪便菌群发生了较大变化，在肠道菌群多样性有所减少的趋势下整体增加了乳酸菌的丰度。
-
图 1 外周血T淋巴细胞亚群预测AML预后不良的ROC曲线
Figure 1. ROC curves of peripheral blood T-lymphocyte subsets predicting poor prognosis in AML
表 1 2组一般资料、外周血T淋巴细胞亚群水平比较[（$\bar x \pm s $）/n（%）]
Table 1. Comparison of general information，peripheral blood T-lymphocyte subset levels between the 2 groups [（$\bar x \pm s $）/n（%）]
组别 n 男 年龄（岁） 体重指数（kg/m2） CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+ 研究组 80 48（60.00） 57.63±8.12 23.61±1.85 51.46±3.89 29.64±6.28 23.50±3.96 1.26±0.23 对照组 80 42（52.50） 55.94±7.86 23.35±1.92 69.86±3.41 49.15±5.74 24.48±4.32 2.01±0.28 t/χ2 0.914 1.338 0.872 31.814 20.510 1.496 18.513 P 0.339 0.183 0.384 <0.001* <0.001* 0.137 <0.001* *P < 0.05。 
下载: 导出CSV
表 2 不同病理特征患者外周血T淋巴细胞亚群水平比较（$ \bar x \pm s $）
Table 2. Comparison of peripheral blood T-lymphocyte subset levels in patients with different pathologic features （$\bar x \pm s $）
病理特征 组别 n CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+ C反应蛋白（mg/L） <5.25 36 52.03±3.56 30.18±5.74 22.86±3.51 1.32±0.25 ≥5.25 44 50.99±3.29 29.20±5.59 24.02±3.74 1.22±0.22 t 1.356 0.771 1.419 1.902 P 0.179 0.443 0.160 0.061 白细胞计数（109个/L） <10 25 52.56±3.28 30.41±5.36 22.96±3.34 1.32±0.24 ≥10 55 50.96±3.40 29.29±5.72 23.75±3.85 1.23±0.22 t 1.972 0.827 0.885 1.649 P 0.052 0.411 0.379 0.103 红细胞计数（1012个/L） <2 21 52.40±3.15 30.32±5.18 22.91±3.27 1.32±0.25 ≥2 59 51.13±3.51 29.40±5.57 23.71±3.79 1.23±0.22 t 1.461 0.662 0.859 1.553 P 0.148 0.510 0.393 0.215 血小板计数（109个/L） <100 68 51.73±3.64 29.85±5.62 23.26±3.84 1.28±0.23 ≥100 12 49.93±3.08 28.45±5.11 24.86±3.19 1.14±0.21 t 1.612 0.806 1.361 1.967 P 0.111 0.423 0.178 0.053 NPM1突变 阳性 14 53.81±3.12 34.17±5.20 23.26±3.21 1.46±0.20 阴性 66 50.96±3.57 28.68±5.59 23.55±3.76 1.21±0.23 t 2.768 3.376 0.268 3.772 P 0.007* 0.001* 0.789 <0.001* FLT3-ITD突变 阳性 12 54.13±3.04 34.62±5.06 23.16±3.17 1.49±0.20 阴性 68 50.99±3.62 28.76±5.68 23.68±3.64 1.21±0.22 t 2.830 3.344 0.464 4.115 P 0.006* 0.001* 0.644 <0.001* 危险分层 低中风险 57 55.34±3.58 32.41±5.77 23.19±3.76 1.40±0.24 高风险 23 41.84±3.21 22.78±5.18 24.24±2.21 0.94±0.19 t 15.706 6.949 1.252 8.203 P <0.001* <0.001* 0.214 <0.001* *P < 0.05。
下载: 导出CSV
表 3 不同预后患者临床资料、外周血T淋巴细胞亚群水平比较[（$\bar x \pm s $）/n（%）]
Table 3. Comparison of clinical data，peripheral blood T-lymphocyte subset levels in patients with different prognoses [（$ \bar x \pm s $）/n（%）]
项目 预后不良（n=15） 预后良好（n=63） t/χ2 P 男性 8（53.33） 39（61.90） 0.372 0.542 年龄（岁） 63.47±7.69 55.92±8.24 3.228 0.002* 体重指数（kg/m2） 23.84±1.75 23.56±1.81 0.542 0.590 C反应蛋白（mg/L） 1.000 0.317 <5.25 5（33.33） 30（47.62） ≥5.25 10（66.67） 33（52.38） 白细胞计数（×109个/L） 0.005 0.943 <10 5（33.33） 19（30.16） ≥10 10（66.67） 44（69.84） 红细胞计数（×1012个/L） 0.089 0.765 <2 4（26.67） 17（26.98） ≥2 11（73.33） 46（73.02） 血小板计数（×109个/L） 0.101 0.751 <100 12（80.00） 55（87.30） ≥100 3（20.00） 8（12.70） NPM1突变 2.694 0.101 阳性 0（0.00） 14（22.22） 阴性 15（100.00） 49（77.78） FLT3-ITD突变 2.072 0.150 阳性 0（0.00） 12（19.05） 阴性 15（100.00） 51（80.95） 危险分层 10.521 0.001* 低中风险 6（40.00） 53（84.13） 高风险 9（60.00） 10（15.87） CD3+（%） 46.37±2.94 52.67±3.63 6.242 <0.001* CD4+（%） 25.81±4.76 30.55±5.72 2.970 0.004* CD8+（%） 24.12±2.19 23.35±3.81 0.751 0.455 CD4+/CD8+ 1.07±0.20 1.31±0.24 3.583 0.001* *P < 0.05。
下载: 导出CSV
表 4 AML预后不良的影响因素分析
Table 4. Analysis of factors influencing poor prognosis in AML
变量 B Sb Wald P OR 95%CI 下限 上限 年龄 0.786 0.318 6.110 0.009* 2.195 1.245 3.869 危险分层 1.581 0.493 10.289 <0.001* 4.862 2.013 11.742 CD3+（%） −0.921 0.305 9.109 <0.001* 0.398 0.186 0.853 CD4+（%） −1.064 0.372 8.180 0.001* 0.345 0.159 0.749 CD4+/CD8+ −0.846 0.269 9.880 <0.001* 0.429 0.201 0.917 赋值：预后不良，否=0，是=1；危险分层，低中风险=1，高风险=2；年龄、外周血CD3+、CD4+/CD8+、CD4+水平均连续变量，原值代入；*P < 0.05。
下载: 导出CSV
表 5 外周血T淋巴细胞亚群预测AML预后不良的价值（%）
Table 5. Value of peripheral blood T-lymphocyte subsets in predicting poor prognosis in AML（%）
指标 AUC 95%CI 截断值 敏感度 特异度 P CD3+ 0.702 0.587～0.800 48.01 66.67 71.43 <0.001* CD4+ 0.738 0.626～0.831 26.92 46.67 92.06 <0.001* CD4+/CD8+ 0.759 0.649～0.849 1.15 93.33 55.56 <0.001* *P < 0.05。
下载: 导出CSV
-
[1] Pelcovits A,Niroula R. Acute myeloid leukemia: A review[J]. R I Med J (2013),2020,103(3): 38-40. [2] Pabon C M,Abbas H A,Konopleva M. Acute myeloid leukemia: Therapeutic targeting of stem cells[J]. Expert Opin Ther Targets,2022,26(6):547-556. doi: 10.1080/14728222.2022.2083957 [3] Vago L,Gojo I. Immune escape and immunotherapy of acute myeloid leukemia[J]. J Clin Invest,2020,130(4):1552-1564. doi: 10.1172/JCI129204 [4] Lasry A,Nadorp B,Fornerod M,et al. An inflammatory state remodels the immune microenvironment and improves risk stratification in acute myeloid leukemia[J]. Nat Cancer,2023,4(1):27-42. [5] 李翠,王卫国,罗兵,等. 急性髓系细胞白血病淋巴细胞亚群与预后的关系[J]. 长春中医药大学学报,2023,39(6):678-682. [6] Corradi G,Bassani B,Simonetti G,et al. Release of IFNγ by acute myeloid leukemia cells remodels bone marrow immune microenvironment by inducing regulatory T cells[J]. Clin Cancer Res,2022,28(14):3141-3155. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3594 [7] 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组. 成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)中国诊疗指南(2017年版)[J]. 中华血液学杂志,2017,38(3):177-182. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.03.001 [8] Döhner H,Estey E,Grimwade D,et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel[J]. Blood,2017,129(4):424-447. doi: 10.1182/blood-2016-08-733196 [9] Newell L F,Cook R J. Advances in acute myeloid leukemia[J]. BMJ,2021,375(1):n2026. [10] Shimony S,Stahl M,Stone R M. Acute myeloid leukemia: 2023 update on diagnosis,risk-stratification,and management[J]. Am J Hematol,2023,98(3):502-526. doi: 10.1002/ajh.26822 [11] Li Z,Philip M,Ferrell P B. Alterations of T-cell-mediated immunity in acute myeloid leukemia[J]. Oncogene,2020,39(18):3611-3619. doi: 10.1038/s41388-020-1239-y [12] 黄方,郝思国. 急性髓系白血病患者外周血T淋巴细胞亚群的水平变化及临床意义[J]. 第二军医大学学报,2020,41(5):546-550. [13] Pepeldjiyska E,Li L,Gao J,et al. Leukemia derived dendritic cell (DCleu) mediated immune response goes along with reduced (leukemia-specific) regulatory T-cells[J]. Immunobiology,2022,227(4):152237. doi: 10.1016/j.imbio.2022.152237 [14] 冯爱梅,赵朴,徐钰,等. 急性白血病患者免疫指标、凝血指标、基质衍生因子-1α及乳酸脱氢酶的检测及其临床意义[J]. 中国卫生检验杂志,2020,30(2):183-185. [15] 王晓萍,李启欣,林静. 急性髓系白血病患者外周血T淋巴细胞亚群表达水平及其与临床病理特征的关系[J]. 检验医学与临床,2022,19(12):1639-1643. [16] 陈月梅,金咏梅,曾婷婷,等. FLT3-ITD等多种基因突变原发性急性髓系白血病伴BCR-ABL1患者实验室检测结果分析[J]. 检验医学,2022,37(4):365-369. [17] 张秋蓉,吴晓,黄琨,等. 伴有核仁磷酸蛋白1突变的老年急性髓系白血病患者的临床特征及预后因素分析[J]. 癌症进展,2020,18(2):182-185,194. [18] Tan J,Yu Z,Huang J,et al. Increased PD-1+Tim-3+ exhausted T cells in bone marrow may influence the clinical outcome of patients with AML[J]. Biomark Res,2020,8(1):6. doi: 10.1186/s40364-020-0185-8 [19] 糜英华,高登鹏,李荣,等. 中低位进展期直肠癌患者外周血T淋巴细胞亚群水平变化对新辅助同步放化疗效果的影响[J]. 临床和实验医学杂志,2021,20(17):1850-1853. [20] 张雨,徐丹. 急性髓系白血病患者外周血淋巴细胞亚群变化的临床意义[J]. 中国地方病防治,2022,37(2):171-173. [21] 吴秀继,王永卿,杨晓阳,等. 急性期蛋白对急性髓系白血病患者预后的预测价值[J]. 中国实验血液学杂志,2022,30(4):1086-1093. 期刊类型引用(1)
1. 魏东，辛运超，刘博，容宇，李彦明，郝雁冰. pN0期非小细胞肺癌VEGF、Ki-67、P53表达与淋巴结微转移相关性分析. 临床和实验医学杂志. 2021(20): 2174-2177 . 
百度学术其他类型引用(2)
-
下载:
点击查看大图
计量
- 文章访问数: 1542
- HTML全文浏览量: 1101
- PDF下载量: 9
- 被引次数: 3
