The Relationship between T Lymphocyte Subsets and Pathological Characteristics of Acute Myeloid Leukemia and the Value of Predicting Chemotherapy Prognosis
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摘要:
目的 分析外周血T淋巴细胞亚群水平与急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者病理特征的关系及对化疗预后的预测价值。 方法 选取2017年4月至2022年4月北京航天总医院80例AML患者作为研究组，另选同期性别、年龄匹配的80例健康志愿者作为对照组。比较2组一般资料、外周血T淋巴细胞亚群（CD4+/CD8+、CD3+、CD4+）水平，比较研究组不同病理特征患者化疗前外周血T淋巴细胞亚群水平。并比较研究组不同预后患者临床资料、外周血T淋巴细胞亚群水平，分析AML预后不良的影响因素，分析外周血T淋巴细胞亚群预测AML预后不良的价值。 结果 与对照组比较，研究组化疗前外周血CD4+/CD8+、CD3+、CD4+水平明显降低（P < 0.05）；研究组NPM1突变阳性、FMS样酪氨酸激酶受体3-内部串联重复（FLT3-ITD）突变阳性、危险分层为低中风险患者外周血CD4+/CD8+、CD3+、CD4+水平分别高于NPM1突变阴性、FLT3-ITD阴性、危险分层为高风险患者（P < 0.05）；研究组预后不良患者年龄、危险分层高风险占比高于预后良好患者，化疗前外周血CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平低于预后良好患者（P < 0.05）；年龄、危险分层、化疗前外周血CD4+/CD8+、CD3+、CD4+水平均为AML患者预后不良的影响因素（P < 0.05）；化疗前外周血CD4+/CD8+、CD3+、CD4+预测AML预后不良的曲线下面积（area under curve，AUC）分别0.702、0.738、0.759。 结论 AML患者外周血CD4+/CD8+、CD3+、CD4+水平降低，与NPM1突变、FLT3-ITD突变、危险分层有关，且在预测AML预后不良方面具有一定预测价值。 Abstract:Objective To analyze the relationship between the level of peripheral blood T lymphocyte subsets and the pathological characteristics of patients with acute myeloid leukemia （AML）, as well as its prognostic value for chemotherapy. Methods A total of 80 patients with AML in Beijing Aerospace General Hospital from April 2017 to April 2022 were selected as the study group, and 80 healthy volunteers matched for gender and age were selected as the control group. The general data and peripheral blood T lymphocyte subsets levels （CD4+/CD8+, CD3+ and CD4+） of the two groups were compared, and the peripheral blood T lymphocyte subsets levels of patients with different pathological characteristics in the study group before the chemotherapy were compared.The clinical data and peripheral blood T lymphocyte subsets of patients with the different prognosis were compared in the study group, and the influencing factors of poor prognosis of AML were analyzed, and the value of peripheral blood T lymphocyte subsets in predicting poor prognosis of AML was analyzed. Results Compared with the control group, the levels of peripheral blood CD4+/CD8+, CD3+ and CD4+ in the study group before the chemotherapy were significantly decreased （P < 0.05）; the levels of CD4+/CD8+, CD3+ and CD4+ in peripheral blood of patients with positive NPM1 mutation, positive FLT3-ITD mutation, and low-risk stratification were higher than those of patients with negative NPM1 mutation, negative FLT3-ITD mutation, and high-risk stratification, respectively （P < 0.05）; The age and high-risk stratification of the poor prognosis patients in the research group were higher than those of the good prognosis patients, and the levels of CD4+/CD8+, CD3+ and CD4+ in peripheral blood before chemotherapy were lower than those of the good prognosis patients （P < 0.05）; Age, risk stratification, CD4+/CD8+, the CD3+ and CD4+ levels in peripheral blood before the chemotherapy were all factors influencing poor prognosis in AML patients （P < 0.05）; The areas under the curve （AUC） of CD4+/CD8+, CD3+ and CD4+ in peripheral blood before the chemotherapy for predicting poor prognosis in AML were 0.702, 0.738, and 0.759, respectively. Conclusion The decrease in CD4+/CD8+, CD3+ and CD4+ levels in peripheral blood of AML patients is associated with NPM1 mutation, FLT3-ITD mutation and risk stratification, and has certain predictive value in predicting poor prognosis of AML. -
Key words:
- Acute myeloid leukemia /
- T lymphocyte subsets /
- Prognosis /
- Forecast
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随着社会的发展，环境和生活方式的改变，生活环境和压力的改变，冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD）的发病率逐年升高。女性CHD发病率较男性低，是因为雌激素（estrogen，E2）有抗动脉粥样硬化的作用，但女性在绝经后发病率迅速增加[1]。目前对冠心病的研究主要集中在对男性，对女性冠心病，尤其是女性急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）特点所做的研究较少。近年来临床工作中女性冠心病、急性心肌梗死患者逐渐增加，女性AMI患者有相对于男性AMI特点，本研究旨在对老年女性AMI患者的基本资料、临床特点、急性心肌梗死导致的内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）相关蛋白热休克蛋白47（heat shock protein47，HSP47）、剪切型X-盒结合蛋白1（X-box binding protein，XBP-1S）、GRP78（glucose regulated protein78，GRP78）血清含量做出初步的探索研究。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
收集2017年6月至2019年10月昆明医科大学附属甘美医院、昆明理工大学附属昆华医院因AMI入院的患者356例，分为女性组（n = 116例），男性组（n = 240例）。
纳入标准[1]：⑴入院24 h内心电图、心肌标志物、临床症状、冠脉检查诊断为急性心肌梗死患者，包含ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死；⑵女性年龄 > 65岁，男性 > 45岁患者。排外标准：（1）合并严重脑血管意外；（2）合并严重肝、肾功能不全；（3）多器官功能衰竭患者。昆明医科大学附属甘美医院伦理审查通过，纳入病例均签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 资料收集
收集受试对象的一般临床资料、实验室检测资料和影像资料。
1.2.2 HSP47、XBP-1s、GRP78血清浓度的检测
患者发病24 h内留取静脉血2～4 mL，将所有外周血样经高速离心后留取血清后放置于−20 ℃冰箱中。试剂：人HSP47 ELISA试剂盒（上海酶联提供）；人XBP-1s ELISA试剂盒（上海酶联提供）；人GRP78 ELISA试剂盒（上海酶联提供）。仪器：芬兰雷勃酶标仪345-90328（北京平利洋医疗设备有限公司）；电热恒温水槽SSW-600-2S（北京博迅实业有限公司医疗设备厂）。HSP47、XBP-1s、GRP78试剂盒（上海酶联提供）实验步骤进行操作。
1.3 统计学处理
采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料呈正态分析，采用（
$\bar x \pm {{s}}$ ）表示，采用t检验法比较组间差异；非正态分布用四分位数[M（P25，P75）]，组间比较采用秩和检验。计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2检验，P < 0.05为差异具有统计学意义。2. 结果
2.1 一般资料的分析
女性组患者组年龄大于男性患者组（P < 0.05）；女性组患者吸烟、高血压患者占比小于男性组患者（P < 0.05）；男性患者中以前壁、下壁心肌梗死为主，女性患者中以非ST段抬高型心肌梗死为主（P < 0.05）。2组患者体重指数、糖尿病、血管病变支数占比，差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。
表 1 两组一般资料的对比[n（%）]Table 1. Basic information of the two groups [n（%）]指标 男（n = 240） 女（n = 116） t/χ2 P 年龄（岁） 60.03 ± 12.56 71.21 ± 4.87 −5.947 0.000* 体重指数（kg/m2） 28.38 ± 2.41 28.53 ± 2.78 −0.232 0.817 糖尿病 2.771 0.096 否 47（68.1） 9（47.4） 是 22（31.9） 10（52.6） 吸烟 5.034 0.025* 否 13（18.8） 9（47.4） 是 56（81.2） 10（52.6） 高血压 13.796 0.000* 否 16（23.2） 13（68.4） 是 53（76.8） 6（31.6） 心梗类型 7.977 0.019* 下壁 30（44.8） 5（26.3） 前壁 26（38.8） 5（26.3） 非ST段抬高 11（16.4） 9（47.4） 支数 1.286 0.257 单支 8（11.9） 0（0） 双支 59（88.1） 19（100） 与男性AMI患者组相比较，*P < 0.05。 2.2 检验、临床资料的非参数秩和检验
女性患者组血清同型半胱氨酸HCY（mmol/L）水平、CREA（mmol/L）、尿酸（mmol/L）、eGFRm水平小于男性组（P < 0.05）；女性患者组GLU（mmol/L）、BNP（ng/mL）、XBP-1s（pg/mL）大于男性患者组（P < 0.05）；2组患者的三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、总胆固醇（TC）、糖化血红蛋白、门冬氨酸转移酶（ALT）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷氨酸转移酶（GGT）、肾小球滤过率（eGFR）、白细胞计数（WBC）、中性粒细胞百分比（NEUT）、血清热休克蛋白47（HSP47）、血清葡萄糖调节蛋白78（GRP78）等，差异有统计学意义（P < 0.05），见表2。
表 2 两组患者之间检验、临床资料及血清HSP47、XBP-1S、GRP78的对比Table 2. Comparison of clinical data and serum HSP47，XBP-1S，and GRP78 between the two groups化验项目 男（n = 240） 女（n = 116） z P TC（mmol/L） 4.5（3.64～5.05） 4.11（3.31～5.64） 0.467 0.640 HCY（mmol/L） 12.65（10.6～15.8） 10.5（7.5～13.8） 2.621 0.009* HDL-C（mmol/L） 1.07（0.94～1.21） 1.17（0.93～1.35） −1.028 0.304 TG（mmol/L） 1.49（0.91～2.51） 1.32（0.89～1.75） 1.469 0.142 GLU（mmol/L） 6.49（5.43～7.46） 7.62（6.88～8.07） −2.733 0.006* 糖化血红蛋白（%） 5.7（5.5～6.5） 6.1（5.7～7.5） −1.250 0.211 AST（U/L） 159（47～226） 86（37～141） 1.095 0.273 ALT（U/L） 43（26～52） 28（16～63） 1.116 0.264 GGT（U/L） 32（25～84） 37（27～95） −0.127 0.899 CREA（μmol/L） 84.6（77.4～96） 73（56.8～89） 2.070 0.038* 尿酸（μmol/L） 353（292～438） 243（235～295） 4.549 0.000* eGFRm（mL/1.73 m2） 87（74～97） 68（29～92） 1.994 0.046* WBC（×109/L） 9.48（7.32～13.72） 10.8（9.34～12.94） 1.004 0.315 NEUT（%） 79.5（73.9～83.5） 77.9（70.3～83.8） 0.776 0.438 BNP（ng/mL） 663.2（130.2～1344） 1623（611.2～7138） −3.362 0.001* HSP47（pg/mL） 172.74（153.71～192.52） 170.99（156.02～179.12） 0.425 0.671 XBP～1S（pg/mL） 169.61（146.66～194.92） 152.26（131.01～166.58） −2.276 0.023* GRP78（pg/mL） 19.66（17.16～23.4） 18.84（17.45～20.8） 0.510 0.610 与男性AMI患者组比较，*P < 0.05。 3. 讨论
女性患者在绝经前CHD患病率低，但在绝经后CHD的患病率和AMI死亡率增高[2-3]，这种差异可能是由于绝经后E2减退所致。E2具有抗动脉粥样硬化作用，E2可在心肌缺血和缺血再灌注下防止心肌细胞凋亡[4]。雌激素的受体E2有抗动脉粥样硬化作用。既往研究表明，生理性雌激素对心血管系统的保护作用主要表现为：调节血脂水平，减少凝血因子及纤维蛋白原，抗氧化作用，增加胰岛素的敏感性，保护血管内皮系统，抑制血小板的粘附[5-6]。绝经前E2抗动脉粥样硬化的机制主要机制有：（1）直接作用，通过多条途径作用于血管内皮细胞，刺激内皮细胞分泌一氧化氮（NO），稳定血管内皮功能，抑制血小板聚集，抑制血管平滑肌细胞增殖，从而抑制冠状动脉硬化的发生和发展；（2）间接作用：调节脂蛋白代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，L-DLC），总胆固醇（total cholesterol，TC）和甘油三脂（triglyceride，TG），升高高密度脂蛋白胆固醇（H-DLC），从而对心血管系统产生保护作用[3]。
年龄是心血管疾病的重要危险因素，研究发现女性急性心肌梗死比男性大，平均发病年龄比男性晚7～10 a，在绝经后迅速超过男性，男性的高峰年龄是51～60岁，女性的高峰年龄是61～70岁[7-8]。在本研究中，女性急性心肌梗死患者年龄为（71.21±4.87）岁，大于男性组（P < 0.05），女性急性心肌梗死的平均年龄位于绝经以后，这与前期研究结论相一致。男性AMI组患者吸烟、高血压的占比高于女性组，这与男性的生活方式及生活习惯有关。
同型半胱氨酸（Hcy）与尿酸（UA）在一定程度上参加了AMI后的氧化应激及ERS[9]。女性AMI患者较男性患者同型半胱氨酸（Hcy）与尿酸（UA）水平低，女性的雌激素有降低Hcy的作用，且女性的雌激素有利于尿酸的排泄，故在本研究中女性组患者同型半胱氨酸HCY（mmol/L）水平、CREA（mmol/L）、尿酸（mmol/L）水平小于男性组（P < 0.05）。
在本研究中，女性AMI患者多合并糖尿病，心肌梗死类型多为非ST段抬高型心肌梗死，这可能与女性AMI患者多合并血糖异常，血糖异常的患者冠脉病变多为多根多段病变。女性急性心肌梗死患者发病后BNP值高于男性，这可能与女性患者以下特点有关：（1）女性AMI患者年龄大，对疼痛的刺激敏感度下降；（2）若合并糖尿病周围神经病变，导致疼痛阈值升高；（3）自主神经功能所致的心理感受和耐受性与男性有明显差异[10]。女性疼痛刺激的敏感度下降，可能导致就诊的延迟及心梗后心力衰竭的发生（heart failure，HF）。故老年女性发生AMI时，广泛心肌缺血、纤维化、心肌收缩力减弱、心室顺应性降低、心脏储备力下降，容易发生心力衰竭及休克。老年女性心脏传导系统的退行性改变，如发生淀粉样蛋白浸润，容易引起心律失常的发生。获得性QT间期延长女性高于男性，可能与女性性激素影响了复极电流导致复极储备功能不良有关。
AMI造成心肌缺血缺氧、能量耗竭、大量氧自由基及Ca离子稳态的破坏可引起内质网功能障碍，是触发ERS的诱因。HSP47是一个与胶原特异合成有关的分子伴侣。前期研究中，HSP47在血清中的浓度越高，心肌梗死后心肌重构的面积越大[11]。前期研究表明，GRP78可能与肥胖疾病相关[12]。在本研究中均未发现HSP47、GRP78与AMI纳入讨论因素相关（P > 0.05）。
X-盒结合蛋白（X-box binding protein，XBP-1）作为调节因子参与了ERS的折叠反应（unfolded protein response，UPR）[13]。XBP-1分为2种形式：剪切型的XBP-1（Spliced X-Box-blinding protein，XBP-1S）和非剪切型的XBP-1（Unspliced X-Box-blinding protein，XBP-1U）。在Zeng[14]冠心病研究中发现，持续的血流紊乱可以激活XBP-1S导致了血管内皮细胞的凋亡和冠状动脉硬化的发展[14]。在前期对乳腺癌的严重中，雌激素样受体α（ERα）与XBP-1有相互作用，XBP-1S和XBP-1U在体内外与ERα相结合，XBP-1S的结合能力大于XBP-1U[15]。在本研究中，XBP-1S血清浓度大于男性组，差异具有统计学意义（P < 0.05），说明XBP-1S可能与女性AMI患者特征的激素有一定的相关性，具体是否与女性患者ERα有相关关系有待进一步研究。此外XBP-1可以和B型尿钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）的启动子区域近端AP1/CRE样元件直接结合，使BNP表达增加，从而调节心脏功能[16]。在糖尿病患病率高的患者组中AMI起病急性期内血清中的XBP-1S表达明显增高[17]。在本研究中，女性AMI患者血清中XBP-1S、BNP、GLU含量均高于男性AMI患者组，这与前期研究结论相近，有一定的理论依据。
精神心理因素也是影响女性AMI患者预后的因素，女性患者是否更倾向于抑郁，在本研究中未对精神心理因素做研究，下一步研究可进一步对ERα和精神心理因素做进一步的探讨和研究。女性患者，尤其是女性AMI患者作为特殊的患者群体值得作进一步研究。
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图 1 外周血T淋巴细胞亚群预测AML预后不良的ROC曲线
Figure 1. ROC curves of peripheral blood T-lymphocyte subsets predicting poor prognosis in AML
表 1 2组一般资料、外周血T淋巴细胞亚群水平比较[（$\bar x \pm s $）/n（%）]
Table 1. Comparison of general information，peripheral blood T-lymphocyte subset levels between the 2 groups [（$\bar x \pm s $）/n（%）]
组别 n 男 年龄（岁） 体重指数（kg/m2） CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+ 研究组 80 48（60.00） 57.63±8.12 23.61±1.85 51.46±3.89 29.64±6.28 23.50±3.96 1.26±0.23 对照组 80 42（52.50） 55.94±7.86 23.35±1.92 69.86±3.41 49.15±5.74 24.48±4.32 2.01±0.28 t/χ2 0.914 1.338 0.872 31.814 20.510 1.496 18.513 P 0.339 0.183 0.384 <0.001* <0.001* 0.137 <0.001* *P < 0.05。 
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表 2 不同病理特征患者外周血T淋巴细胞亚群水平比较（$ \bar x \pm s $）
Table 2. Comparison of peripheral blood T-lymphocyte subset levels in patients with different pathologic features （$\bar x \pm s $）
病理特征 组别 n CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+ C反应蛋白（mg/L） <5.25 36 52.03±3.56 30.18±5.74 22.86±3.51 1.32±0.25 ≥5.25 44 50.99±3.29 29.20±5.59 24.02±3.74 1.22±0.22 t 1.356 0.771 1.419 1.902 P 0.179 0.443 0.160 0.061 白细胞计数（109个/L） <10 25 52.56±3.28 30.41±5.36 22.96±3.34 1.32±0.24 ≥10 55 50.96±3.40 29.29±5.72 23.75±3.85 1.23±0.22 t 1.972 0.827 0.885 1.649 P 0.052 0.411 0.379 0.103 红细胞计数（1012个/L） <2 21 52.40±3.15 30.32±5.18 22.91±3.27 1.32±0.25 ≥2 59 51.13±3.51 29.40±5.57 23.71±3.79 1.23±0.22 t 1.461 0.662 0.859 1.553 P 0.148 0.510 0.393 0.215 血小板计数（109个/L） <100 68 51.73±3.64 29.85±5.62 23.26±3.84 1.28±0.23 ≥100 12 49.93±3.08 28.45±5.11 24.86±3.19 1.14±0.21 t 1.612 0.806 1.361 1.967 P 0.111 0.423 0.178 0.053 NPM1突变 阳性 14 53.81±3.12 34.17±5.20 23.26±3.21 1.46±0.20 阴性 66 50.96±3.57 28.68±5.59 23.55±3.76 1.21±0.23 t 2.768 3.376 0.268 3.772 P 0.007* 0.001* 0.789 <0.001* FLT3-ITD突变 阳性 12 54.13±3.04 34.62±5.06 23.16±3.17 1.49±0.20 阴性 68 50.99±3.62 28.76±5.68 23.68±3.64 1.21±0.22 t 2.830 3.344 0.464 4.115 P 0.006* 0.001* 0.644 <0.001* 危险分层 低中风险 57 55.34±3.58 32.41±5.77 23.19±3.76 1.40±0.24 高风险 23 41.84±3.21 22.78±5.18 24.24±2.21 0.94±0.19 t 15.706 6.949 1.252 8.203 P <0.001* <0.001* 0.214 <0.001* *P < 0.05。
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表 3 不同预后患者临床资料、外周血T淋巴细胞亚群水平比较[（$\bar x \pm s $）/n（%）]
Table 3. Comparison of clinical data，peripheral blood T-lymphocyte subset levels in patients with different prognoses [（$ \bar x \pm s $）/n（%）]
项目 预后不良（n=15） 预后良好（n=63） t/χ2 P 男性 8（53.33） 39（61.90） 0.372 0.542 年龄（岁） 63.47±7.69 55.92±8.24 3.228 0.002* 体重指数（kg/m2） 23.84±1.75 23.56±1.81 0.542 0.590 C反应蛋白（mg/L） 1.000 0.317 <5.25 5（33.33） 30（47.62） ≥5.25 10（66.67） 33（52.38） 白细胞计数（×109个/L） 0.005 0.943 <10 5（33.33） 19（30.16） ≥10 10（66.67） 44（69.84） 红细胞计数（×1012个/L） 0.089 0.765 <2 4（26.67） 17（26.98） ≥2 11（73.33） 46（73.02） 血小板计数（×109个/L） 0.101 0.751 <100 12（80.00） 55（87.30） ≥100 3（20.00） 8（12.70） NPM1突变 2.694 0.101 阳性 0（0.00） 14（22.22） 阴性 15（100.00） 49（77.78） FLT3-ITD突变 2.072 0.150 阳性 0（0.00） 12（19.05） 阴性 15（100.00） 51（80.95） 危险分层 10.521 0.001* 低中风险 6（40.00） 53（84.13） 高风险 9（60.00） 10（15.87） CD3+（%） 46.37±2.94 52.67±3.63 6.242 <0.001* CD4+（%） 25.81±4.76 30.55±5.72 2.970 0.004* CD8+（%） 24.12±2.19 23.35±3.81 0.751 0.455 CD4+/CD8+ 1.07±0.20 1.31±0.24 3.583 0.001* *P < 0.05。
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表 4 AML预后不良的影响因素分析
Table 4. Analysis of factors influencing poor prognosis in AML
变量 B Sb Wald P OR 95%CI 下限 上限 年龄 0.786 0.318 6.110 0.009* 2.195 1.245 3.869 危险分层 1.581 0.493 10.289 <0.001* 4.862 2.013 11.742 CD3+（%） −0.921 0.305 9.109 <0.001* 0.398 0.186 0.853 CD4+（%） −1.064 0.372 8.180 0.001* 0.345 0.159 0.749 CD4+/CD8+ −0.846 0.269 9.880 <0.001* 0.429 0.201 0.917 赋值：预后不良，否=0，是=1；危险分层，低中风险=1，高风险=2；年龄、外周血CD3+、CD4+/CD8+、CD4+水平均连续变量，原值代入；*P < 0.05。
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表 5 外周血T淋巴细胞亚群预测AML预后不良的价值（%）
Table 5. Value of peripheral blood T-lymphocyte subsets in predicting poor prognosis in AML（%）
指标 AUC 95%CI 截断值 敏感度 特异度 P CD3+ 0.702 0.587～0.800 48.01 66.67 71.43 <0.001* CD4+ 0.738 0.626～0.831 26.92 46.67 92.06 <0.001* CD4+/CD8+ 0.759 0.649～0.849 1.15 93.33 55.56 <0.001* *P < 0.05。
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